Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

Поздняя  дискинезия (ПД) представляет  собой  синдром  длительно  сохраняющихся  или

постоянных  аномальных  непроизвольных  движений. Наиболее  часто  поздняя  дискинезия  вызывается
длительным приемом типичных нейролептиков (около 20% больных). Клинически поздняя дискинезия
проявляется  в  виде  непроизвольных  движений  языка, мышц  лица  и  шеи, верхних  и  нижних
конечностей, мышц  тела  или, иногда, мышечных  групп, способствующих  актам  дыхания  и  глотания.
Вначале обычно появляются движения щечно-язычных и жевательных мышц в виде «толкания» языка
(часто  доступное  наблюдению  как  выталкивание  языка  через  щеки  или  губы), высовывания  языка,
чмоканья губами, сжатия губ, жевательных движений и надувания щек. На начальных этапах ПД могут
отмечаться  чрезмерные  бесцельные  движения  лицевых  мышц, включая  гримасничанье, моргание  и
быстрые, подобные тику, движения лицевых  или периорбитальных мышц. Хотя эти движения иногда
бывает  тяжело  отличить  от  стереотипных  поз, возникающих  спонтанно  у  хронически  больных
психозами, симптомы  ПД  в  целом  кажутся  менее  произвольными  и  носят  больше  хореоатетоидный
характер.

ПД  редко  появляется  у  пациентов, принимающих  нейролептики  меньше 3-6 месяцев.

Существует лишь один твердо установленный фактор риска развития ПД — это применение типичных
нейролептиков у лиц старше 50 лет. Некоторые данные указывают на то, что у женщин, по сравнению с
мужчинами, риск ПД выше. Имеются противоречивые данные о том, что у пациентов с аффективными
расстройствами  риск  развития  ПД  выше. Прерывистый  режим  приема  нейролептиков (особенно  у
больных  с  аффективными  расстройствами) также  повышает  риск  развития  ПД. Нет  достоверных
сведений, что тот или иной из типичных нейролептиков чаще или реже других вызывает ПД. Нет также
четкой  корреляции  между  развитием  паркинсонизма  в  ходе  лечения  нейролептиками  и  риском  ПД.
Имеются  данные, что  хроническое  использование  антихолинергических  средств  может  увеличивать
риск ПД. Поэтому их использование, по возможности, нужно сводить к минимуму.

С появлением атипичных нейролептиков, принимая решение о продолжении лечения пациентов,

получающих

типичные нейролептики и

имеющих риск развития ПД, врач должен учитывать множество

факторов. Выбор  может  зависеть  от  клинической  ситуации. Встречаются  пациенты, у  которых
отмечается  очень  хороший  эффект  нейролептиков  без  развития  поздней  дискинезии; пациенты  с
хорошим эффектом  и минимально выраженной ПД; пациенты с хорошим эффектом  и  умеренной или
тяжелой ПД; пациенты с недостаточным эффектом и минимально выраженной ПД и, наконец, пациенты
с  плохим  эффектом  и  тяжелой  ПД. Исключая  группу  пациентов  с  хорошим  антипсихотическим
эффектом  и  отсутствием  ПД, все  остальные  варианты  требуют  рассмотрения  вопроса  о  переводе
больного  на  терапию  атипичными  антипсихотиками. Первый  курс  терапии  всем  пациентам, особенно
имеющим высокий риск развития ПД (пожилые больные и другие группы риска) или с наличием ПД в
анамнезе, следует проводить атипичными антипсихотиками. Мы считаем, что необходимо переводить с
типичных  на  атипичные  антипсихотики  даже  тех  больных, у  которых  отмечается  хороший
антипсихотический  эффект  при

отсутствии  ПД

. Конечно, перед  изменением  терапии  у  пациентов,

имеющих  риск  причинения  вреда  себе  или  окружающим, всегда  следует  проводить  тщательную
клиническую оценку состояния.

ПД  часто  возникает  в  то  время, когда  пациент  еще  принимает  антипсихотик. Однако

антипсихотические  препараты  могут  маскировать  симптомы  ПД  и  аномальные  непроизвольные
движения  становятся  очевидными  лишь  после  отмены  или  снижения  дозы  препарата. Когда  спустя
несколько дней или недель подобные симптомы исчезают, они расцениваются как дискинезия отмены.
Если  они  приобретают  стойкий  характер, то  определяются  как  ПД. Хотя  не  существует  надежных
данных, подтверждающих, что  дискинезия  отмены  предвещает  появление  ПД  при  продолжении
терапии  нейролептиками, при  ее  появлении  целесообразно  прекратить  лечение  традиционными
нейролептиками и назначить атипичные антипсихотики.

