Файл: имунология и алергология.doc

В. Показания. H₁-блокаторы обычно применяются при аллергических заболеваниях. Эти препараты часто выпускают в комбинации с адреностимуляторами.

1. Аллергический ринит, как сезонный, так и круглогодичный, хорошо поддается лечению H₁-блокаторами. У большинства больных сезонным аллергическим ринитом уменьшаются зуд в носу и секреция слизи. Для устранения отека слизистой и заложенности носа H₁-блокаторы менее эффективны. Применение этих препаратов лучше начинать до контакта с аллергеном. При вазомоторном рините H₁-блокаторы менее эффективны, однако благодаря M-холиноблокирующему действию они уменьшают отек и секрецию слизи.

2. При острой крапивнице, обусловленной аллергическими реакциями, H₁-блокаторы уменьшают сыпь и зуд. H₁-блокаторы — препараты выбора и для лечения хронической крапивницы. При неэффективности монотерапии H₁-блокаторами назначают комбинацию H₁- и H₂-блокаторов (см. гл. 10, п. VI.Б.2.г).

3. При системных аллергических реакциях H₁-блокаторы, чаще всего дифенгидрамин, применяются в сочетании с адреналином.

4. При сывороточной болезни H₁-блокаторы уменьшают сыпь. На артралгию, лихорадку и продолжительность заболевания эти препараты не влияют. Профилактическое применение H₁-блокаторов не предотвращает сывороточную болезнь, однако снижает ее тяжесть.

5. При контактном аллергическом дерматите и фиксированной токсидермии H₁-блокаторы для приема внутрь назначают в комбинации с противозудными средствами для местного применения. Во избежание аллергии к H₁-блокаторам не рекомендуется применять их местно.

6. H₁-блокаторы иногда применяются для профилактики и лечения лекарственной аллергии и аллергических реакций на переливание компонентов крови. H₁-блокаторы в этом случае применяют в комплексе с другими лекарственными средствами (см. гл. 13).

7. H₁-блокаторы первого поколения применяются для профилактики укачивания, иногда их назначают при паркинсонизме.

8. Некоторые H₁-блокаторы, например дифенгидрамин, прометазин и гидроксизин, используются в качестве транквилизаторов для премедикации. Эти препараты эффективны при сильном зуде, поскольку обладают не только противозудным, но и снотворным действием.

9. В ряде исследований показано, что длительное применение H₁-блокаторов второго поколения эффективно при легком течении бронхиальной астмы. Вопреки существовавшему мнению, эти препараты не вызывают побочных эффектов у больных бронхиальной астмой. Тем не менее при бронхиальной астме H₁-блокаторы применяются редко.

Г. Побочные действия. H₁-блокаторы достаточно безопасны, и большинство из них относятся к безрецептурным средствам. К наиболее распространенным побочным действиям относится снотворное, чаще всего его оказывают этаноламины, реже — алкиламины. Иногда наблюдаются головокружение и атаксия. Необходимо предупредить больного о необходимости отказа от спиртных напитков во время лечения, поскольку этанол усиливает снотворное действие H₁-блокаторов.

1. В больших дозах H₁-блокаторы первого поколения проявляют M-холиноблокирующее действие и могут вызвать тахикардию, возбуждение, раздражительность, сухость во рту, задержку мочи, запор. Возможны эпилептические припадки, особенно у больных с очаговым поражением головного мозга.

2. Изредка H₁-блокаторы вызывают нейтропению, гемолитическую анемию, лихорадку и нейропатию. Возможны аллергические реакции. Они обычно проявляются крапивницей, геморрагической и везикулярной сыпью.

3. В экспериментах на животных показано, что циклизин и меклозин обладают тератогенным действием.

4. Лечение при острой интоксикации H₁-блокаторами направлено на поддержание жизненно важных функций и устранение судорог.

5. H₁-блокаторы, не оказывающие снотворного действия (терфенадин, астемизол, лоратадин), в терапевтических дозах не вызывают тяжелых побочных эффектов. Изредка отмечаются легкая сонливость, психомоторная заторможенность, усиление угнетающего действия на ЦНС этанола и диазепама. В больших дозах или в сочетании с ингибиторами цитохрома Р₄₅₀ (например, кетоконазолом, итраконазолом и эритромицином) терфенадин и астемизол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, полиморфную желудочковую тахикардию и даже остановку кровообращения. Это связано с особенностями метаболизма препаратов. Терфенадин и астемизол противопоказаны при удлиненном интервале QT. Другие сведения о противопоказаниях к применению этих препаратов приведены в информационных сообщениях FDA. Абсолютных противопоказаний к применению лоратадина нет. Однако его следует назначать с осторожностью больным с печеночной недостаточностью и больным, которые принимают препараты, угнетающие функцию печени.

