ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 941
Скачиваний: 2
46
испытывает непреодолимое желание уснуть, периодически «проваливается» в
пограничное состояние со спутанным сознанием. Если человек долго не
высыпался, то наблюдается феномен, получивший название «отдача» сна, то есть
увеличение
продолжительности
последующего
сна.
Причѐм
сначала
удовлетворяется потребность в медленном сне (как в более важном для
организма), а только потом в быстром.
Интересные результаты дали эксперименты, связанные с депривацией. Если
не давать спать день (или лишать быстрого сна день - два), то у человека
повышается общее эмоциональное состояние и снимается депрессия (однако
эффект быстро проходит после удовлетворения потребности в сне). Отсутствие
сна в течение недели ведѐт к нарушению сознания, неустойчивости настроения,
психозам и нейроэндокринным нарушениям. Двух-трѐхнедельная депривация
сна чревата многими вегетативными расстройствами: у крыс наблюдается
увеличение частоты сердечных сокращений и потеря веса, несмотря на
гиперфагию и снижение температуры тела. Месяц без сна обычно ведѐт к
летальному исходу. Хотя некоторые животные (например, мигрирующие птицы,
киты-мамы, заботящиеся о потомстве) могут временно прекращать спать без
видимых
вредных
последствий.
Потребность
дыхания
у
морских
млекопитающих порождает потребность в постоянном бодрствовании: в итоге
подобные животные спят попеременно левым и правым полушариями
(однополушарный сон).
Стоит оговориться, что, строго говоря, полностью лишить медленного сна
человека практически нельзя, так как его мозг начнѐт спать «заплатами» ‒
медленные волны будут наблюдаться в отдельных регионах коры полушарий
поочерѐдно. В этом отношении многие люди могут привести в пример свои
ощущения, когда они не выспались и из памяти начинают выпадать некоторые
«очевидные события». Просто нейроны, хранящие «следы» определѐнного следа
памяти, на некоторое время впали в «сонное» состояние.
СОН КАК ЭНЕРГОСБЕРЕГАЮЩИЙ ФЕНОМЕН
Рассматривая вопрос о функциях сна, необходимо понимать, что сон нужен
не только для обеспечения полноценного бодрствования. Сон ‒ одна из
неотъемлемых составляющих развития и существования живого организма.
Общая продолжительность сна зависит от размера тела животного:
маленькие животные, для которых характерен высокий уровень обмена веществ,
спят дольше крупных представителей живого мира. Днѐм человек подвергается
стрессам, выполняет физическую и умственную работу, ему приходится
адаптироваться к реалиям окружающей среды, при этом многие системы
организма испытывают «напряжение». Во сне снижаются энергетические
затраты и происходит метаболическая коррекция организма, а нарушения сна
зачастую приводят к метаболическим аномалиям.
Восстановление запасов энергии в мозге, которые истощаются во время
бодрствования, возможно, является одной из функций сна. У человека мозг
47
расходует до 30% энергии, а в фазу медленного сна потребности мозга
существенно снижаются. На связь уровня метаболизма и сна указывают
эксперименты Аллана Речтшаффена (Allan Rechtschaffen) и коллег (1989) по
депривации сна, особенно REM-фазы сна, характерной только для
гомойотермных животных. При этом наблюдается «калорическая и термическая
дисрегуляция», в результате чего животные теряют в весе (несмотря на
поглощение большего количества пищи), проявляют поисковые реакции места с
повышенной температурой. Здесь следует отметить, что люди могут успешно
заниматься мыслительной деятельностью только при поддержании температуры
мозга в узком диапазоне. В 1995 Бенингтон (Benington) и Хелле (Heller)
предположили, что основными регуляторами сна, связывающими его с
метаболизмом, являются содержащийся в астроцитах гликоген и аденозин
(продукт гидролиза АТФ). Снижение запасов гликогена при бодрствовании,
вызывает увеличение секреции аденозина. Так, у кошек в основании мозга, коре,
таламусе, преоптической области гипоталамуса уровень аденозина увеличен в
течение бодрствования, и снижается в течение медленного и быстрого сна.
Введение в полость мозговых желудочков аденозина способствует сну, а под
влиянием неспецифического антагониста аденозиновых рецепторов, кофеина,
давление сна ослабляется. Инъекции в кровоток или спинно-мозговую жидкость
агониста А1-аденозиновых рецепторов усиливает выраженность дельта-ритма
ЭЭГ в ходе медленноволнового сна, противоположный эффект вызывают
антагонисты
А1-рецепторов.
