Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

для выведения нейролептиков неэффективны.

Литература

Механизм действия

Hyman  SE,  Nestler  EJ.

Molecular foundations of psychiatry.

Washington, DC: American Psychiatric

Press, 1993.

Kapur S, Zipursky RB, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT

2

 and D

2

 receptor

occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia.

Am J Psychiatry

1999; 156:286.

Nyberg S, Eriksson B, Oxenstierna G, et al. Suggested minimal effective dose of risperidone based on

PET-measured D

2

 and 5-HT

2A

 receptor occupancy in schizophrenic patients.

Am J Psychiatry

1999; 156:869.

Tamminga CA. Principles of the pharmacotherapy of schizophrenia. In: Charney DS, Nestler EJ,

Bunnery BS, eds.

Neurobiology of mental illness.

New York: Oxford University Press, 1999.

Шизофрения и шизоаффективное расстройство

American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with schizophrenia.

Am J Psychiatry

1997; 154 (4 suppl).

Breier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B, et al. Effects of clozapine on positive and negative symptoms

in outpatients with schizophrenia.

Am J Psychiatry

1994; 151:20.

Carlsson A, Waters N, Carlsson ML. Neurotransmitter interactions in schizophrenia-therapeutic

implications.

Biol Psychiatry

1999; 46:1388.

Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for the treatment-refractory schizophrenic: a double-

blind comparison with chlorpromazine.

Arch Gen Psychiatry

1988; 45:789.

Kane JM. Pharmacologic treatment of schizophrenia.

Biol Psychiatry

1999; 46:1396.

Harder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia.

Am J Psychiatry

1994;

151:825.

Robinson DG, Woerner MG, Alvir JMJ, et al. Predictors of treatment response from a first episode of

schizophrenia or schizoaffective disorder.

Am J Psychiatry

1999; 156:544.

Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, et al. Quetiapine in patients with schizophrenia: a high- and low-

dose double-blind comparison with placebo.

Arch Gen Psychiatry

1997; 54:549.

Tollefson GD, Beasley CM, Tran PV, et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of

schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial.

Am J Psychiatry

1997; 154:457.

Viguera AC, Baldessarini RJ, Hegarty JM, et al. Clinical risk following abrupt and gradual withdrawal

of maintenance neuroleptic treatment.

Arch Gen Psychiatry

1997; 54:49.

Аффективные расстройства

Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, et al. Olanzepine versus placebo in the treatment of acute mania.

Am J Psychiatry

1999; 156:702.

Zarate СA, Tohen M, Baldessarini RJ. Clozapine in severe mood disorders.

J Clin Psychiatry

1995;

56:411.

Другие психические и неврологические расстройства

Goldberg SC, Schulz С, Schulz PM, et al. Borderline and schizotypal personality disorders treated with

low-dose thiothixene vs. placebo.

Arch Gen Psychiatry

1986; 43:680.

Pfeiffer RF, Kang J, Graber B, et al. Clozapine for psychosis in Parkinson's disease.

Mov Disord

1990;

5:239.

Shapiro E, Shapiro AK, Fulop G, et al. Controlled study of haloperidol, pimozide, and placebo for the

treatment of Gilles de la Tourette syndrome.

Arch Gen Psychiatry

1989; 46:722.

Атипичные антипсихотики

Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ, et al. Clozapine-induced agranulocytosis: incidence and risk

factors in the United States.

N Engl J Med

1993; 329:162.

Brier AF, Malhotra AK, Su T-P, et al. Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: effects on

symptoms, parkinsonian side effects, and neuroendocrine response.

Am J Psychiatry

1999; 156:294.

Kane  J,  Honigfeld  G,  Singer  J,  et  al.  The  Clozaril  Collaborative  Study  Group:  clozapine  for  the

treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison vs. chlorpromazine/benztropine.

Arch Gen

Psychiatry

1988; 45:769.

Sanger TM, Lieberman JA, Tohen M, et al. Olanzapine versus haloperidol treatment in first-episode

psychosis.

Am J Psychiatry

1999; 156:79.

Small JG, Hirsch SR, Arvantis LA, et al. Quetiapine in patients with schizophrenia.

Arch Gen

Psychiatry

1997; 54:549.

Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, et al. Evidence of clozapine's effectiveness in schizophrenia: a

systematic review and meta-analysis of randomized trials.

Am J Psychiatry

1999; 156:990.

Wirshing DA, Marshall BD, Green MF, et al. Risperidone in treatment-refractory schizophrenia.

Am J

Psychiatry

1999; 156:1374.