Д. Активность H₁-блокаторов (см. табл. 4.3) примерно одинакова, поэтому при выборе препарата ориентируются на его побочные действия, опыт применения и эффективность у данного больного. При неэффективности одного H₁-блокатора назначают другой, предпочтительно относящийся к другой группе.

VII. Адреностимуляторы и адреноблокаторы широко применяются при аллергических заболеваниях. Действие этих препаратов опосредовано альфа- и бета-адренорецепторами. Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц сосудов, бронхов, сфинктера мочевого пузыря и расслаблению гладких мышц кишечника. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов и матки, цилиарных мышц, увеличению ЧСС и силы сердечных сокращений. Стимуляция бета₁-адренорецепторов усиливает липолиз и увеличивает ЧСС и силу сердечных сокращений. Стимуляция бета₂-адренорецепторов вызывает тремор, расширение бронхов и сосудов, повышает уровень лактата в крови, угнетает высвобождение гистамина. Недавно открыты бета₃-адренорецепторы. Традиционные бета-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы связываются с ними незначительно.

А. Альфа-адреностимуляторы обладают сосудосуживающим действием, благодаря которому уменьшают отек слизистой.

1. Показания. Альфа-адреностимуляторы уменьшают отек слизистой носа и количество отделяемого при острых и хронических ринитах. Они применяются при аллергическом, вазомоторном и инфекционных ринитах. При синуситах их назначают для улучшения оттока из придаточных пазух носа. При среднем серозном отите альфа-адреностимуляторы улучшают проходимость слуховых труб, при среднем гнойном отите — дополняют антимикробную терапию.

2. Дозы и способы введения альфа-адреностимуляторов, применяемых при ринитах и синуситах, приведены в табл. 4.4. При остром рините, если предполагается, что лечение продлится не более 2—5 сут, альфа-адреностимуляторы назначают местно в виде аэрозолей или капель. Больному объясняют, как правильно применять эти лекарственные формы. Аэрозоль следует распылять в обе ноздри в положении стоя, через 3—5 мин необходимо высморкаться. Капли закапывают в обе ноздри в положении лежа на спине, слегка запрокинув голову. При отите капли закапывают, повернув голову примерно на 15° в сторону больного уха. После закапывания, чтобы препарат попадал в глоточное отверстие слуховой трубы, больной должен находиться в таком положении в течение 5 мин. Если предполагается длительное лечение (более 5 сут), лучше назначать альфа-адреностимуляторы для приема внутрь, поскольку длительное местное применение повышает риск побочных действий.

3. Побочные действия

а. Длительное использование альфа-адреностимуляторов для местного применения может вызвать отек, сухость слизистой носа и снижение функции мерцательного эпителия.

б. Альфа-адреностимуляторы для местного применения могут оказывать системное побочное действие. Это особенно часто наблюдается у грудных детей и детей младшего возраста, поскольку у них значительная часть препарата всасывается через слизистую носа. Детям младше 6 лет лучше назначать капли, а не аэрозоли, поскольку дозу последних трудно контролировать.

в. С осторожностью следует применять альфа-адреностимуляторы (как для местного, так и для системного применения) при заболеваниях щитовидной железы, артериальной гипертонии, сахарном диабете, ИБС, а также у больных, принимающих трициклические антидепрессанты. Альфа-адреностимуляторы противопоказаны больным, принимающим ингибиторы МАО. Альфа-адреностимуляторы отменяют при бессоннице, треморе, головокружении или аритмиях. Побочные действия некоторых альфа-адреностимуляторов приведены в табл. 4.4.

Б. Альфа-адреноблокаторы. Блокада альфа-адренорецепторов гладких мышц бронхов уменьшает бронхоспазм. В предварительных исследованиях показано, что фентоламин, моксизилит и индорамин эффективны при бронхиальной астме. Сейчас эти препараты проходят клинические испытания.

В. Бета-адреностимуляторы широко применяются для лечения бронхиальной астмы благодаря их способности вызывать расширение бронхов.

1. Фармакодинамика. Бета-адренорецептор связан с двумя белками клеточной мембраны: G-белком и аденилатциклазой. Взаимодействие бета-адреностимулятора с рецептором вызывает конформационные изменения G-белка, активирующие аденилатциклазу. Этот фермент запускает синтез цАМФ — второго посредника, с помощью которого реализуется эффект бета-адреностимулятора.

2. Фармакокинетика. По химическому строению бета-адреностимуляторы делятся на 2 группы — катехоламины и препараты, не относящиеся к катехоламинам.

а. Катехоламины — адреналин, изопреналин, битолтерол и изоэтарин — содержат в своем составе бензольное кольцо с 2 гидроксильными группами в положениях 3 и 4 или 4 и 5 и этаноламиновой группой (см. табл. 4.5). Избирательность действия на бета₁- или бета₂-адренорецепторы определяется наличием радикалов, замещающих водород гидроксильных и этаноламиновой групп. В метаболизме катехоламинов участвуют 2 фермента — МАО, содержащаяся в митохондриях, и катехол-O-метилтрансфераза, присутствующая в цитоплазме. Наибольшая активность этих ферментов обнаруживается в печени и почках. Прием адреналина, изопреналина и изоэтарина внутрь неэффективен, поскольку эти препараты быстро разрушаются в ЖКТ и метаболизируются в печени.

