ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 943
Скачиваний: 2
56
(для декларативной памяти – гиппокамп, функционирующий как 3-нейронная
ловушка для информации – возбуждение здесь реверберирует/циркулирует по
замкнутому контуру); другое хранилище, задействовано в медленном обучении, и
выступает как депо долговременной памяти (для декларативной памяти ‒ пре-
фронтальная кора и другие ассоциативные поля коры, нейроны которых обра-
зуют более сложные сети, но при этом за 5-7 синапсов можно добраться из одной
еѐ точки в другую). Вначале события параллельно кодируются в обоих депо, но в
первом («кратковременном») хранилище образуются более «чѐткие» следы
памяти.
В период консолидации следы памяти в быстром депо повторно ре-
активируются, что ведѐт к реактивации соответствующих клеток в долго-
временном депо, где информация реорганизуется/распределяется («системная
консолидация»). При этом в долговременном депо активируются не только
клетки, связанные с новой информацией, но и нейронные сети, хранящие старую
информацию, ассоциированную с новой. Это необходимо для «адаптации» новой
памяти к существующей и вычленения из неѐ инвариантных повторяющихся
свойств. Впоследствии, в нейронных сетях долговременного депо происходит
«синаптическая консолидация» ‒ изменение «качества» отдельных синапсов,
появление (исчезновение) синаптических контактов и т.д. По прошествии про-
цесса консолидации, кратковременное депо «избавляется» от уже «переданной»
на длительное хранение информации. Таким образом, временное хранилище
памяти выступает в роли внутреннего тренажѐра депо долговременной памяти.
Феномены реактивации и перераспределения памяти не могут происходить в
момент кодирования информации в нейрональных сетях (т.е. в ходе обучения), а
протекают во время сна, когда кодирование отсутствует.
Пространственно-временной рисунок активности нейронов, который реги-
стрируется в гиппокампе в течение исследования нового окружения или вы-
полнения пространственных тестов, повторяется в том же порядке во время
последующего периода сна. Этот феномен получил название реактивацией следа
памяти. Реактивация происходит преимущественно в фазу дельта-сна (она редко
наблюдается в ходе REM-сна), а также менее интенсивно в течение первых часов
после обучения при бодрствовании. У спящего животного реактивация затра-
гивает большое количество нейронов (15% нейронов гиппокампа), и протекает в
точно таком же порядке (хотя обычно в ускоренном «режиме»), что и во время
приобретения опыта. При бодрствовании в реактивацию включается меньшее чи-
сло нейронов, чем в ходе сна (примерно 1% нейронов гиппокампа), и она носит
скоротечный (непродолжительный) и «прерывный» характер по сравнению с
активацией нейронов в период переживания события. Реактивация реги-
стрируется не только в гиппокампе, но и в таламусе, стриатуме и неокортексе,
что было продемонстрировано и в исследованиях на человеке. Реактивация в
гиппокампальных сетях становится возможной только в условиях низкого холин-
ергического тонуса, характерного для медленного сна. Поскольку при
бодрствовании и быстром сне ацетилхолин усиливает тоническое ингибирование
нейронов СА3 и СА1 областей гиппокампа. Усиление действия ацетилхолина во
57
время медленного сна блокирует зависимую от сна консолидацию гиппокамп-за-
висимой памяти на словосочетания. Наоборот, ингибирование холинергического
тонуса улучшает консолидацию, однако нарушает кодирование новой
информации в течение бодрствования. Таким образом, ацетилхолин выступает
вроде молекулы-переключателя мозговой активности ‒ кодирование / консо-
лидация. Интересно то, что, подобно ацетилхолину, гормон стресса кортизол в
минимальных количествах во время медленного сна способствует реактивации
нейронов гиппокампа, тогда как искусственное повышение кортизола в фазу
медленного сна блокирует консолидацию декларативной памяти. В условиях
низкой концентрации кортизола в гиппокампе набирает скорость процесс
деления нервных клеток, в итоге за ночь образуется от 500 до 1000 новых ней-
ронов.
