Файл: имунология и алергология.doc

XIII. Отхаркивающие средства (см. гл. 7, п. V.Б.8).

Десенсибилизация

Десенсибилизация — метод лечения аллергических заболеваний, заключающийся в п/к введении возрастающих доз аллергена. Цель десенсибилизации — снижение иммунологической реактивности. Впервые этот метод лечения был предложен Нуном в 1911 г. С тех пор проведено множество исследований эффективности десенсибилизации. Эти исследования показали, что эффективные дозы антигенов и ответная реакция на их введение у разных больных неодинаковы. Установлено, что десенсибилизация, особенно высокими дозами аллергенов, эффективна при сезонном аллергическом рините, менее эффективна при бронхиальной астме и почти неэффективна при диффузном нейродермите, пищевой аллергии и крапивнице. Эффект десенсибилизации может быть обусловлен разными механизмами: 1) образованием блокирующих антител — IgG, связывающих антиген, но не вызывающих аллергических реакций; 2) снижением уровня антител класса IgE; 3) снижением способности базофилов и тучных клеток высвобождать гистамин под действием антигена; 4) снижением пролиферативной и секреторной активности T-лимфоцитов, уменьшением продукции фактора, угнетающего миграцию макрофагов, и других цитокинов; 5) увеличением количества T-супрессоров. Роль этих механизмов в снижении иммунологической реактивности окончательно не изучена.

XIV. Экстракты аллергенов

А. Водные экстракты аллергенов. Для приготовления водных экстрактов аллергенов сырье (например, пыльцу, грибы, яды насекомых, эпидермис животных) обезжиривают органическим растворителем, обычно эфиром, разводят в физиологическом растворе, инкубируют при 4°C в течение 24 ч до полного растворения, затем стерилизуют фильтрацией через микропористые фильтры. Большинство врачей предпочитают пользоваться готовыми экстрактами аллергенов, реже они самостоятельно готовят препараты. В настоящее время налажено промышленное производство концентрированных водных экстрактов аллергенов. Готовые экстракты аллергенов обычно выпускают в разведении 1:10 и 1:20. Перед применением их разводят стерильным растворителем до нужной концентрации. Выпускают четыре вида экстрактов: 1) с фенолом в качестве консерванта, 2) с глицерином в качестве консерванта, 3) лиофилизированные, 4) с фенолом в качестве консерванта и человеческим альбумином в качестве стабилизатора.

1. Экстракты, содержащие фенол, широко применяются для десенсибилизации. Фенол в концентрации 0,2—0,5% угнетает рост микробов. Однако экстракты, содержащие фенол, особенно разведенные и хранящиеся при высокой температуре, теряют активность быстрее, чем экстракты, содержащие глицерин. Так, активность антигена E амброзии в экстракте, содержащем фенол, при 35°C снижается на 50% через 5 сут и утрачивается полностью через 30 сут, при 24°C активность аллергена снижается на 50% через 40 сут, а при 4°C — через 5 мес. Водные экстракты аллергенов следует хранить в холодильнике при температуре 2—8°C. Нельзя допускать, чтобы экстракты аллергенов ежедневно в течение нескольких часов хранились при комнатной температуре. Активность аллергенов быстро снижается в сильно разведенных экстрактах (1:1000 и более), поэтому разведенные препараты рекомендуется хранить не более 2 мес.

2. В экстрактах, содержащих глицерин и фенол, а также в экстрактах, содержащих только глицерин, аллергены сохраняются лучше, чем в экстрактах, содержащих только фенол. Экстракты, содержащие 50% глицерина, применяются для накожных проб. Для внутрикожных проб используют экстракты, содержащие не более 5% глицерина. Экстракты аллергенов, содержащие глицерин, можно применять и для десенсибилизации, однако следует помнить, что глицерин в высокой концентрации часто вызывает местные реакции.

3. Лиофилизированные экстракты аллергенов получают высушиванием замороженных водных экстрактов. В лиофилизированных экстрактах при комнатной температуре аллергены сохраняют активность в течение 2 лет. Стабильность лиофилизированного экстракта после его разведения зависит от типа растворителя.

4. Экстракты аллергенов, содержащие человеческий альбумин. Для приготовления экстрактов аллергенов часто используют 0,03% раствор человеческого альбумина в физиологическом растворе, содержащем 0,4% фенола (см. гл. 12, п. II.Б.2.а). Человеческий альбумин — один из лучших стабилизаторов экстрактов аллергенов.

Б. Экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, при п/к введении всасываются медленнее, чем водные экстракты, поэтому обеспечивают более продолжительный контакт с антигеном. Экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, предназначены только для десенсибилизации, для кожных проб они не применяются. При десенсибилизации с помощью этих аллергенов требуется гораздо меньше инъекций, чем при десенсибилизации с помощью водных экстрактов. Однако экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, обладают некоторыми недостатками. Так, при п/к введении они вызывают местные реакции, а при плохом перемешивании невозможно точно дозировать препарат. В продаже имеются приготовленные таким образом готовые препараты экстрактов аллергенов пыльцы злаков, деревьев и трав. В настоящее время проводятся исследования эффективности новых препаратов этой группы.

