ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 940
Скачиваний: 2
51
ускоряют процессы разборки белков с ошибочной конформацией и увеличивают
эффективность
системы
сворачивания
белков,
повышая
экспрессию
специфических шаперонов. BiP ‒ это специфический шаперон ЭПС, который
первым встречает рождающиеся пептиды, направляющиеся в ЭПС. BiP
связывается с гидрофобными участками пептидов, предотвращая неправильную
укладку. Если BiP обнаруживает белок с некорректной конформацией, то
осуществляет ре-фолдинг протеина или сопровождает его в протеосомы цитозоля
для деструкции (феномен ассоциированной с ЭПС деградации). Альтерации
гомеостаза ЭПС (изменение уровня ионов Са, редокс статуса, недостаток
глюкозы и энергии, увеличение количества секреторных протеинов) нарушает
фолдинг белков и ведѐт к накоплению несконформированных полипептидов и их
агрегации, что является токсичным для клетки. В ответ на стресс в ЭПС BiP
активирует PERK, IRE1, ATF6. В свою очередь PERK фосфорилирует фактор
инициации трансляции eIF2α (преобразование кода мРНК в пептидный код),
еIF2α (преобразование кода мРНК в пептидный код), в результате
предотвращается образование комплекса инициации трансляции eIF2α-ГТФ-
тРНКMet и ингибируется синтез полипептидов.
Острое кратковременное лишение сна усиливает образование мРНК BiP в
коре полушарий и гипоталамусе крыс, мышей, в мозге мух и птиц. Также при
лишении сна происходит активация PERK и фосфорилирование eIF2α в коре
полушарий мышей. Повышенный в результате 6-часовой депривации сна уровень
белка BiP в мозге мух очень медленно (в течение 24 часов) возвращается к
исходному уровню в случае предоставления возможности спокойно спать. Таким
образом, при продлении периода бодрствования на 6 часов и более в нейронах
наблюдается стресс ЭПС, который включает «ответную разборку белков». При
этом полирибосомы дезагрегируют в отдельные рибосомы, в результате
подавляется синтез белка. Данный механизм сохранения энергии и защиты от
собственных нарушенных протеинов определяет количество сна, необходимого
для восстановления состояния нейронов.
Во сне синтез белка восстанавливается и усиливается. Ингибирование
дефосфорилирования eIF2α с помощью салубринала (salubrinal), ведущее к
увеличению уровня фосфорилированных форм eIF2α в кортикальных нейронах,
значительно увеличивает медленный сон и усиливает дельта-ритм. Это можно
рассматривать как попытку мозга за счѐт продления медленного сна
восстановить белковый синтез. «Ответная разборка белков», вызываемая
лишением сна, ослабляется с возрастом. У старых животных продление
бодрствования не вызывает усиления экспрессии BiP, замедления синтеза белка,
и деградация неправильных белков протекает слабо. Кроме того, экспрессия BiP
не увеличивается при хронической или длительной (неделя и более) депривации
сна. Весьма вероятно, что подобное ослабление «ответной разборки белков» в
ходе старения или при нарушении сна способствует накоплению протеинов с
неправильной конформацией и появлению белковых бляшек, что способствует
запуску апоптоза в нейронах. Так, долговременное лишение REM-сна (6-10 дней)
приводит к увеличению количества нейронов, погибших в результате апоптоза, в
52
некоторых регионах мозга (голубое пятно, латеродорсальная покрышка,
медиальная преоптическая область).
Одной из реакций организма на превышение потребления энергии над еѐ
продукцией и увеличение отношения АМФ/АТФ в клетке является активация
АМФ-зависимой киназы. Данная протеинкиназа способствует сбережению АТФ,
ингибируя процессы потребления энергии и усиливая синтез АТФ. Шестичасовая
депривация сна вызывает усиленную активацию АМФ-киназы в целом мозге,
коре, основании переднего мозга. Это отражает формирующийся энергетический
дефицит в мозге при продлении бодрствования.
Окислительное фосфорилирование, происходящее в митохондриях ‒
главный процесс, отвечающий за образование АТФ в эукариотических клетках.
Во время спокойного бодрствования (или при депривации сна) увеличивается
транскрипция компонентов дыхательной цепи в нервных терминалях с генома
митохондрий, тогда как во время сна идѐт усиленное образование мРНК
компонентов цепи, закодированных в ядре нейрона. В целом при бодрствовании
активность ферментов митохондрий (например, цитохром С оксидазы) выше, чем
в период сна.
Усиленная метаболическая активность мозга при бодрствовании,
сопровождающаяся повышенным потреблением кислорода, чревата высоким
уровнем продукции активных форм кислорода (АФК). Во время сна, наоборот,
усиливается активность антиоксидантных ферментных систем (суперо-
ксиддисмутаза, глутатион-S-трансфераза, глутатион пероксидаза, каталаза,
метионин сульфоксидредуктаза, тиоредоксинредуктаза), а также увеличивается
их количество, и концентрация АФК падает. Более того, во сне в коре мозга
повышается экспрессия транскрипционного фактора NFe2, участвующего в
индукции генов, кодирующих антиоксидантные протеины и ферменты,
производящие детоксикацию. При лишении сна уровень антиоксидантных
ферментов (супероксиддисмутазы) в гиппокампе и стволе мозга снижается.