Первое свидетельство связи процесса реактивации во время дельта-сна с
феноменом консолидации памяти было получено в ходе исследований обучения
распознавания расположения в пространстве источников запахов. Причѐм
повторное воздействие тех или иных одорантов во время медленного сна (в этот
период сохраняется обонятельная чувствительность) усиливало запоминание и
вызывало сильную активацию гиппокампальных нейронов, аналогичную той,
которая наблюдалась при обучении во время бодрствования. Это свидетельствует
о частичной чувствительности гиппокампальных нейронов к сенсорным входам
(даже во время NREM-сна), которые могут реактивировать память. Предпо-
лагается,
что
реактивация
стимулирует
перераспределение
(перенос)
гиппокампальной памяти в участки хранения неокортекса.
Медленные осцилляции общей электрической активности в неокортексе,
таламокортикальные веретѐна и гиппокампальная «рябь», регистрируемые во
время медленного сна, связаны с консолидацией. Синхронные медленные
осцилляции мембранного потенциала, вызывающие чередующиеся эпизоды
снижения и повышения активности нейронов (дельта-ритм), обеспечивают
временные отрезки («кадры») для диалога между неокортексом и суб-
кортикальными структурами, что необходимо для распределения памяти в
долговременном депо. Амплитуда и крутизна медленных осцилляций увели-
чивается, если перед сном происходило обучение. Эти изменения происходят
локально в участках коры полушарий, вовлечѐнных в кодирование информации.
Усиление медленных колебаний ЭЭГ с помощью транскраниальной
электрической стимуляции (с частотой 0,75 Гц) улучшает процесс консолидации
памяти, зависимой от гиппокампа. С возрастом и при нейродегенеративных
заболеваниях происходит уменьшение амплитуды медленных волн, что
сопровождается ухудшением памяти.
Таламо-кортикальные веретѐна подготавливают нейрональные сети для
долговременного хранения памяти о событиях. Они позиционируются как ритм,
маркирующий нейронные сети, которые следует задействовать для долго-
временного хранения памяти. Синхронная spindle-активность наблюдается пре-
имущественно в синапсах, которые были «усилены» во время кодирования
информации. Исследования, выполненные на людях, показали увеличение коли-
58
чества веретѐн в ходе медленного сна после тренировки моторных и
декларативных навыков. Если для запоминания предлагались сложные слово-
сочетания, «spindle»-активность (количество сонных веретѐн) увеличивалась в
префронтальной коре, если пространственная или двигательная задача – то в
височной или моторной коре соответственно.
Гиппокампальная «рябь» отражает реактивацию нейрональных ансамблей
гиппокампа, которые были активны в предшествующий период бодрствования. В
ходе «ряби» отдельные маленькие популяции пирамидных клеток гиппокампа
попеременно генерируют потенциалы действия с высокой частотой. Число и
длительность эпизодов ряби увеличивается после предшествующего обучения.
Селективное нарушение «ряби» посредством электрической стимуляции в
период после обучения нарушает формирование долговременной памяти.
Spindle-активность и «рябь» усиливаются в процессе восходящей фазы (up-
state) медленной осцилляции и подавляются в ходе еѐ нисходящей фазы (down-
state). Медленные осцилляции неокортекса контролируют (повышают и
понижают, синхронизируют) активность многих регионов мозга, вовлечѐнных в
консолидацию памяти. Например, во время медленного сна медленные
осцилляции
во
фронтальной
коре
вызывают
залповую
активность
норадреналинэргических нейронов голубого пятна, которая перемежается с
интервалами «молчания». В итоге из нервных окончаний нейронов голубого
пятна на кортикальные нейроны периодически выбрасываются порции
норадреналина, что необходимо для стабилизации укрепившихся в течение
бодрствования синаптических связей. Блокирование действия норадреналина во
время дельта-сна нарушает консолидацию памяти.