Антипсихотики-депо

Carpenter WT Jr, Buchanan RW, Kirkpatrick B, et al. Comparative effectiveness of fluphenazine

decanoate injections every 2 weeks versus every 6 weeks.

Am J Psychiatry

1999; 156:412.

Побочные эффекты и токсичность

Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research

synthesis.

Am J Psychiatry

1999; 156:1686.

Arana  GW,  Goff  D,  Baldessarini  RJ,  et  al.  The  effect  of  anticholinergic  prophylaxis  on  neuroleptic-

induced dystonia.

Am J Psychiatry

1988; 145:993.

Casey DE. Side effect profiles of new antipsychotic agents.

J Clin Psychiatry

1996; 57(suppl 11 ):40.

Chouinard G, Annable L, Ross-Choiunard A, et al. A 5-year prospective longitudinal study of tardive

dyskinesia: factors predicting appearance of new cases.

J Clin Psychopharmacol

1988; 8(suppl):21.

Fleischhacker WW, Roth SD, Kane JM. The pharmacologic treatment of neuroleptic-induced akathisia.

J Clin Psychopharmacol

1990; 10:12.

Fulop G, Phillips RA, Shapiro AK, et al. ECG changes during haloperidol and pimozide treatment of

Tourette's disorder.

Am J Psychiatry

1987; 144:673.

Gardos G, Casey DE, Cole JO, et al. Ten-year outcome of tardive dyskinesia.

Am J Psychiatry

1994;

151:836.

Rosebush P, Stewart T. A prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome.

Am J

Psychiatry

1989; 146:717.

Rosenberg MR, Green M. Neuroleptic malignant syndrome: review of response to therapy.

Arch Intern

Med

1989; 149:1927.

Лекарственные взаимодействия

Ciraulo  D,  Shader  RI,  Greenblatt  DJ,  et  al.

Drug interactions in psychiatry.

Baltimore: Williams &

Wilkins, 1995.

Применение у пожилых

Jeste DV, Lacro JP, Bailey A, et al. Lower incidence of tardive dyskinesia with risperidone compared

with haloperidol in older patients.

J Am Geriatr Soc

1999; 47:7l6.

Применение при беременности

Cohen LS, Altshuler LL. Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy and the

postpartum period.

Psychiatr Clin North Am

1997; 21:60.

Romeau-Rouguette C, Goujard J, Huel G. Possible teratogenic effect of phenothiazines in human

beings.

Teratology

1977; 15:57.

Sloane D, Siskind V, Heinonen OP, et al. Antenatal exposure to the phenothiazines in relation to

congenital malformations, perinatal mortality rate, birth weight, and intelligence quotient score.

Am J Obstet

Gynecol

1977; 128:486.

Spielvogel A, Wile J. Treatment and outcomes of psychotic patients during pregnancy and childbirth.

Birth

1992; 19:3.

Viguera AC, Baldessarini RC. Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients.

Arch Gen Psychiatry

1995; 52:189.

Глава 3. Антидепрессанты

Антидепрессанты  представляют  собой  разнородную  группу  соединений  с  общими

терапевтическими свойствами, наиболее важным из которых является лечение большого депрессивного
расстройства. [Под  большим  депрессивным  расстройством  в  американской  литературе  традиционно
понимают  рекуррентную (униполярную) депрессию. —

Прим. ред.

] Однако  большинство  из  этих

препаратов являются эффективными также при лечении панического расстройства и других тревожных
расстройств, а некоторые применяются при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и
различных других состояний (табл. 3.1).

Таблица 3.1 Показания к применению антидепрессантов

Эффективны при:

Большой (рекуррентной) депрессии
Биполярной депрессии
Профилактике рецидивов большой (рекуррентной) депрессии
Паническом расстройстве
Социальной фобии
Депрессии с психотическими симптомами в комбинации с антипсихотическими препаратами
Булимии
Нейропатической боли (трициклические антидепрессанты)
Энурезе (лучше всех изучен эффект имипрамина)
Обсессивно-компульсивном расстройстве (кломипрамин и СИОЗС)
Атипичной депрессии (СИОЗС или ингибиторы МАО)

Вероятно эффективны при:

Нарушении активности внимания (как дефиците, так и гиперактивности)
Каталепсии вследствие нарколепсии
Дистимии (хронической депрессии)
Генерализованном тревожном расстройстве
Органических расстройствах настроения
Посттравматическом стрессовом расстройстве
Псевдобульбарном аффекте (патологический смех и плач)

Возможно эффективны при:

Школьной фобии и тревожном расстройстве, вызванном разлукой
Расстройствах личности

На основании терапевтического спектра действия и типов побочных эффектов антидепрессанты