Предполагается, что накопление окисленных форм антиоксидантов во время
бодрствования увеличивает выраженность сна. Инъекция внутрь желудочков
мозга окисленного глутатиона или увеличение уровня АФК за счѐт
ингибирования глутатионпероксидазы усиливает NREM- и REM-сон.
В качестве механизма, предотвращающего избыточную продукцию АФК
при увеличении времени бодрствования, могут выступать белки-разобщители.
Белки-разобщители («uncoupled protein», UCP) окислительного фосфо-
рилирования,
увеличивающие
проницаемость
внутренней
мембраны
митохондрий для ионов водорода, функционируют в бурой жировой ткани, где
катализируют адаптивный недрожательный термогенез, усиливая продукцию
тепла. UCP (2, 4, 5) широко экспрессируется в мозге, вероятно, разогревая
нейроны. Кратковременная депривация сна (8 часов) ведѐт к увеличению на 40-
50% экспрессии UCP 2 и 5 в коре полушарий. Это, в свою очередь, разобщая
окислительное фосфорилирование, способно предотвратить повышенную
продукцию АФК и увеличить температуру нейронов, способствующих
инициации медленного сна.
53
Эксперименты с мутантами по генам транскрипционных факторов,
вовлечѐнных в регуляцию циркадных ритмов, выявили связь циркадных ритмов с
метаболизмом.
Транскрипционный
фактор
clock
является
ключевым
компонентом циркадных часов в супрахиазматических ядрах. Мыши с мутацией
clock имеют повышенный уровень активности (потребление пищи, метаболизм) в
светлый период (обычно время покоя для мышей) и уменьшенный ‒ в тѐмное
время (период активности ночных животных). В целом эти мутанты склонны к
гиперфагии и ожирению. Другим транскрипционным фактором, вовлечѐнным в
часовой механизм организма, но не экспрессирующимся в супрахиазматических
ядрах, является NPAS2. Этот белок позиционируется как специфический
энергетический сенсор, контролирующий циклы покой-активность (сон-
бодрствование). Животные с нокаутом по гену NPAS2 спят меньше, особенно
сокращается NREM-сон, и более активны, однако потребляют меньше пищи и
теряют вес.
Просыпание животного может стимулироваться свидетельствующими о
голоде животного стимулами (снижении уровня глюкозы и лептинов в крови или
увеличения грелина), которые «будят» гипокретиновые нейроны. Однако
«энергосберегающая» функция сна может не являться ведущей, а представлять
«побочный продукт» сна. Так, после выхода из спячки (гибернации) у животных
наблюдается отдача сна, как будто после депривации. Кроме того, в быструю
фазу сна потребление кислорода может существенно возрастать: особенно при
повышенной температуре окружающей среды, поскольку в этот период
температура тела «слабее» регулируется нервной системой.
СОН И ГОМЕОСТАЗ
Тесно связанной с метаболической функцией сна является участие сна в
поддержании гомеостаза организма. Возможно, одной из важных функций сна
является восстановление гомеостаза нейронов.
Во сне существенно повышается экспрессия ферментов, участвующих в
синтезе некоторых витальных сложных молекул (например холестерина),
усиливается синтез белков синаптических везикул. Это те компоненты нейронов,
которые одними из первых повреждаются при интенсивной синаптической
передаче, сопряжѐнной с усилением процессов свободно-радикального
окисления. Холестерин окисляется АФК, которые, как уже было сказано,
интенсивно образуются во время бодрствования. Белки синаптических везикул
вступают в прочные взаимодействия с цитозольными белками и компонентами
пресинаптической мембраны в ходе процессов экзо- и эндоцитоза, поэтому
велика вероятность их поломок. Кроме того, во время сна усиливается транс-
крипция генов, вовлечѐнных в восстановление/усиление глутаматэргической
передачи. Это является крайне необходимым, так как в период бодрствования
интенсивное использование глутаматной нейропередачи связано с проявлением
феномена
эксайтотоксичности.
В
соответствии
с
этим
сценарием,
продолжительное действие высоких концентраций глутамата вызывает
54
перегрузку постсинаптических регионов ионами кальция, которые активируют
фосфолипазы и протеазы, разрушающие постсинаптический аппарат.
Сон сопряжѐн с уменьшением освобождения моноаминов, рецепторы
которых подвержены быстрой десенситизации. Поэтому во время сна вос-
станавливается чувствительность мозга к этим ключевым медиаторным
системам, необходимым для восприятия действительности и реагирования на
внешние стимулы.