В. Аллергены, экстрагированные пиридином и сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, получают из необезжиренной пыльцы. Экстракция пиридином может изменить антигенные свойства пыльцы, что, с одной стороны, снижает эффективность десенсибилизации, а с другой — уменьшает риск местных и системных реакций.

Г. Новые препараты для десенсибилизации, несмотря на полное сохранение иммуногенности, реже вызывают местные реакции. К этим препаратам относятся аллергоиды и полимеризованные аллергены. В США они пока не производятся.

1. Аллергоиды. Для получения аллергоидов экстракты аллергенов (обычно пыльцы), обрабатывают формалином, в качестве адъюванта добавляют лизин. Аллергоиды более активно стимулируют выработку блокирующих антител, чем водные экстракты аллергенов.

2. Полимеризованные аллергены. Выпускаются полимеризованный очищенный антиген E амброзии и полимеризованные водные экстракты пыльцы амброзии и злаков.

3. Изучается эффективность аллергенов, приготовленных по другим методикам, например с помощью денатурации мочевиной.

XV. Стандартизация экстрактов аллергенов играет важную роль в диагностике и лечении аллергических заболеваний. Активность аллергенов можно определить с помощью кожных проб с серийными разведениями экстрактов аллергенов и реакции высвобождения гистамина. Стандартизация экстрактов с помощью этих методов проводится на больных, сенсибилизированных сразу к нескольким аллергенам. Активность аллергенов можно определить и с помощью радиальной иммунодиффузии, однако для этого требуются высокоочищенные препараты аллергенов и моноспецифические сыворотки. В настоящее время для стандартизации экстрактов аллергенов стали применять РАСТ (см. гл. 20, п. VII.Б), который ранее использовался лишь для диагностики аллергии. С помощью изоэлектрического фокусирования, перекрестного иммуноэлектрофореза и перекрестного радиоиммуноэлектрофореза можно охарактеризовать физико-химические свойства аллергенов, однако определить активность аллергенов с помощью этих методов нельзя. В настоящее время стандартизация аллергенов основана на определении их концентрации. Ее выражают отношением вес/объем или в PNU/мл. Однако эти показатели не отражают активность аллергенов. FDA для стандартизации экстрактов аллергенов использует внутрикожные пробы с серийными разведениями. Активность аллергенов выражают в АЕ. Активность аллергена, выраженная в АЕ, соответствует величине, обратной разведению аллергена, которое вызывает 50% эффект. Исключение составляют препараты кошачьих эпидермальных аллергенов, активность которых выражают в АЕ, хотя определяют ее не по результатам кожных проб, а по содержанию аллергена Fel D1 в препарате. По рекомендации Подкомитета по стандартизации аллергенов Международного союза иммунологических обществ активность некоторых аллергенов выражается в МЕ.

А. Отношение вес/объем отражает концентрацию аллергена, полученного экстракцией известного количества биологического материала известным объемом экстрагирующей жидкости. Например, экстракт 1:50 получают экстракцией 1 г биологического материала 50 мл экстрагирующей жидкости.

Б. Чтобы выразить концентрацию аллергена в PNU/мл, определяют содержание белка в известном объеме экстракта аллергена при осаждении фосфорновольфрамовой кислотой.

В. Среди других способов выражения концентрации аллергенов, имеющих теперь лишь исторический интерес, можно отметить пыльцевые единицы, единицы Фримэна—Нуна, единицы общего азота и общий азот. В 1 мл экстракта аллергена в разведении 1:50 содержится 10 000 PNU, 20 000 единиц Фримэна—Нуна, 0,26 мг общего азота, 26 000 единиц общего азота.

XVI. Приготовление лечебных экстрактов аллергенов

А. Разведения. В настоящее время в продаже имеются стерильные водные экстракты аллергенов, экстракты аллергенов, содержащие глицерин, и экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия. Экстракты аллергенов обычно выпускают в разных концентрациях. Экстракты могут содержать один или несколько аллергенов. Удобнее покупать концентрированные экстракты аллергенов (1:20 или 1:10) во флаконах по 30 и 50 мл и затем разводить их. Разведения готовят по отношению вес/объем, PNU или АЕ. Расчет разведений приведен в табл. 4.10.

Б. Подбирая аллергены для десенсибилизации, учитывают район проживания больного и те аллергены, с которыми он обычно контактирует. Перед десенсибилизацией необходимо подтвердить диагноз с помощью кожных или провокационных проб или других методов. Если положительные кожные пробы не согласуются с данными анамнеза, десенсибилизацию не проводят. При наличии в анамнезе указаний на аллергию и при отрицательных кожных пробах со смесью экстрактов аллергенов проводят пробы с отдельными аллергенами.

В. Другие рекомендации

1. Смесь экстрактов для диагностики и лечения не должна содержать более 3—4 аллергенов.