Вероятно, рябь обеспечивает механизм передачи информации из
гиппокампа в неокортекс, точнее, в медиальные участки префронтальной коры,
где происходит реактивация корковых нейронов долговременного депо. При этом
рябь подаѐт данные в кору избирательно в возбуждающую фазу spindle-цикла,
отвечающего за перераспределение информации через таламус по регионам коры
полушарий. Таким образом, медленные осцилляции запускают рябь и веретѐна,
которые переносят информацию в определѐнные участки неокортекса. При этом
данные достигают коры в периоды обширной деполяризации кортикальных
нейронов (up-state фазу дельта-волны), когда создаются благоприятные условия
для индукции стойких синаптических изменений («захвата» информации).
Дельта-волны являются своего рода «окнами» (временными кадрами –
«timeframe») для общения между неокортексом и гиппокампом. В фазу up-state
они стимулируют появление «ряби» и веретѐн, а те в свою очередь стимулируют
и синхронизируют активность клеток определѐнных участков неокортекса в ходе
генерации дельта-волн, что, возможно, готовит эти регионы для пластических
процессов, происходящих в REM-фазу.
Тета-ритм (4-8 Гц), возникающий во время REM-сна, также регистрируется
в гиппокампе во время бодрствования при кодировании информации.
Предположительно, во время REM-сна в гиппокампе в это время «про-
игрываются записанные» события и происходит их сортировка: нейроны
59
«места», кодирующие знакомые события реактивируются преимущественно в
течение нисходящей фазы тета-волн, тогда как клетки, кодирующие новые
«пространства», выдают залп активности в момент восходящей фазы. Таким
образом, в течение нисходящих фаз тета-волн нейрональные сети, содержащие
следы памяти о знакомых событиях, депотенцируются (посредством индукции
долговременной депрессии), но потенцируются нейронные контуры, отвечающие
за хранение информации о новых событиях. Тета-активность в неокортексе у
людей усиливается во время REM-сна после предшествующего заучивания
словосочетаний. Консолидация эмоциональной памяти избирательно корре-
лирует с интенсивностью тета-волн в правой префронтальной коре. Тренировка
крыс за три-четыре часа до сна ведѐт к увеличению количества PGO-волн в
REM-фазу, причѐм, чем сильнее этот эффект, тем лучше последующее запо-
минание.
Во время REM-сна когерентность (согласованность) ЭЭГ активности между
лимбико-гиппокампальными и таламо-кортикальными нейронными контурами
значительно меньше, чем во время медленного сна и бодрствования. Во время
REM-сна системы памяти – временное (гиппокамп) и долговременное
(неокортекс) депо ‒ «расцепляются», что, вероятно, необходимо для эффе-
ктивного протекания локальных процессов синаптической консолидации
отдельно в каждой из систем.
Процесс консолидации связан с закреплением памяти на синаптическом
уровне. Долговременная потенциация (LTP – long-term potentiation) является
ключевым механизмом синаптической консолидации. Данный феномен
заключается в том, что относительно кратковременная (десятки миллисекунд)
высокочастотная (100 Гц) стимуляция возбуждающего моносинаптического
входа, приводящая к обильному освобождению возбуждающего медиатора
(например глутамата), вызывает длительное увеличение эффективности синапса
в виде возросшего ответа постсинаптического нейрона на одиночное
раздражение тех же волокон. В основе возникновения феномена лежат как
пресинаптические, связанные с облегчением секреции медиатора, так и
постсинаптические, опосредуемые увеличением чувствительности рецепторов,
механизмы. В LTP выделяют две ключевые фазы ‒ индукции и поддержания
(сохранения). В случае глутаматэргического синапса индукция LTP происходит
под действием высоких концентраций глутамата в синаптической щели, которые
активируют AMPA- и NMDA-рецепторы, в результате чего сильно повышается
внутриклеточный уровень Са, стимулирующий различные сигнальные молекулы
(например, Са-кальмодулин-зависимую протеинкиназу-II, NO-синтазу). Для
поддержания LTP требуется изменение экспрессии генов и увеличение синтеза
определѐнных белков (например, GluR1 субъединицы глутаматного AMPA-
рецептора). Исследования зрительной коры кошек и человека показа-
ли ‒ процессы пластичности во сне зависят от активации глутаматных NMDA- и
AMPA-рецепторов и ассоциированы с цАМФ-зависимой протеинкиназой-А.