традиционно подразделяются на следующие основные группы: (a) селективные ингибиторы обратного
захвата  серотонина (СИОЗС); (b) трициклические  антидепрессанты (ТЦА) и  родственные  препараты
гетероциклического 

строения (например, амоксапин 

и 

мапротилин); (c) ингибиторы

моноаминооксидазы (ИМАО), и (d) другие  соединения  с  антидепрессивным  эффектом. Последняя
группа расширилась за счет включения в нее новых препаратов с различными механизмами действия и
спектром  побочных  эффектов (бупропион, миртазапин, нефазодон, ребоксетин, тразодон  и
венлафаксин). Так  как  спектр  терапевтических  эффектов  этих  препаратов  частично  перекрывается,
механизм  действия  и  показания  для  их  назначения  обсуждаются  вместе, а  способ  применения  и

побочные эффекты указаны в отдельных разделах.

Механизм действия

Точные механизмы, через которые антидепрессанты оказывают свои терапевтические эффекты,

остаются  неизвестными, хотя  накоплено  большое  количество  фактов  об  их  воздействии  на  нервную
систему. Основным  механизмом  антидепрессивного  эффекта  считается  взаимодействие  препаратов  с
моноаминергическими 

нейромедиаторными 

системами 

головного 

мозга, особенно 

с

серотонинергической  и  норадренергической. Норадреналин  и  серотонин  выделяются  нейронами,
располагающимися, соответственно, в  области  голубого  пятна  и  в  ядре  шва  ствола  мозга. Оба  эти
нейромедиатора  взаимодействуют  с  рецепторами  различных  типов, регулируя  процессы  сна  и
бодрствования, внимания, процессы  восприятия, а  также  настроение, аппетит  и  другие  основные
функции. Значительное  число  наблюдений  подтвердило  связь  антидепрессивного  эффекта  с
воздействием  на  моноаминергические  нейроны. Резерпин, который  вызывает  истощение  запаса
моноаминергических  нейромедиаторов  в  нейронах, включая  норадреналин, серотонин  и  дофамин,
использовался  для  создания  классической  модели  депрессии  на  животных. Клиническое  применение
резерпина  в  ряде  случаев  вызывало  развитие  депрессии, неотличимой  от  большого  депрессивного
расстройства. У  животных  циклические  антидепрессанты  способны  редуцировать  поведенческие
нарушения, вызванные  резерпином  и  другими  препаратами, такими  как  тетрабеназин, истощающими
запасы моноаминов.

Норадреналин, серотонин  и  дофамин  удаляются  из  синаптической  щели, главным  образом,

посредством  обратного  захвата  в  пресинаптические  нейроны. Данный  механизм, прерывающий
действие  нейромедиатора, осуществляется  при  участии  специфических  норадреналиновых,
серотониновых и  дофаминовых транспортных белков обратного захвата. После захвата  норадреналин,
серотонин  и  дофамин  либо  снова  возвращаются  в  везикулы  для  последующего  выброса, либо
разрушаются  ферментом  моноаминооксидазой. Циклические  антидепрессанты  и  венлафаксин  в
высоких  дозах  блокируют  обратный  захват  норадреналина  и  серотонина  в  различных  соотношениях
(рис. 3.1).

Рис 3.1. Флуоксетин  ингибирует  обратный  захват  серотонина  в  пресинаптические

серотонинергические нейроны, блокируя транспортные белки (рецепторы) обратного захвата. Действие
моноаминов  в  синапсе  ограничено  механизмом  обратного  захвата  при  участии  специфических
транспортных белков. Селективные  ингибиторы  обратного захвата  серотонина, такие  как флуоксетин,
блокируют  именно  переносчик  серотонина; трициклические  антидепрессанты  и  венлафаксин
блокируют  переносчики  как  норадреналина, так  и  серотонина. В  результате  увеличения  количества
нейромедиатора  в  синаптической  щели  запускаются  медленные  адаптационные  механизмы, что
коррелирует с развитием клинического улучшения.

СИОЗС  в  терапевтических  дозах  не  влияют  на  обратный  захват  норадреналина. ИМАО  могут

усиливать  действие  биогенных  аминов, блокируя  их  внутриклеточный  метаболизм. Эти  факты
первоначально  наводили  на  мысль, что  антидепрессанты  оказывают  эффект, повышая
норадренергическую  или  серотонинергическую  нейропередачу, компенсируя, таким  образом, ее
предположительный  дефицит. Однако  по  ряду  причин  эта  простая  теория  неспособна  в  полной  мере
объяснить  действие  антидепрессантов. Наиболее  важная  из  этих  причин  состоит  в  отсутствии
убедительных  доказательств  того, что  депрессия  характеризуется  состоянием  недостаточности
норадренергических  или  серотонинергических  нейромедиаторов. Напротив, у  многих  депрессивных
больных метаболизм норадреналина повышен. Более того, блокада обратного захвата нейромедиаторов
под действием циклических антидепрессантов и СИОЗС и подавление активности моноаминооксидазы
ИМАО  развиваются  быстро (в  течение часов) после приема препаратов, но  антидепрессивный эффект
редко проявляется раньше 3 недель. В некоторых случаях может требоваться 6 недель и более.