Активация
А1-рецепторов
уменьшает
нейрональную активность, стимулируя GIR-калиевые каналы (в холинергических
нейронах) и ингибируя активируемые гиперполяризацией катион-селективные
каналы (в нехолинергических нейронах). Отдалѐнные последствия стимуляции
А1-рецепторов связаны с запуском каскада фосфолипаза-С-протеинкиназа-С-
трансляционный фактор NF-kB. Последний изменяет экспрессию генов в
нейронах, что приводит к усилению выраженности дельта-ритма в период
NREM-сна. Под влиянием селективного агониста А2а-аденозиновых рецепторов
также усиливается REM- и NREM-сон. Нокаут гена А1-рецептора не влияет на
продолжительность, структуру сна и не отменяет действие кофеина, тогда как
при удалении гена А2а-рецептора нарушается отдача медленного сна после
депривации и кофеин снижает свой эффект на сон.
Накопление аденозина во внеклеточной среде может происходить как в
результате освобождения аденозина, так и гидролиза АТФ. При этом нарушение
процессов экзоцитоза в астроцитах, ведущее к снижению освобождения АТФ,
значительно уменьшает внеклеточную концентрацию аденозина в мозге.
Вероятно, астроциты, при детекции низкоэнергетического состояния в ЦНС,
начинают освобождать во внеклеточную среду большие количества АТФ,
гидролизующуюся во внеклеточной среде до аденозина, увеличивающего
«давление» сна и ведущего к появлению «сонных атак». Один астроцит посылает
свои отростки к более чем 100000 синапсов. Это открывает возможность для
обширной координации синаптической передачи аденозином астроцитарного
происхождения.
48
Нейроны базального ядра переднего мозга, выделяющие в качестве
медиаторов ацетилхолин, ГАМК, различные пептиды, многими авторами
рассматриваются
как
«аденозиновые
сенсоры»,
отвечающие
за
аденозинергическую модуляцию цикла сон-бодрствование. Причѐм, в отличие от
других регионов мозга, в базальном ядре и коре уровень аденозина возрастает не
только в течение бодрствования, но и при депривации. Во время восполнения
«недостатка» сна, концентрация аденозина в течение 5-6 часов сна снижается до
уровня, регистрирующегося до начала 6-часовой депривации. Повреждение
холинергических нейронов в основании переднего мозга полностью
предотвращает увеличение концентрации аденозина в течение депривации в этом
регионе мозга. Это указывает на то, что холинергические нейроны являются
главными источниками аденозина в этой области мозга. В норме увеличенный
уровень аденозина в переднем мозге угнетает активность ацетилхолин-
ергических нейронов, участвующих не только в поддержании бодрствования, но
и быстрой фазы сна. Следовательно, аденозин, выделяющийся при участии
холинергических нейронов основания переднего мозга в ответ на лишение сна,
потенцирует протекание медленноволнового сна. В связи с этим становится
понятным, почему при продолжительном недосыпании сначала удовлетворяется
потребность в NREM-сне.
Таким образом, источники аденозина в обычных условиях и при лишении
сна могут быть разными: продукция аденозина, зависимая от астроцитов, играет
роль в течение бодрствования, а при лишении сна ‒ в работу по образованию
аденозина включаются холинергические нейроны (вероятно, совместно с
астроцитами). В обычных условиях, астроциты создают «аденозиновый фон»,
который модулирует цикл сон-бодрствование. Аденозин возбуждает акти-
вирующиеся во сне нейроны вентролатерального преоптического пространства и
ингибирует нейроны (холинергические и нехолинергические) переднего
основания мозга, латеродорсального покрышечного ядра, ретикулярной
формации моста, работающие во время бодрствования и REM-сна.
Основные количества гликогена в мозге присутствуют в астроцитах.
Синтезируется гликоген из глюкозы ферментом гликогенсинтазой, а
освобождение
глюкоза-1-фосфата
из
гликогена
катализируется
гликогенфосфорилазой. Дефосфорилирование этих ферментов способствует
синтезу гликогена и удалению глюкозы из энергетического обмена клетки.
Причѐм гликогенсинтаза и гликогенфосфорилаза удерживаются вблизи
клеточных запасов гликогена каркасным белком PTG («protein targeting to gly-
cogen» ‒ белок, нацеленный на гликоген).
Фосфорилирование гликогенсинтазы и фосфорилазы способствует быстрой
деградации гликогена (в течение минут). Запасы гликогена могут быстро
истощаться в течение дня и пополняться во время сна. Достоверное снижение
концентрации гликогена в мозге наблюдается уже через 2-5 мин после про-
буждения, в то время как существенное пополнение мозговых запасов гликогена
регистрируется через 5-11 мин сна. Кроме того, уровень гликогена в мозге
колеблется в течение дня в обратной зависимости от мозговой активности.
