Файл: имунология и алергология.doc

6. Диагностика асплении. Селезенка играет важную роль в защите от инфекции, так как содержит огромное количество макрофагов и плазматических клеток. У больных с аспленией часто наблюдается сепсис, в мазках крови выявляются деформированные эритроциты и тельца Говелла—Жолли. Асплению выявляют с помощью сцинтиграфии и других инструментальных методов исследования.

7. Другие исследования. Определение активности миелопероксидазы, глутатионпероксидазы, лизоцима, Г-6-ФД, пируваткиназы и электронную микроскопию проводят для выявления незначительных нарушений функций фагоцитов и в научных целях. При нейтропении показаны повторные определения числа лейкоцитов в крови, определение числа лейкоцитов в крови после введения кортикостероидов, адреналина и эндотоксина, определение антител к лейкоцитам, исследование костного мозга.

8. Исследование костного мозга проводят при стойкой лейкопении или лейкоцитозе, изменении морфологии лейкоцитов, выявлении бластных форм в крови.

Г. Исследование комплемента. Если данные анамнеза (см. табл. 18.9) и основных лабораторных исследований указывают на недостаточность комплемента, показано его углубленное исследование. Оно включает количественное определение и функциональную оценку компонентов комплемента, исследование альтернативного пути активации комплемента, определение опсонинов и факторов хемотаксиса в сыворотке. О дефиците опсонинов в исследуемой сыворотке свидетельствует ее неспособность усиливать фагоцитоз бактерий и дрожжевых грибов нормальными лейкоцитами.

Д. Пренатальная диагностика и генетическое консультирование. На сегодняшний день установлено, что многие иммунодефициты являются наследственными заболеваниями: известен тип их наследования, выявлена локализация дефектного гена, определен продукт этого гена (см. табл. 18.4). В настоящее время стало возможным выявление носительства дефектного гена. Так, гетерозиготное носительство дефектного гена, кодирующего какой-либо фермент, можно выявить по снижению активности этого фермента, например при аутосомно-рецессивном тяжелом комбинированном иммунодефиците снижена активность аденозиндезаминазы, при хронической гранулематозной болезни — ферментов дыхательной цепи, при X-сцепленной агаммаглобулинемии — тирозинкиназы в B-лимфоцитах. Выявлен также целый ряд дефектов, не связанных с нарушением синтеза ферментов, например при X-сцепленном тяжелом комбинированном иммунодефиците — нарушен синтез гамма-цепи рецептора к интерлейкину-2, синдроме гиперпродукции IgM — синтез гликопротеида клеточной мембраны gp39 — лиганда рецептора CD40 B-лимфоцитов. У девочек с X-сцепленными иммунодефицитами, проявляющимися нарушением дифференцировки лимфоцитов (X-сцепленная агаммаглобулинемия, X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта—Олдрича), в крови выявляются как дифференцированные, так и недифференцированные лимфоциты. Это обусловлено тем, что X-хромосома, несущая дефектный ген, инактивирована лишь в части клеток. Наличие недифференцированных лимфоцитов в отсутствие клинических проявлений этих иммунодефицитов указывает на носительство дефектного гена. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов также позволяет выявить носителей дефектного гена в семье. Лабораторные методы пренатальной диагностики основаны на исследовании клеток пуповинной крови и околоплодных вод, а также ворсин хориона. Так, при всех формах тяжелого комбинированного иммунодефицита в пуповинной крови отсутствуют T-лимфоциты, при синдроме Вискотта—Олдрича обнаруживаются тромбоцитопения и T-лимфоциты, лишенные микроворсинок. В табл. 18.4 указан тип наследования и возможность применения генетических методов для диагностики некоторых первичных иммунодефицитов.

V. Общие принципы лечения иммунодефицитов. Больные с иммунодефицитами требуют особого внимания и нуждаются не только в постоянной медицинской помощи, но и в психологической и социальной поддержке.

А. Диета. В отсутствие синдрома нарушенного всасывания диеты не требуется. При наличии желудочно-кишечных нарушений необходима консультация диетолога. Диета должна удовлетворять потребность в белках, витаминах и микроэлементах и быть достаточно калорийной для обеспечения нормального роста и развития. Недостаточное питание при иммунодефиците может привести к еще большему угнетению иммунитета.

Б. Профилактика инфекций показана всем больным с иммунодефицитами, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците.

1. Полная изоляция грудных детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и содержание их в стерильных боксах позволяет устранить контакт с микробами, но требует специального оснащения и больших материальных затрат. Неполная изоляция менее эффективна, поскольку тяжелые инфекции при иммунодефицитах вызывают даже непатогенные для здоровых людей микроорганизмы. Для снижения риска инфицирования в домашних условиях необходимо, чтобы больной спал в отдельной кровати, имел собственную комнату, избегал контакта с инфекционными больными, особенно если инфекция вызвана вирусами простого герпеса или varicella-zoster.

2. Заместительная терапия иммуноглобулинами позволяет вести нормальную жизнь многим больным с недостаточностью гуморального иммунитета. Родителям больного ребенка объясняют, что он не нуждается в избыточной опеке, не должен избегать прогулок на свежем воздухе, может играть с другими детьми и посещать детские дошкольные учреждения и школу.