2. Аллергены, к которым больной особенно чувствителен, следует вводить отдельно, а не в смеси с другими аллергенами.

3. Во избежание загрязнения экстрактов аллергенов нельзя набирать экстракты из разных флаконов одним шприцем.

XVII. Показания к десенсибилизации и ее эффективность

А. Десенсибилизация эффективна у 80—90% больных аллергическим ринитом, вызванным пыльцой злаков, деревьев и трав.

Б. Десенсибилизация применяется и при аллергическом рините, вызванном грибами, однако ее эффективность ниже, чем при рините, вызванном пыльцой.

В. Десенсибилизация эффективна при аллергии к эпидермису животных, однако ее обычно не проводят, поскольку в большинстве случаев проще устранить контакт с аллергеном. Десенсибилизация оправдана лишь в тех случаях, когда контакт с эпидермисом животных неизбежен, например у ветеринаров и работников вивариев. При аллергии к эпидермису кошек для десенсибилизации используют высокоактивный стандартизированный экстракт кошачьих эпидермальных аллергенов в концентрации 5000 АЕ/мл. При использовании концентрированных экстрактов аллергенов необходимо строго следовать инструкции изготовителя.

Г. Десенсибилизация эффективна при аллергии к частицам микроклещей (только при применении стандартизированных экстрактов). Эффективность же десенсибилизации при аллергии к растительному пуху, джуту, перу птиц сомнительна, поэтому проводить ее не рекомендуется.

Д. В контролируемых испытаниях продемонстрирована неэффективность стандартных бактериальных вакцин и вакцин, приготовленных из микрофлоры больного, при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Бактериальные вакцины не разрешены FDA к применению для десенсибилизации.

Е. При экзогенной бронхиальной астме десенсибилизацию проводят при неэффективности других методов лечения. Десенсибилизация при экзогенной бронхиальной астме проводится так же, как при аллергическом рините.

Ж. При крапивнице, отеке Квинке и диффузном нейродермите десенсибилизация не показана.

З. Десенсибилизация при аллергии к ядам насекомых — см. гл. 12, п. III.Б.3.

XVIII. Схемы десенсибилизации

А. Увеличение доз. Начальную дозу аллергена и схему десенсибилизации подбирают индивидуально, с учетом данных анамнеза и результатов кожных проб. Как правило, начинают с разведения 1:100 000. При повышенной реактивности кожи (положительная реакция развивается через 3—5 мин после введения экстракта аллергена) десенсибилизацию начинают с больших разведений — 1:1 000 000—1:10 000 000. Схемы десенсибилизации водными экстрактами аллергенов и экстрактами аллергенов, сорбированных на частицах гидроокиси алюминия, приведены в табл. 4.11 и табл. 4.12. При прерывании курса десенсибилизации ее схему меняют. Если перерыв составляет не более 3—4 нед, экстракт вводят в той дозе, на которой прервалось лечение. При более длительных перерывах дозу подбирают следующим образом: если перерыв составляет 5 нед, по схеме отступают на 1 дозу, 6 нед — на 2 дозы, 7 нед — на 3 дозы и т. д.

Б. Поддерживающие дозы. Эффективность десенсибилизации повышается при увеличении общей дозы аллергена. Максимальная переносимая доза аллергена индивидуальна, ее нельзя предсказать по результатам кожных проб и данным анамнеза. Большинство детей и взрослых переносят поддерживающие дозы — 0,5 мл водного экстракта аллергена в разведении 1:100 или 5000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия. Некоторые больные могут переносить и более высокие поддерживающие дозы (0,5—1 мл водного экстракта в разведении 1:50 или 8000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия).

XIX. Изменение схемы десенсибилизации

А. Уровень IgE у многих больных атопическими заболеваниями возрастает в сезон цветения растений. В это время повышается чувствительность к препаратам, применяемым для десенсибилизации, в результате чего приходится снижать их поддерживающие дозы. Если поддерживающая доза еще не достигнута, то в период цветения дозу препарата не повышают.

Б. Курс десенсибилизации прерывают в следующих случаях: 1) при лихорадке, 2) при инфекциях верхних дыхательных путей у больных экзогенной бронхиальной астмой, 3) при бронхоспазме, 4) при снижении пиковой скорости выдоха более чем на 20% по сравнению с нормальным показателем или лучшим значением этого показателя у данного больного.

В. Беременность не является абсолютным противопоказанием к десенсибилизации, поскольку сообщений о тератогенном действии экстрактов аллергенов нет. Однако возможность анафилактического шока, который может привести к гибели плода, во время десенсибилизации исключить нельзя. Во время беременности любые препараты следует применять с осторожностью, поэтому десенсибилизацию беременным проводят лишь при тяжелых атопических заболеваниях. Если десенсибилизация была начата до беременности, следует попытаться снизить поддерживающую дозу аллергена. По рекомендациям Национального института здоровья, начинать десенсибилизацию во время беременности не следует.