Файл: имунология и алергология.doc

2) Лейкотриены. Синтез лейкотриенов тучными клетками человека в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE, фиксированными на поверхности этих клеток. Синтез лейкотриенов осуществляется следующим образом: свободная арахидоновая кислота под действием 5-липоксигеназы превращается в лейкотриен A₄, из которого затем образуется лейкотриен B₄. При конъюгации лейкотриена B₄ с глутатионом образуется лейкотриен C₄. В дальнейшем лейкотриен C₄ превращается в лейкотриен D₄, из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен E₄ (см. рис. 2.3). Лейкотриен B₄ — первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа. Лейкотриены C₄, D₄ и E₄ раньше объединяли под названием «медленно реагирующая субстанция анафилаксии», поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Ингаляция лейкотриенов C₄, D₄ и E₄, как и вдыхание гистамина, приводит к бронхоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. В отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены C₄, D₄ и E₄ стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов. У больных атопическими заболеваниями эти лейкотриены можно обнаружить в слизистой носа. Разработаны и с успехом применяются для лечения бронхиальной астмы блокаторы лейкотриеновых рецепторов — монтелукаст и зафирлукаст.

б. Фактор активации тромбоцитов синтезируется в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах. Базофилы этот фактор не вырабатывают. Фактор активации тромбоцитов — мощный стимулятор агрегации тромбоцитов. Внутрикожное введение этого вещества приводит к появлению эритемы и волдыря (гистамин вызывает такой же эффект в 1000 раз большей концентрации), эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации кожи. Ингаляция фактора активации тромбоцитов вызывает сильный бронхоспазм, эозинофильную инфильтрацию слизистой дыхательных путей и повышение реактивности бронхов, которая может сохраняться в течение нескольких недель после однократной ингаляции. Из дерева гинкго выделен ряд алкалоидов — природных ингибиторов фактора активации тромбоцитов. В настоящее время на их основе разрабатываются новые лекарственные средства. Роль фактора активации тромбоцитов в патогенезе аллергических реакций немедленного типа заключается также в том, что он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII (фактора Хагемана). Активированный фактор XII, в свою очередь, стимулирует образование кининов, наибольшее значение из которых имеет брадикинин (см. гл. 2, п. I.Г.3.б).

3. Другие медиаторы воспаления

а. Аденозин высвобождается при дегрануляции тучных клеток. У больных экзогенной бронхиальной астмой после контакта с аллергеном уровень аденозина в сыворотке повышается. Описаны три типа аденозиновых рецепторов. Связывание аденозина с этими рецепторами приводит к повышению уровня цАМФ. Эти рецепторы можно блокировать с помощью производных метилксантина.

б. Брадикинин, компонент калликреин-кининовой системы, тучными клетками не вырабатывается. Эффекты брадикинина многообразны: он расширяет сосуды и повышает их проницаемость, вызывает длительный бронхоспазм, раздражает болевые рецепторы, стимулирует образование слизи в дыхательных путях и ЖКТ.

в. Серотонин также относится к медиаторам воспаления. Роль серотонина в аллергических реакциях немедленного типа незначительна. Серотонин высвобождается из тромбоцитов при их агрегации и вызывает непродолжительный бронхоспазм.

г. Комплемент также играет важную роль в патогенезе аллергических реакций немедленного типа. Активация комплемента возможна как по альтернативному — комплексами IgE с антигеном, — так и по классическому пути — плазмином (он, в свою очередь, активируется фактором XII). В обоих случаях в результате активации комплемента образуются анафилатоксины — C3a, C4a и C5a.

II. Диагностика заболеваний, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа

А. Аллергологический анамнез (см. табл. 2.3). Подробный анамнез — основной источник сведений, необходимых для диагностики и лечения атопических заболеваний. Для получения максимально полной и объективной информации при сборе анамнеза необходимо придерживаться общепринятых правил. Общие принципы обследования больных с аллергическими и неаллергическими заболеваниями сходны. Однако при обследовании больных с аллергическими заболеваниями особое внимание следует уделить следующему.

1. Когда появляются симптомы: время суток, день недели (в любой день или только в будние дни), время года? Как долго они сохраняются?

2. Где появляются симптомы: дома, на работе, на отдыхе?

3. Не отмечаются ли аллергические реакции на домашнюю пыль, скошенную траву и другие аллергены?

4. Связано ли появление симптомов с курением, уровнем физической активности и родом занятий (например, работой с красками), действием физических факторов: холода, тепла, пониженной или повышенной влажности?

5. Эффективны ли устранение контакта с аллергеном и неблагоприятными факторами окружающей среды, лекарственные средства, десенсибилизация?

6. Не страдают ли атопическими заболеваниями члены семьи?