В. Лечение инфекций

1. Хронический средний отит лечат антимикробными средствами. При необходимости проводят хирургическое лечение. Для раннего выявления и лечения тугоухости регулярно проводят исследование слуха.

2. Хронические инфекции дыхательных путей. По крайней мере 1 раз в год (при ухудшении — чаще) исследуют функцию внешнего дыхания и проводят рентгенографию грудной клетки. При бронхоэктазах особенное внимание уделяют постуральному дренажу и ингаляциям, которые можно проводить в домашних условиях (см. гл. 7, пп. V.А.6—7).

3. Синуситы. При обострении назначают антимикробные и сосудосуживающие средства. Если медикаментозное лечение неэффективно, определяют возбудителя инфекции и дренируют придаточные пазухи носа. Другие операции на придаточных пазухах носа производят редко, особенно у детей младшего возраста.

Г. Психосоциальная поддержка особенно необходима больным с тяжелыми иммунодефицитами, поскольку они испытывают серьезные психологические и финансовые трудности. Школьные учителя должны быть осведомлены о заболевании ребенка и позаботиться о дополнительных занятиях с ним. Фонд помощи больным иммунодефицитом и Национальная организация редких заболеваний предоставляют обучающую литературу и оказывают иную помощь больным иммунодефицитами.

Д. Меры предосторожности

1. При подозрении на недостаточность клеточного иммунитета избегают переливания цельной крови, поскольку донорские лимфоциты могут вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Если переливание крови необходимо, ее облучают в дозе 30 Гр. Кроме того, все компоненты крови тщательно проверяют на наличие цитомегаловируса и вирусов гепатитов B, C и D.

2. Живые вирусные вакцины, например живая полиомиелитная вакцина, вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, а также БЦЖ, при иммунодефицитах противопоказаны. В прошлом, когда широко применялась вакцина против натуральной оспы, ее не вводили даже членам семьи больного. В настоящее время избегают вакцинации членов семьи больного живой полиомиелитной вакциной, вместо нее применяют инактивированную полиомиелитную вакцину (см. табл. 21.5). Инактивированные вакцины, как правило, безопасны и могут применяться даже с диагностической целью. Вакцины должны быть хорошо очищены. Описаны случаи анафилактического шока при применении плохо очищенной инактивированной брюшнотифозной вакцины у больных с синдромом Вискотта—Олдрича. Анафилактический шок в этом случае, по-видимому, обусловлен примесью эндотоксина в вакцине и дефицитом антител, блокирующих его.

3. Тонзиллэктомию и аденотомию проводят по строгим показаниям. Спленэктомию проводят в крайне редких случаях при синдроме Вискотта—Олдрича, когда не удается остановить кровотечение. В остальных случаях она противопоказана, поскольку увеличивает риск тяжелой инфекции.

4. Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты применяются крайне редко.

Е. Антимикробные средства

1. Лечение инфекций. При лихорадке и других проявлениях инфекции антимикробную терапию начинают немедленно, не дожидаясь результатов посева и определения чувствительности возбудителя. Если лечение неэффективно, по результатам посева и определения чувствительности возбудителя назначают другой препарат. Схемы лечения те же, что у больных с нормальным иммунитетом. При неэффективности антимикробных средств следует заподозрить микобактериальную, вирусную, протозойную или грибковую инфекцию.

2. Профилактическое применение антимикробных средств эффективно при иммунодефицитах, сопровождающихся тяжелыми инфекциями, например при синдроме Вискотта—Олдрича. Существует много схем длительной антимикробной профилактики. Согласно одной из них одновременно назначают несколько антимикробных средств с перерывами между курсами в 1—2 мес. Эта схема обеспечивает подавление инфекции и предотвращает появление устойчивых штаммов микроорганизмов. Детям обычно назначают амоксициллин/клавуланат, эритромицин и ТМП/СМК или какой-либо препарат из группы цефалоспоринов, взрослым — амоксициллин/клавуланат, ТМП/СМК и какой-либо препарат из группы тетрациклинов или цефалоспоринов.

VI. Лечение отдельных иммунодефицитов

А. Недостаточность гуморального иммунитета

1. Заместительная терапия нормальными иммуноглобулинами — основной способ лечения тяжелой недостаточности гуморального иммунитета. Цель заместительной терапии — поддержать нормальный уровень IgG. Нормальные иммуноглобулины вводят в дозе, достаточной для предупреждения сепсиса и лечения инфекций дыхательных путей, приводящих к ХОЗЛ. Эти препараты показаны при X-сцепленной агаммаглобулинемии, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме гиперпродукции IgM, тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича. Преходящая гипогаммаглобулинемия у детей в большинстве случаев не требует лечения нормальными иммуноглобулинами. Нормальные иммуноглобулины противопоказаны при изолированном дефиците IgA (из-за высокого риска анафилактического шока, обусловленного выработкой IgE против экзогенного IgA).