б. Препараты, не относящиеся к катехоламинам. В отличие от катехоламинов, эти препараты метаболизируются медленно, поэтому обладают более длительным действием и эффективны при приеме внутрь. Хотя фармакокинетика этих препаратов до конца не изучена, известно, что они инактивируются в печени с помощью бета-гидроксилирования, N-деметилирования, дезаминирования и конъюгации. Выведение метаболитов осуществляется почками. Эти препараты более избирательно действуют на бета₂-адренорецепторы. По химическому строению (см. табл. 4.5) бета-адреностимуляторы, не относящиеся к катехоламинам, делятся на резорцинолы и сходные с ними препараты (орципреналин, тербуталин, фенотерол, сальметерол и пирбутерол) и салигенины (сальбутамол).

3. Дозы и пути введения бета-адреностимуляторов приведены в табл. 4.5 и гл. 7, п. V.Б.

4. Побочные действия — тахикардия, сердцебиение, раздражительность, мышечные подергивания, тошнота и рвота. Изредка отмечаются головная боль, покраснение кожи, тремор, головокружение, слабость, потливость, боль в груди.

5. Меры предосторожности при лечении бронхиальной астмы бета-адреностимуляторами.

а. Больного предупреждают об опасности передозировки этих препаратов. Особенно часто она наблюдается при их применении в виде растворов для ингаляций, преимущественно у детей и подростков.

б. Неселективные бета-адреностимуляторы противопоказаны при артериальной гипертонии, тиреотоксикозе и ИБС. В этих случаях назначаются селективные бета₂-адреностимуляторы в виде ингаляций.

в. Изредка селективные бета₂-адреностимуляторы вызывают тремор, раздражительность и тахикардию. Чтобы уменьшить риск этих побочных эффектов, бета₂-адреностимуляторы следует назначать в виде ингаляций.

VIII. Теофиллин, препарат из группы метилксантинов, широко применяется для лечения бронхиальной астмы как во время приступов, так и в межприступный период. Новые данные о фармакокинетике и фармакодинамике теофиллина и современные методы определения его концентрации в сыворотке позволяют точно подобрать дозу. Выпускаемые препараты содержат либо чистый теофиллин, либо его водорастворимые соли. Существуют препараты теофиллина длительного действия (они назначаются 1—2 раза в сутки) и препараты, в которые помимо теофиллина входят симпатомиметики, муколитики или транквилизаторы. Комбинированные препараты теофиллина назначать не следует.

А. Химическое строение. Теофиллин представляет собой 1,3-диметилксантин. Его молекулярная масса — 198. Аминофиллин — водорастворимая соль теофиллина и этилендиамина — содержит 80—85% теофиллина (см. рис. 4.1).

Б. Фармакодинамика. Несмотря на то что теофиллин применяется уже несколько десятилетий, механизм его действия до конца не изучен. Действие препарата, вероятно, объясняется его способностью угнетать фосфодиэстеразу — фермент, расщепляющий цАМФ, однако этот эффект наблюдается только при применении теофиллина в высоких дозах. Важную роль играет также то, что теофиллин и другие метилксантины блокируют аденозиновые рецепторы, повышают активность мерцательного эпителия бронхов, сократительную способность диафрагмы, высвобождение адреналина надпочечниками, уменьшают концентрацию внутриклеточного кальция и угнетают синтез простагландинов.

В. Фармакокинетика

1. Всасывание. Теофиллин хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет около 100%. Скорость всасывания и достижения максимальной концентрации в сыворотке зависит от растворимости препаратов теофиллина. Так, при применении растворов теофиллина его концентрация в сыворотке становится максимальной через 1—1,5 ч, таблеток, не покрытых оболочкой, — через 2 ч, препаратов длительного действия — через 4—6 ч, препаратов длительного действия, принимаемых 1 раз в сутки, — примерно через 12 ч. Необходимо также учитывать, что фармакокинетика одних и тех же препаратов у разных больных неодинакова.

2. Распределение в органах и тканях. После всасывания теофиллина быстро устанавливается равновесие между его концентрацией в сыворотке и тканях. Около 60% теофиллина связывается с белками плазмы, свободный препарат распределяется в других биологических жидкостях. У недоношенных детей и больных циррозом печени связывание теофиллина снижено. Объем распределения препарата составляет около 0,45 л/кг и не зависит от возраста и пола. При отеке легких, бронхиальной астме, а также у курящих объем распределения теофиллина не отличается от нормы. У недоношенных детей, больных циррозом печени, при ожирении, ацидозе и в III триместре беременности этот показатель повышен.