В  литературе  существуют  противоречивые  данные  относительно  прогноза  течения  ПД  у

больных, продолжающих  принимать  типичные  нейролептики. В  некоторых  исследованиях  было
обнаружено прогрессирование ПД; другие наблюдали, что, развившись, симптомы ПД могут достигать
фазы плато или в некоторых случаях уменьшаться.

Поздняя дистония, синдром отставленной рефрактерной дистонии, редко отмечается  у больных

шизофренией, длительно  получающих  типичные  нейролептики. Его  клинические  проявления  могут
перекрывать картину ПД. Его истинная природа и факторы риска изучены плохо.

Профилактика.

Надежного  лечения  ПД  не  существует. Поэтому  наиболее  оптимальным

подходом  является  предотвращение  ее  развития  путем  ограничения  использования  типичных

нейролептиков  лишь  теми  ситуациями, когда  они  действительно  показаны. В  частности, пациенты  с
аффективными  нарушениями, тревожными  или  личностными  расстройствами  не  должны  принимать
типичные  нейролептики  в  течение  длительного  периода  времени, если  не  имеется  абсолютных
доказательств того, что клиническая польза перевешивает потенциальный риск развития ПД. В связи с
высоким  риском  развития  ПД  целесообразно  также  избегать  длительного  применения  типичных
нейролептиков при лечении больных с задержкой умственного развития, органическими синдромами, а
также у пожилых лиц.

Перед  началом  антипсихотической  терапии  врач  всегда  должен  тщательно  обследовать

больного. Лучше  всего  использовать  стандартизированную  шкалу  аномальных  движений, такую  как
Шкала  аномальных  непроизвольных  движений (AIMS), изданную  Национальным  институтом
психического здоровья. Данное  обследование  необходимо  повторять  не  реже  чем  раз  в 6 месяцев, по
ходу  антипсихотической  терапии. Если  лечение  нейролептиками  должно  продолжаться  год, то  врачу
следует попытаться снизить дозу или отменить препарат и проводить оценку после снижения дозы или
во  время  паузы  в  приеме  препарата. Если  обнаружены  данные  в  пользу  развития  ПД, врач  должен
обсудить  осложнения  с  пациентом  и  его  семьей, чтобы  получить  информированное  согласие  в
отношении продолжения антипсихотической терапии или перехода на атипичный антипсихотик.

Дифференциальный диагноз.

Существует множество первичных неврологических расстройств,

сходных с ПД (табл. 2.7).

Таблица 2.7 Дифференциальная диагностика поздней дискинезии

Неврологические расстройства

Болезнь Вильсона (Wilson)
Болезнь Гентингтона (Huntington)
Новообразования мозга
Синдром Фара (Fahr)
Идиопатические дистонии (включая блефароспазм, мандибулярную дистонию, лицевые тики)
Синдром Мейжа (Meige) (спонтанные оральные дискинезии)
Торсионная дистония (семейное расстройство без психических симптомов)
Постгипоксические или постэнцефалитические экстрапирамидные симптомы

Лекарственные средства и токсины

Антидепрессанты
Литий
Антихолинергические средства
Фенитоин
L-допа и агонисты дофамина
Амфетамины и родственные им стимуляторы
Магний и другие тяжелые металлы

Лечение.

Хотя  существует  множество  терапевтических  стратегий, включающих  применение

лития, лецитина, физостигмина или бензодиазепинов, эффективного лечения ПД не существует. Ранее
указывалось  на  то, что  профилактика  витамином E может  предотвратить  развитие  или  ухудшение
поздней дискинезии, но последующие исследования были менее обнадеживающими.

Кардиотоксичность

Пимозид  и  низкопотентные  нейролептики — тиоридазин  и  мезоридазин  могут  замедлять

сердечную  проводимость. Они  являются  мягкими  антиаритмиками, но  могут  и  создавать  проблемы,
включающие  сердечную  блокаду  и  удлинение  интервала QT с  риском  развития  трепетания-мерцания
желудочков. Хотя  токсичность  этих препаратов, вероятнее  всего, проявляется  при передозировке, она
может  возникать  и  при  терапевтических  дозах. Поэтому  пациенты  с  установленным  диагнозом
сердечной  патологии  должны  получать  высокопотентные  типичные  нейролептики  или  атипичные
антипсихотики. Сертиндол, перспективный  атипичный  антипсихотик, в  конечном  счете  не  был
зарегистрирован  на  рынке  вследствие  мнения  о  том, что  он  способен  вызывать  удлинение  интервала
QT. Рисперидон  также  в  некоторых  случаях  может  вызывать  удлинение  интервала QT. Имелась
некоторая  неопределенность  об  удлинении  интервала QT при  использовании  зипразидона. В

дополнительных  исследованиях  не  было  зарегистрировано  значимых  отклонений  ЭКГ. У  больных  с
подъемом QT в ходе терапии этими препаратами следует проводить ЭКГ-мониторинг.