В мозге взрослого человека имеются регионы (зубчатая извилина,
гиппокамп, субвентрикулярные зоны боковых желудочков, участки неокортекса),
участвующие в процессах формирования памяти и регуляции эмоциональных
реакций, которые постоянно пополняются новыми нейронами. Новые нейроны
мигрируют в определѐнные области (например, клетки, формирующиеся в
субвентрикулярных зонах, впоследствии перемещаются в обонятельную
луковицу), дифференцируются в ГАМК или глутаматэргические клетки и
интегрируются в существующие нейронные сети. У молодых животных в
зубчатой извилине каждый день образуется 4000-9000 нейронов, из которых 60%
погибает в течение нескольких недель в стандартных условиях, но при обучении
(новое окружение, двигательные навыки и т.п.) или подвергании животного
стрессу, количество выживших увеличивается или уменьшается.
Кратковременные нарушения сна (один день) имеют маленький эффект на
пролиферацию, но более длительное лишение сна (несколько дней) может иметь
кумулятивный эффект, приводя к значительному снижению пролиферации,
выживаемости и нейрогенеза в гиппокампе. Механизм этого феномена не поня-
тен. Существуют предположения об увеличении уровня глюкокортикоидов
(гормонов стресса), провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 и фактора
некроза опухолей) при продолжительной депривации, которые могут инги-
бировать нейрогенез. Также нарушение сна вызывает снижение продукции
инсулиноподобного фактора роста-1 и мозгового нейротрофического фактора
(brain derived neurotrothic factor, BDNF), нейропепитидов, способствующих
появлению молодых нейронов. Накапливаются экспериментальные данные,
указывающие на специфическую роль быстрого сна в пролиферации нейронов,
тогда как образование новых нервных клеток (нейрогенез) зависит от обоих
видов сна.
Рациональным представляется нейрогенез и/или восстановление функций
различных отделов мозга (и организма в целом) во время сна. Когда ЦНС рабо-
тает в автоматическом режиме, появляется возможность увеличить эффектив-
ность всех систем синхронно. Во сне в первую очередь восстанавливаются
системы, активно функционирующие днѐм (репродуктивная, пищеварительная,
выделительная). И чем глубже сон, тем эффективнее идѐт восстановление
физиологических систем. Предполагается, что медленный сон контролирует
гомеостаз кортикальных нейронов, тогда как в REM-фазу «профилактические
мероприятия» в первую очередь проводятся в ряде подкорковых структур
(например, в голубом пятне, стволовых и спинальных локомоторных центрах,
терморегуляторных сетях, некоторых подкорковых сенсорных центрах).
55
СОН И ПАМЯТЬ
Сон играет существенную роль в координировании процессов
формирования памяти. Даже исследования на червях, плодовой мушке и
аквариумных рыбках выявили связь между памятью и соноподобными
состояниями.
Известно, что процессы, обеспечивающие внимание и кодирование
обработки новой информации в мозге, имеют место в течение бодрствования,
тогда как консолидация или закрепление этой информации протекает более
эффективно во время сна. Консолидация представляет феномен, в ходе которого
новая и первоначально неустойчивая память, закодированная при бодрствовании,
трансформируется в более стабильную форму и интегрируется с ранее
сформированной долговременной памятью. По современным представлениям,
консолидация в долговременную память происходит главным образом во сне.
Многочисленные исследования подтверждают положительный эффект сна на
декларативную (память, доступная для сознательного оперирования) и про-
цедурную (память навыков, формирующуюся в ходе практики) память в раз-
личных тестах. Причѐм во время дельта-сна обрабатывается преимущественно
декларативная (зависимая от гиппокампа) информация, тогда как REM-сон важен
для недекларативных (процедурных и эмоциональных) аспектов памяти
(гиппокамп независимых). Для запоминания важно правильное чередование ме-
дленного и быстрого сна, во время которого событие памяти «расчленяется» на
составляющие и обрабатывается. Значительный эффект сна на процессы памяти
наблюдается не только после 8-часового сна, но и после короткой дремоты
(1-2 часа) и даже ультракороткого интервала сна (~ 6 мин). Для запоминания
декларативной информации 3-часовой интервал между обучением и сном
является более эффективным, чем 10-часовой. Кроме того, во время сна часть
имплицитной (неявной) памяти может приобретать эксплицитный (явный)
характер: доселе скрытые закономерности становятся явными (случается инсайд
‒ озарение).
Для дальнейшего рассмотрения роли сна в процессах формирования памяти
нужно сказать о том, что в основе памяти лежит явление реверберации
активности в специфических нейронных контурах, сопровождающееся фено-
менами синаптической пластичности. Процесс консолидации имеет место после
кодирования первоначальной информации в нейрональных сетях и в первую
очередь связан с реактивацией (повторной активацией) соответствующих
нейронных контуров, которые ранее были вовлечены в кодирование событий.
Можно говорить о том, что в процессе консолидации памяти решается дилемма
«стабильности-пластичности», суть которой состоит в разрешении проблемы:
как мозг может запоминать новую информацию (пластичность) без потери
старых знаний (стабильность).
По современным представлениям существует два типа депо памяти: первое
(депо кратковременной памяти) позволяет обучаться с высокой скоростью и
служит в роли промежуточного буфера, удерживающего информацию временно