49
Инкубация первичной культуры кортикальных астроцитов с «медиаторами
бодрствования» (вазоактивный интестинальный пептид, норадреналин),
истощает запасы гликогена за несколько минут, тогда как восстановление уровня
гликогена происходит в течение 2-х часов после завершения инкубации, а ещѐ
через 6 часов количество гликогена уже превышает исходный уровень.
Возвращение к исходному уровню наблюдалось через 48 часов. Подобная
динамика синтеза гликогена после воздействия медиаторов связана с изменением
синтеза белка PTG: увеличение его производства запускается норадреналином и
ВИП. In vivo количество мРНК PTG повышается в коре полушарий через 6 часов
депривации сна, то есть продление бодрствования в дальнейшем способствует
накоплению гликогена.
Ещѐ одна роль астроцитов в поддержании метаболизма нейронов
описывается гипотезой лактатного транспорта из астроцитов по направлению к
нейронам, предложенной Пеллерин (Pellerin) и Магистретти (Magistretti) в 1994 г.
Описание схемы представлено на рис. 9.
Рис. 9.
Лактатный шунт.
Основные количества АТФ в нейронах образуются при метаболизме пирувата в
митохондриях. При истощении запасов пирувата (неэффективность гликолиза),
50
снижается образование АТФ и НАДН в митохондриях. Всѐ это стимулирует
захват нейронами лактата из внеклеточной среды, который лактатдегидрогеназой
(ЛДГ) (в условиях высокой концентрации НАД) превращается в пируват.
Главным продуцентом внеклеточного лактата являются астроциты, которые в
ответ на повышенную нейрональную активность поглощают с помощью натрий-
зависимого котранспорта молекулы глутамата из синаптической щели. То есть
интенсификация синаптической передачи вызывает увеличение энергетических
трат у астроцитов, что стимулирует поглощение ими глюкозы из внеклеточной
среды и производство пирувата. Пируват в астроцитах под влиянием ЛДГ (при
этом также происходит образование НАД из НАДН) трансформируется в лактат,
который выделяется во внеклеточную среду и захватывается активно
работающими нейронами. Таким образом, продукция лактата астроцитами,
происходящая в течение бодрствования, обеспечивает энергетические
потребности нейронов. При этом истощаются глиальные запасы гликогена. Во
время сна лактатный шунт закрывается, а глия поглощает глюкозу для
регенерации внутриклеточных запасов гликогена.
В течение нейрональной активности астроциты захватывают глюкозу из
крови прилежащих капилляров и метаболизируют еѐ до лактата. Впоследствии
астроциты выделяют лактат, захватываемый нейронами и используемый в
качестве энергетического источника для покрытия возросших трат энергии при
нейрональной активности. При лишении сна компоненты, ответственные за
лактатный транспорт, подвергаются повышенной регуляции. После 6-часовой
депривации сна уровень лактатдегидрогеназы-2В (белок, присутствующий в
астроцитах и превращающий пируват в лактат) значительно увеличивается в коре
больших полушарий. Более того, при продлении бодрствования усиливается
экспрессия транспортѐра глюкозы 1 эпителиальных клеток гемато-
энцефалического барьера и астроцитов в коре мозга, что облегчает доставку
глюкозы в астроциты. То есть при увеличении длительности бодрствования
возрастают энергетические потребности, которые удовлетворяются за счѐт
активизации механизма лактатного шунта.
Одним из необходимых условий функционирования нервной системы
является создание и сохранение правильной конфигурации белков. Это
обеспечивается АТФ-зависимой системой фолдинга (укладки) белков, активно
работающей на территории эндоплазматической сети (ЭПС). Недостаточность
АТФ образующих систем может вызывать нарушение работы ЭПС (в
англоязычной литературе обозначается термином «стресс ЭПС»), приводящему к
неправильному сворачиванию или укладке («misfolding») белков. Один из
механизмов клеточной защиты от «неправильных» белков состоит в активации
процесса разборки протеинов («unfolded protein response» ‒ «ответная разборка
белков»), который запускается через регулятор BiP (также известный как
«Glucose regulated protein 78», по новой номенклатуре ‒ белок теплового
шока 5А / HSP5A) и три «преобразователя» (PERK, IRE1, ATF6). Эти протеины
способствуют снижению затрат энергии АТФ на трансляцию (синтез) белков,