а. Дозы

1) Назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения. Он имеет следующие преимущества перед нормальным иммуноглобулином: 1) в/в введение иммуноглобулина менее болезненно, чем в/м; 2) в/в можно ввести более высокую дозу препарата; 3) при в/в введении достигается более высокий уровень IgG в сыворотке. Существует много препаратов нормального иммуноглобулина для в/в введения (см. табл. 18.10). Большинство этих препаратов хорошо переносятся и эффективны при иммунодефицитах. Начальная доза обычно составляет 300—400 мг/кг/мес. Минимальный уровень IgG в сыворотке через 4 нед лечения должен приближаться к нижней границе нормы и составлять не менее 500 мг%. В некоторых исследованиях показано, что при хронических инфекциях дыхательных путей эффективны более высокие дозы нормального иммуноглобулина для в/в введения (до 600 мг/кг/мес). Дозу и частоту введения препарата подбирают индивидуально с учетом эффективности лечения и минимального уровня IgG в сыворотке.

2) Нормальный иммуноглобулин. Поддерживающая доза обычно составляет 100 мг/кг/мес (0,6 мл/кг/мес), насыщающая в 2—3 раза превышает поддерживающую. Поддерживающую дозу вводят каждые 3—4 нед. Однократно взрослому можно вводить не более 20 мл нормального иммуноглобулина, за месяц — на более 40 мл. Введение большой дозы нормального иммуноглобулина достаточно болезненно, поэтому детям старшего возраста и взрослым разовую дозу делят и вводят по 5 мл в разные участки, повторяя инъекции каждые 1—2 нед. Лучше всего вводить препарат в ягодицы и переднюю поверхность бедер. Для профилактики инфекции и поддержания уровня IgG в сыворотке выше 200 мг% более эффективно частое введение нормального иммуноглобулина. Частое измерение уровня IgG в сыворотке для оценки эффективности нормального иммуноглобулина нецелесообразно, поскольку у разных больных уровень IgG в сыворотке после введения препарата увеличивается неодинаково и зависит от скорости всасывания, протеолиза в месте инъекции и распределения в тканях. При острой инфекции метаболизм иммуноглобулинов повышается, в связи с этим нередко приходится вводить дополнительную дозу препарата.

б. Побочные действия

1) Местные реакции особенно выражены при применении нормального иммуноглобулина. Они включают болезненность в месте инъекции, асептический абсцесс, фиброз, повреждение седалищного нерва (встречается редко). При геморрагическом синдроме нормальный иммуноглобулин противопоказан.

2) Системные реакции. При применении нормальных иммуноглобулинов возможны лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в спине. Риск системных реакций зависит от скорости введения препарата и наличия сопутствующей инфекции. Более тяжелые реакции, например анафилактический шок и бронхоспазм, отмечаются редко. Они могут быть обусловлены внутрисосудистой агрегацией IgG (особенно при случайном внутрисосудистом введении нормального иммуноглобулина) или синтезом IgE, направленных против IgA, содержащихся в нормальных иммуноглобулинах. Лечение анафилактических реакций описано в гл. 11, п. V. Если в анамнезе имелись тяжелые анафилактические реакции на нормальные иммуноглобулины, необходимо соблюдать следующие правила.

а) Пересмотреть показания к назначению и обосновать необходимость лечения нормальными иммуноглобулинами.

б) Если они необходимы, сначала п/к вводят препараты разных фирм в дозе 0,02 мл и оценивают местные и системные реакции. В некоторых лабораториях определяют IgE и IgG к IgA. Если реакция обусловлена этими антителами, вводят пробную дозу препарата, содержащего наименьшую примесь IgA. Следует учитывать, что разные партии препарата одной и той же фирмы могут различаться по содержанию IgA. Если пробная доза не вызвала местной или системной реакции, осторожно вводят всю дозу. В связи с высоким риском анафилактических реакций нормальные иммуноглобулины таким больным вводят только в стационаре.

в) Некоторые авторы рекомендуют за 1 ч до введения нормальных иммуноглобулинов назначать кортикостероиды или дифенгидрамин. Однако эти меры не всегда предупреждают анафилактическую реакцию и, кроме того, могут маскировать ее ранние проявления.

г) Для снижения риска и тяжести побочных действий нормальный иммуноглобулин иногда вводят в/м со скоростью 2—3 мл/ч, а нормальный иммуноглобулин для в/в введения — п/к в течение 24 ч. Для введения используются игла-бабочка 23 G и инфузионный насос.

д) Если избежать системных реакций не удается, вместо нормальных иммуноглобулинов переливают плазму от близкого родственника, обычно от отца.

2. Специфические иммуноглобулины получают из крови здоровых лиц, имеющих иммунитет к какой-либо инфекции. Введение специфического иммуноглобулина, содержащего антитела к какому-либо возбудителю, позволяет предотвратить инфекцию, вызванную им, или уменьшить ее тяжесть (см. гл. 21, п. XV.Б).

3. Свежезамороженная плазма. При наличии тяжелых системных реакций на нормальные иммуноглобулины в анамнезе больным с недостаточностью гуморального иммунитета иногда вводят свежезамороженную плазму.