Известно, что  клозапин  способен  вызывать  тахикардию, не  связанную  с  ортостатической

гипотензией. У  пациентов, принимающих  низкопотентные  нейролептики, на  ЭКГ  может  отмечаться
удлинение  интервалов QT и PR, депрессия  сегмента ST и  учащение  сердечного  ритма, имеющее
незначительные  клинические  последствия, исключая  больных  с  исходной  сердечной  патологией  или
предшествующей сердечной блокадой. Удлинение интервала QT в этих случаях диктует необходимость
замены  терапии  на  высокопотентный (например, галоперидол) нейролептик  или  атипичный
антипсихотик.

Ортостатическая гипотензия

Ортостатическая  гипотензия  наиболее  часто  развивается  при  использовании  типичных

низкопотентных нейролептиков, таких как хлорпромазин и тиоридазин, а также при приеме клозапина.
Однако  высокопотентный  атипичный  антипсихотик  рисперидон, как  и  другие  атипичные  препараты,
также  вызывает  ортостатическую  гипотензию, которая  развивается  вследствие  блокады  α-
адренергических  рецепторов  и  может  приводить  к  рефлекторной  тахикардии. Ортостатическая
гипотензия  бывает  разной  степени тяжести, вплоть до развития  синкопальных состояний. Проявления
гипотензии  практически  всегда  уменьшаются  в  положении  лежа на  спине. Поэтому  пациента  следует
предупредить о необходимости медленно подниматься из положения лежа.

Увеличение веса

Увеличение  веса  могут  вызывать  как  типичные, так  и  атипичные  антипсихотики. Из  всех

антипсихотических средств  подобным  побочным  эффектом  не  обладает только молиндон. [Молиндон
(мобан) не  зарегистрирован  в  России. —

Прим. ред.

] Среди  атипичных  антипсихотиков  наиболее

выраженное увеличение веса вызывают клозапин и близкий к нему по химической структуре оланзапин.
Кветиапин и рисперидон также могут приводить к увеличению веса тела. Считается, что у зипразидона
данный  побочный  эффект  выражен  минимально. Учитывая  необходимость  длительного  применения
антипсихотиков, увеличение  веса  является  не  просто  косметическим  дефектом. Во-первых, появление
избыточного веса может ухудшить соблюдение больным режима терапии. Во-вторых, избыточный вес
повышает  риск  развития  сердечной  патологии, гипертензии  и  диабета. Случаи  появления  диабета II
типа  описаны  при  приеме  оланзапина. Невозможно  точно  предсказать  степень  увеличения  веса  для
каждого  конкретного  больного, принимающего  клозапин, оланзапин  или  другие  препараты (в
некоторых исследованиях указывается на то, что данный побочный эффект развивается у 40% больных,
принимающих  клозапин). Во  избежание  чрезмерной  прибавки  веса  пациента  необходимо
информировать о подобном риске и рекомендовать ему диету и физические упражнения. Если во время
приема  препарата  отмечается  увеличение  веса, то  показаны  изменение  терапии  и  переход  на  другой
антипсихотик с менее выраженным влиянием на массу тела.

Глазные побочные эффекты

Нечеткое зрение

В  результате  того, что  низкопотентные  антипсихотики, такие  как  хлорпромазин, тиоридазин,

мезоридазин и клозапин обладают антихолинергическим  эффектом, они могут вызывать циклоплегию
(нарушение аккомодации). Пациенты жалуются на нечеткое зрение, особенно выраженное при чтении.
Этот  симптом  вызывают  иногда  и  нейролептики  средней  мощности (например, перфеназин). Кроме
того, нечеткое  зрение  может  развиваться  при приеме  антихолинергических  средств, назначаемых  для
лечения ЭПС. С данной проблемой часто позволяют справиться очки для чтения.

Глаукома

Любые антихолинергические средства могут провоцировать приступ закрытоугольной глаукомы.

Поэтому  при  наличии  глаукомы  в  анамнезе  следует  использовать  высокопотентные  антипсихотики,
лишенные  холинолитических  свойств. Помимо  этого, необходимо  осуществлять  постоянный

офтальмологический контроль и избегать назначения антипаркинсонических средств. Закрытоугольная
глаукома  является  неотложным  медицинским  состоянием. Пациенты  с  открытоугольной  глаукомой
могут  получать  нейролептическую  терапию  при  условии  сопутствующего  лечения  глаукомы  у
офтальмолога.