По-видимому, блокада 

антидепрессантами 

обратного 

захвата 

моноаминов 

или

моноаминооксидазы  является  лишь  начальным  этапом. Терапевтическое  действие  антидепрессантов
является  результатом  адаптационных  реакций, развивающихся  внутри  нейрона, более  медленных  по
отношению  к  начальным  биохимическим  изменениям. В  настоящее  время  ведутся  исследования,
изучающие  медленные  изменения  в  нейронах  в  процессе  развития  эффекта  антидепрессантов.
Например, было  обнаружено, что  двухнедельное  применение  циклических  антидепрессантов  или
ИМАО  у  крыс  вызывает  снижение  числа  β

1

-адренорецепторов, что  сопровождается  снижением

активации  аденилатциклазы  норадреналином. Многие  антидепрессанты  также  снижают  число  α

2

-

адренорецепторов  и  оказывают  различные  воздействия  на 5-HT

2

-рецепторы. Изменение  числа

рецепторов, казалось  бы, коррелирующее  с  длительным  назначением  антидепрессантов (что  было
установлено  в  основном  на  здоровом  мозге  крыс),  не  объясняет  терапевтический  механизм.  Не
существует  убедительной  теории, объясняющей, каким  образом  регуляция  числа  моноаминовых
рецепторов  могла  бы  влиять  на  расстройства  настроения. Ведется  активный  поиск  медленных
изменений  в  нервной  системе, которые  могут  более  убедительно  объяснить  механизм  действия
антидепрессантов. Один  из  важных  механизмов  заключается  в  изменениях  нейрональной  генной
экспрессии, вызываемой антидепрессантами.

Хотя  прогресс  в  раскрытии  механизма  клинического  действия  антидепрессантов  продвигается

медленно, исследования  рецепторов  могут  быть  полезны  для  понимания  их  некоторых  побочных
эффектов. Например, было обнаружено, что  влияние  циклических антидепрессантов  на мускариновые
холинергические  рецепторы, как  правило, связано  с  развитием  антихолинергических  побочных
эффектов (например, у  амитриптилина, доксепина, имипрамина  и  дезипрамина). Сходным  образом,
доксепин и амитриптилин обладают высоким сродством к гистаминовым Н

1

-рецепторам, чем частично

объясняется  их  выраженный  седативный  эффект (седация  также  является  результатом  блокады
мускариновых  рецепторов). Подобная  информация очень  полезна  в  фармацевтической  индустрии  при
проведении скрининга соединений для возможного клинического использования.

Показания

Учитывая  глобальную  роль  норадренергических  и  серотонинергических  нейронов  в  регуляции

основных  состояний  мозга, неудивительно, что  антидепрессанты  могут  применяться  для  лечения  не
только  расстройств  настроения, но также  и тревожных расстройств, расстройств пищевого поведения,
ОКР  и  хронических  болевых  синдромов.  Новые  возможности  их  использования,  вероятно,  еще  не
раскрыты. Фактически, термин

антидепрессант

является  слишком  узким  и  применение  данных

препаратов при состояниях, отличных от депрессии, требует дополнительного разъяснения больным.

Со  времени  введения  в  клиническую  практику  флуоксетина  СИОЗС  стали  наиболее  часто

применять  на  начальном  этапе  лечения  большой  депрессии. Успех  СИОЗС, сместивший
трициклические  антидепрессанты  с  позиции  средств  первого  выбора, базировался  не  на  различиях  в
эффективности, а, скорее, был  связан  с  более  высокой  их  переносимостью (у  СИОЗС  отсутствуют
антихолинергические  и  кардиотоксические  побочные эффекты) и  высоким терапевтическим индексом
(соотношение летальная доза/терапевтическая доза) в сочетании с легкостью применения. Кроме того,
при некоторых коморбидных депрессии заболеваниях, таких как ОКР, СИОЗС имеют преимущество в
эффективности  над  трициклическими  антидепрессантами. Тем  не  менее  трициклические
антидепрессанты  остаются полезными при лечении  некоторых пациентов  с депрессией  и  тревожными