7. Выясняют, насколько тяжело больной переносит обострение. Именно от этой оценки во многом зависят объем обследования и тактика лечения.

8. Исключают влияние беременности и сопутствующих заболеваний, например гипотиреоза, поскольку они могут изменить или имитировать клиническую картину атопического заболевания.

Б. Физикальное исследование должно быть всесторонним. Особенно внимательно исследуют те органы и системы, которые чаще всего поражаются при атопических заболеваниях: кожу, глаза, органы дыхания. Физикальное исследование при разных атопических заболеваниях подробно описано в следующих главах. Ниже приведены лишь основные принципы.

1. Чтобы не пропустить поражение кожи, необходимо исследовать весь кожный покров. Больной может не упомянуть о кожных проявлениях, считая их несущественными, не имеющими отношения к заболеванию или стесняясь их.

2. При осмотре глаз можно выявить гиперемию и отек конъюнктивы, слезоточивость и отделяемое из глаз. Распространенное осложнение атопических заболеваний и лечения кортикостероидами — катаракта. Ее часто выявляют при офтальмоскопии.

3. Поскольку атопические заболевания часто осложняются средним отитом и синуситами, проводят перкуссию придаточных пазух носа и отоскопию.

4. Обязательно осматривают нос и проводят риноскопию.

а. При осмотре часто, особенно у детей, обнаруживается поперечная складка над кончиком носа. Она образуется из-за постоянного потирания носа снизу вверх.

б. Риноскопию следует проводить при хорошем освещении и под правильным углом. Для этого используются лобный рефлектор и носовое зеркало. Осмотр носовых ходов можно провести с помощью ушной воронки большого диаметра. Гибкий назофарингоскоп позволяет тщательно изучить полость носа, а также глотку и гортань. Осмотр проводят осторожно, чтобы не повредить слизистые. При сильном отеке слизистой используют сосудосуживающие средства для местного применения. При осмотре полости носа обращают внимание на следующие признаки.

1) Состояние слизистой носовых раковин и носовой перегородки.

2) Количество и характер отделяемого.

3) Полипы и инородные тела.

4) Проходимость носовых ходов (больного просят глубоко вдохнуть через одну ноздрю, затем — через другую).

5. Рот и ротоглотку осматривают с помощью шпателя при ярком освещении. Поскольку слизистая ротоглотки — продолжение слизистой носа, заднебоковые поверхности глотки и язычок при аллергическом рините обычно гиперемированы и отечны. У больных с атопическими заболеваниями, возникшими в детском возрасте, иногда отмечаются нарушения развития лицевого черепа: удлиненная верхняя челюсть, недоразвитый подбородок, готическое небо, неправильный прикус.

6. Исследование грудной клетки включает осмотр, пальпацию, перкуссию и аускультацию. При бронхиальной астме в межприступный период изменения обычно отсутствуют. Во время приступа грудная клетка расширяется, в дыхании участвуют вспомогательные мышцы, хрипы нередко слышны на расстоянии. Бочкообразная грудная клетка характерна для тяжелой бронхиальной астмы, она встречается также при хроническом бронхите, экзогенном аллергическом альвеолите и других заболеваниях легких. Симптом барабанных палочек для бронхиальной астмы не характерен и чаще встречается при других заболеваниях легких, например при бронхоэктазах.

В. Лабораторные исследования. Для диагностики атопических заболеваний одних только лабораторных исследований недостаточно. С их помощью можно лишь подтвердить или опровергнуть диагноз, основанный на данных анамнеза и физикального исследования, а также оценить эффективность лечения и следить за состоянием больного.

1. Общий анализ крови. Число лейкоцитов при атопических заболеваниях обычно нормальное. Исключение составляют те случаи, когда атопическое заболевание сопровождается выбросом катехоламинов или инфекцией. Повышение числа эозинофилов до 5—15% не патогномонично для атопических заболеваний, но позволяет предположить этот диагноз. Кортикостероиды, применяющиеся при атопических заболеваниях, снижают число эозинофилов в крови.

а. Умеренная эозинофилия (15—40% от общего числа лейкоцитов) встречается не только при атопических заболеваниях, но и при злокачественных новообразованиях, например при лимфогранулематозе, иммунодефицитах, врожденных пороках сердца, циррозе печени, узелковом периартериите, герпетиформном дерматите, а также во время лучевой терапии, при применении некоторых лекарственных средств и перитонеальном диализе.

б. Выраженная эозинофилия (50—90% от общего числа лейкоцитов) обычно наблюдается при гельминтозах, например при синдроме larva migrans.