Пигментация тканей глаза

Данный  побочный  эффект  можно  разделить  на  две  категории. Первая  категория  представлена

пигментацией  хрусталика, роговицы, конъюнктивы  и  сетчатой  оболочки  глаза (часто  сопровождается
пигментацией  кожи). Этот  тип  пигментации  развивается, главным  образом, при  использовании
низкопотентных  нейролептиков  и  редко  нарушает  зрение, за  исключением  крайне  тяжелых  случаев.
Вторая  категория представляет  собой  пигментную  ретинопатию, связанную  с  приемом  тиоридазина  в
дозах свыше 800 мг в сутки, и ведет к необратимым дегенеративным изменениям с нарушением зрения.
По этой причине никогда не следует назначать тиоридазин в дозах, превышающих 800 мг в сутки. Если
пациенты, принимающие  тиоридазин, предъявляют  жалобы  на  нарушение  зрения, то  им  показана
консультация офтальмолога.

Кожные побочные эффекты

Подобно  препаратам  любых  других  классов, антипсихотические  средства  могут  вызывать

кожные  аллергические  высыпания, возникающие, как  правило, в  ходе  первых 2 месяцев  терапии.
Наиболее  часто  сыпь  проявляется  в  виде  макуло-папулезных  эритематозных  пятен, располагающихся
на  верхней  части  туловища, лице, шее  и  конечностях. Хотя  сыпь  обычно  носит  умеренный  характер,
описаны  случаи  эксфолиативного  дерматита. Прекращение  лечения  приводит  к  редукции  этих
симптомов. Если  сохраняется  необходимость  в  дальнейшей  антипсихотической  терапии, следует
выбрать препарат другого химического класса.

Низкопотентные типичные нейролептики могут действовать как фотосенсибилизаторы, приводя

к  тяжелым  солнечным  ожогам. Кроме  того, существуют  немногочисленные  сообщения  о  появлении
серо-голубого окрашивания кожи, обычно сопровождающегося изменениями пигментации тканей глаза.
Хотя  этот  эффект  косметически  нежелателен, он  не  указывает  на  предрасположенность  к  кожной
патологии в дальнейшем.

Гипоталамические и гипофизарные побочные эффекты

Основным эндокринологическим эффектом рисперидона, равно как и типичных нейролептиков,

является  гиперпролактинемия. Эти  антипсихотические  препараты, в  отличие  от  клозапина  и  других
атипичных  антипсихотиков, блокируют  нормальную  тоническую  дофаминергическую  ингибицию
пролактина. У женщин это может привести к галакторее (редко встречается  у мужчин) и  аменорее. У
мужчин  гиперпролактинемия  может  вызвать  импотенцию. Слабое  влияние  клозапина  на  уровень
пролактина объясняется его низким аффинитетом к D

2

-рецепторам.

Известно, что  у  некоторых  пациентов  антипсихотики  вызывают  развитие

гипертермии  и

значительное  увеличение  массы

тела. Механизм, лежащий  в  основе  данных  симптомов, понятен

плохо, но  предполагают, что  он  опосредуется  через  гипоталамус. Значительное  ожирение,
индуцированное  приемом  нейролептиков, может  приводить  к  отказу  больных  от  приема  препарата.
Существует  несколько  сообщений  о  том, что  молиндон  реже, чем  другие  типичные  нейролептики,
вызывает ожирение. Предполагается, что зипразидон также оказывает минимальное влияние на вес.

Печеночные побочные эффекты

Нейролептики, особенно  хлорпромазин, способны  вызывать  холестатическую  желтуху,

возможно, вследствие реакции гиперчувствительности у предрасположенных индивидов. В ходе первых
двух месяцев терапии желтуха обычно сопровождается тошнотой, недомоганием, лихорадкой, зудом и
болями  в  животе. Отмечается  повышение  активности  щелочной  фосфатазы  и  уровня  билирубина,
сопровождающееся  минимальным  повышением  активности  трансаминаз. При  развитии  гепатита
требуется отмена препарата, после чего желтуха обычно исчезает в течение 2-4 недель. Если показано
продолжение антипсихотической терапии, следует выбрать препарат другого химического класса.