Блокирование NMDA-рецепторов кетамином во время сна существенно
ухудшает
запоминание.
Пропорционально
времени
сна
усиливается
60
фосфорилирование AMPA-рецепторов (по 831 остатку серина), Са-кальмодулин-
зависимой протеинкиназы-II (по 286 остатку тирозина), циклин-зависимой
киназы-β (по 9 остатку серина) ‒ все эти события увеличивают эффективность
синаптической передачи. Также во сне в мозге возрастает синтез
нейротрофических факторов, способствующих поддержанию LTP.
Пока не совсем ясно, или гиппокампальная реактивация во время сна
вызывает новые эпизоды LTP (в регионах долговременного депо, не вовлечѐнных
в первоначальное кодирование), или реактивация просто усиливает
(поддерживает) LTP, которая была индуцирована в ходе кодирования
информации в коре полушарий. Наиболее вероятным представляется
сосуществование обоих вариантов.
Медленные осцилляции вызывают преимущественно долговременную
депрессию (long-term depression, LTD) кортикальной синаптической передачи.
LTD ‒ была впервые показана в синапсах между коллатералями Шаффера и
пирамидными клетками поля СА1 гиппокампа. Так, низкочастотная стимуляция
Шафферовских коллатералей в гиппокампе (~1Гц) вызывает снижение ВПСП в
синапсах СА3-СА1, которое может продолжаться, по крайней мере, один час.
Долговременная депрессия была позже продемонстрирована и в других областях
мозга, таких как поле СА3 гиппокампа, зубчатая фасция, различные области
новой коры и мозжечка. LTD является результатом снижения как освобождения
медиатора, так и восприимчивости к нему постсинаптической мембраны.
Показано, что долговременная депрессия возникает при «слабой» активации
NDMA-рецепторов, в результате уровень кальция увеличивается незначительно и
стимулируются ферменты протеинфосфатазы (кальциневрин, PP1). Медленные
осцилляции связаны с активацией Т-типа Са-каналов (опосредуют поступление
небольших порций ионов Са) и поэтому способствуют протеканию
преимущественно LTD, чем LTP. Глобально (из расчѐта на весь мозг) медленный
сон подавляет молекулярные сигналы, которые опосредуют LTP, но усиливает
сигнализацию, сопряжѐнную с LTD. Показано, что в период сна экспрессия
маркеров LTP в целом снижена. То есть, грубо говоря, во сне затирается
повседневная (обыденная) информация.
Однако в специфичных регионах (например, которые перед сном были
задействованы в кодировании новых «образов») во время сна наблюдается
индукция LTP и усиливается продукция характерных для LTP молекул (гипотеза
активной консолидации). Таламокортикальные веретѐна и гиппокампальная рябь,
сопряжѐнные с up-state фазой медленной осцилляции, поддерживают LTP в
отдельных регионах мозга, дополнительно стимулируя вход ионов Са, в итоге
активируются Са-зависимые протеинкиназы и другие сигнальные энзимы
(аденилатциклаза, NO-синтаза). Также в гиппокампе LTP может индуцироваться
в течение NREM-сна и менее надѐжно в период REM-сна. Инициация (и
последующее поддержание) LTP в гиппокампе или неокортексе во время дельта-
сна происходит в период восходящей фазы (up-states) дельта-волн, веретѐн и
«ряби». Стимуляция срезов мозга, которая имитирует нейрональную активность
в течение дельта-сна, индуцирует LTP в моменты восходящей фазы (up-state), а