в. Абсолютное число эозинофилов можно рассчитать, определив число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. Существуют и другие методы определения содержания эозинофилов в крови (см. приложение III). По мнению большинства авторов, этот показатель не имеет практического значения, хотя некоторые считают, что по нему можно оценивать эффективность лечения бронхиальной астмы. В норме число эозинофилов у новорожденных составляет 20—850 мкл^–1, у детей 1—3 лет — 50—700 мкл^–1, у взрослых — 0—450 мкл^–1.

2. Эозинофилы в мазках. При обострении атопических заболеваний в мазках мокроты, отделяемого из носа или глаз среди клеток преобладают эозинофилы, при сопутствующей инфекции — нейтрофилы. Отделяемое из глаз собирают ватным тампоном. Чтобы получить отделяемое из носа, больного просят высморкаться в вощаную бумагу. У детей младшего возраста отделяемое из носа получают с помощью резиновой груши, шприца с катетером или тонкой палочки, обмотанной ватой. Для получения мокроты больного просят откашляться. Эозинофилы лучше всего видны в мазках, окрашенных по Ханселу или Райту (см. приложение II). Для выявления бактерий и грибов делают специальные мазки и проводят посевы.

3. Общий уровень IgE в сыворотке. Повышение общего уровня IgE в сыворотке подтверждает диагноз атопического заболевания, хотя нормальный уровень IgE не исключает его. РИА, радиоиммуносорбентный тест и твердофазный ИФА (см. гл. 20, пп. I.Д—Е и VII.Б) позволяют определять даже низкие концентрации IgE (менее 50 МЕ/мл). Для оценки результатов лабораторных исследований необходимо знать метод определения уровня IgE и нормальные показатели, принятые в данной лаборатории. Примерно у 70% взрослых больных с экзогенной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом уровень IgE превышает норму на два стандартных отклонения. Более 95% детей с высоким уровнем IgE страдают атопическими заболеваниями. Особенно высоким (более 1000 МЕ/мл) бывает уровень IgE при диффузном нейродермите и атопических заболеваниях органов дыхания.

а. Показания для определения общего уровня IgE в сыворотке.

1) Дифференциальная диагностика экзогенной бронхиальной астмы и аллергического ринита, особенно у детей младшего возраста.

2) Дифференциальная диагностика атопических заболеваний кожи, особенно у детей.

3) Оценка риска аллергических заболеваний легких у детей с бронхиолитом.

4) Диагностика и оценка эффективности лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

5) Диагностика иммунодефицитов.

6) Диагностика лекарственной аллергии.

7) Диагностика миеломной болезни.

При выявлении высокого уровня IgE прежде всего исключают гельминтозы. Болезни, сопровождающиеся повышением уровня IgE, перечислены в табл. 2.4.

4. Кожные пробы — это простой и достоверный метод выявления специфических IgE. Выделяют накожные — пунктационную и скарификационную — и внутрикожные пробы. Положительные результаты кожных проб (эритема и волдырь в месте введения аллергена) имеют диагностическое значение только в сочетании с данными анамнеза, физикального и лабораторных исследований.

а. Показания и выбор аллергенов. Основное показание для проведения кожных проб — выявление аллергенов, контакт с которыми вызывает заболевание. При выборе аллергенов для проведения проб следует учитывать вероятность контакта с ними в данной местности (следует отметить, что пыльца, вызывающая аллергию, специфична для определенных местностей, а микроклещи, плесневые грибы и эпидермис животных повсюду одинаковы, гл. 3 и приложение VI). В США диагностические и лечебные препараты аллергенов выпускаются в виде концентрированных или разбавленных экстрактов. Существуют диагностические препараты аллергенов для накожных и внутрикожных проб. Срок годности концентрированных экстрактов аллергенов составляет 2—3 года. Он зависит от концентрации препаратов и температуры их хранения. При температуре хранения 2—8°C экстракты, разведенные в соотношении 1:100, сохраняют свои свойства до 1 года, а менее концентрированные (1:1000) теряют активность уже через несколько недель или месяцев. В связи с этим препараты аллергенов, особенно разведенные, необходимо регулярно обновлять. Препараты, которые дозируются в АЕ, а также яды жалящих насекомых и другие аллергены, которые дозируются в микрограммах, лучше всего сохраняются в лиофилизированном виде.

б. Меры предосторожности

1) Нельзя проводить кожные пробы во время бронхоспазма.

2) Перед внутрикожной пробой следует провести накожную, поскольку с помощью накожной пробы можно выявить сенсибилизацию при минимальном риске системной реакции.

3) Поскольку при проведении кожных проб возможен анафилактический шок, под рукой всегда должны находиться средства неотложной помощи (см. гл. 11, п. V).

4) Кожные пробы может проводить опытная медицинская сестра или лаборант, но обязательно в присутствии врача.