Гематологические побочные эффекты

Агранулоцитоз представляет собой гематологический побочный эффект, потенциально опасный

для жизни. Наиболее часто он встречается при терапии клозапином и очень редко — при применении
алифатических  или  пиперидиновых  производных  фенотиазина. Вероятность  развития  агранулоцитоза
при  приеме  клозапина  составляет 1-3%. Как  уже  упоминалось  ранее,

обязательный  еженедельный

контроль количества лейкоцитов необходим в течение всего периода лечения клозапином и несколько
недель  после  его  отмены. При  снижении  числа  лейкоцитов  на 50% или  ниже 3000, необходимо
немедленно  отменить  препарат. Вследствие  того, что  риск  развития  лейкопении  у  пациентов,
принимающих  клозапин, оказался  ниже, чем  считалось  ранее, спустя 6 месяцев  терапии  контроль
можно проводить 1 раз в 2 недели. Пациентов, получающих другие нейролептики, лучше предупредить
о необходимости информирования врача в случае возникновения признаков инфекции (например, боль
в горле), чем проводить контроль числа лейкоцитов. При развитии симптоматического агранулоцитоза
требуется  незамедлительная  отмена  терапии. Если  агранулоцитоз  у  конкретного  пациента  связан  с
приемом нейролептика, этот препарат ему навсегда противопоказан.

Передозировка

Хотя  нейролептики  имеют  много  токсических  эффектов, ограничивающих  их  терапевтическое

использование, риск смертельного исхода при передозировке невелик. Как правило, наиболее тяжелыми
осложнениями  передозировки  являются  кома  и  гипотония. Оба  эти  состояния  корригируются
восполнением объема жидкости. Редко, обычно на фоне приема пимозида, тиоридазина и мезоридазина,
развиваются  летальные  сердечные  аритмии. Эти  препараты  могут  удлинять  интервал QT и
провоцировать развитие сердечной блокады или трепетание-мерцание желудочков.

Проявления  передозировки  различаются  у  высоко- и  низкопотентных  антипсихотиков.

Низкопотентные  антипсихотики, такие  как  хлорпромазин  и  тиоридазин, как  правило, вызывают
угнетение  ЦНС. При  приеме 3-4 г  хлорпромазина  может  развиться  кома. Низкопотентные
антипсихотики  при  передозировке  могут  снижать  судорожный  порог; тиоридазин  также  обладает
потенциальными  антихолинергическими  свойствами. Кроме  того, эти  препараты  обладают  α-
адреноблокирующим  эффектом  и, следовательно, их  прием  может  сопровождаться  выраженной
гипотензией. Как  и  другие  нейролептики, они  также  способны  вызывать  гипо- или  гипертермию.
Нарушения  сердечной  деятельности  возникают  нечасто  и  могут  включать  удлинение QT и
желудочковые тахиаритмии, особенно при приеме тиоридазина.

Высокопотентные антипсихотики вызывают как угнетение, так и возбуждение ЦНС с развитием

ажитации, делирия  и  тяжелых  экстрапирамидных  нарушений  в  виде  мышечной  ригидности, тремора
или  кататонических  симптомов. Может  нарушаться  терморегуляция  и  иногда  отмечаются  сердечные
аритмии.

При  тяжелых  передозировках  основу  терапии  составляет  тщательный  уход. Психомоторное

возбуждение  купируется  низкими  дозами  лоразепама. Гипотензия, не  проходящая  при  восполнении
объема  жидкости, поддается  воздействию  сосудосуживающих  средств, таких  как  норадреналин  или
фенилэфрин (phenylephrine). Применения агонистов β-адренорецепторов  следует  избегать, так как они
могут  усилить  вазодилятацию. Гипотермию  следует  купировать  медленным  согреванием. При
гипертермии  нужно  назначать  жаропонижающие  средства  и  при  необходимости  охлаждающие
обертывания. Тяжелые экстрапирамидные нарушения купируются введением дифенилгидрамина в дозе
50 мг в/м или в/в или бензтропина в дозе 2 мг в/м или в/в. Для контроля возможного развития сердечной
аритмии необходим мониторинг сердечной деятельности.

Желудочковые  тахиаритмии  можно  купировать  лидокаином. Электростимуляция  сердца

применяется при лечении тахиаритмий, угрожающих жизни. Трепетание-мерцание желудочков, которое
иногда  развивается  при  передозировке  пимозида, тиоридазина  или  мезоридазина, лучше  всего
поддается лечению изопротеренолом или электростимуляцией.

Если  препарат  был  принят  недавно, следует  вызвать  рвоту (что  может  быть  затруднительно

вследствие  противорвотного  действия  нейролептиков) или  удалить  содержимое  желудка  через
назогастральный  зонд. После  завершения  процедуры  для  абсорбции  оставшегося  препарата  следует
назначить активированный уголь вместе со слабительным средством. Форсированный диурез и диализ