ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 939
Скачиваний: 2
36
СХЯ направляются в субпаравентрикулярные зоны и дорсомедиальные ядра
гипоталамуса (причѐм последние также плотно контролируются сигналами из
субпаравентрикулярных зон), тогда как иннервация вентролатерального
преоптического ядра и орексиновых нейронов слабая. Нарушение вентральных
субпаравентрикулярных зон снижает влияние циркадных ритмов на сон на 90%,
но имеет небольшой эффект на колебания температуры тела, тогда как
воздействие на дорсальные субпаравентрикулярные регионы снижает на 75%
зависимость температуры тела от циркадных ритмов, но практически не влияет
на сон. То есть субпаравентрикулярный регион содержит две нейрональные
субпопуляции, одна из которых вентральная ‒ настраивает в соответствии с
циркадным ритмом сон, а вторая дорсальная ‒ температуру тела.
Субпаравентрикулярные
регионы
имеют
множество
мишеней
и
распространяют влияния СХЯ на биологические процессы. Дорсомедиальное
ядро гипоталамуса (ДМЯ) ‒ также важный проводник циркадных сигналов к сон-
регулирующим системам. Нарушение ДМЯ снижает более чем на 2/3 влияние
циркадных ритмов на бодрствование, пищевое поведение, локомоторную
активность,
уровень
кортикостероидов.
Нейроны
ДМЯ
посылают
ГАМКэргические проекции к сон-ускоряющим нейронам вентролатерального
преоптического ядра, а глутаматэргические проекции и тиреотропин-
освобождающий гормон аксоны к возбуждающим латеральным областям
гипоталамуса (гипокретиновым нейронам). Предположительно, информация из
СХЯ и субпаравентрикулярных зон поступает в ДМЯ, которые играют ведущую
роль в циркадианной регуляции сна. По мнению Сапера (Saper), ДМЯ также
играет роль в координации сна и пищевого поведения животного. Как известно,
голодающие животные способны перестраивать свои биологические часы, чтобы
увеличить шансы добыть пищу: мыши, которых кормят ночью, подстраиваются
под такое расписание, среди ночи эти животные бодры и готовы к кормлению.
Возможно, при голодании основные биологические часы (супрахиазматические
ядра) «сбрасываются» и включаются «вторые» часы (дорсомедиальное ядро).
Уже 16-часовое голодание позволяет «сбросить» и запустить заново
биологические часы, поэтому голодание теоретически должно помочь при
адаптации цикла сон-бодрствование к смене часовых поясов. Гипоталамические
орексиновые нейроны контролируют изменение энергетического баланса и
опосредуют адаптивное бодрствование при недостатке пищи. При снижении
уровня глюкозы и лептинов в крови у мышей усиливается бодрствование и
поведение, направленное на поиск пищи (у мышей с удалѐнными орексиновыми
нейронами этого не наблюдается).
В целом запутанная, со многими переключениями, дорога соединяет СХЯ с
системами,
обеспечивающими
бодрствование,
и
вентролатеральным
преоптическим ядром, через субпаравентрикулярные регионы и ДМЯ (рис. 8).
Разумное объяснение подобной сложности состоит в том, что это даѐт больше
возможностей
для
адаптации
(приспособления)
поведенческих
и
физиологических циклов к сигналам внешней и внутренней среды. Ведь
установление единообразных циклов отдых-активность и сон-бодрствование
37
многократно повышает вероятность развития внутригрупповых отношений (а
далее социальных отношений).
Рис. 8.
Передача циркадной информации от супрахиазматических ядер к
гипоталамическим системам.
Гипоталамические системы регулируют центральные и периферические
циркадные ритмы. Информация от супрахиазматических ядер (СХЯ) через
мультисинаптические пути переднего гипоталамуса передаѐтся в регионы
гипоталамуса, контролирующие нейроэндокринную систему, температуру тела,
цикл сон-бодрствование. Кроме того, СХЯ через ядра переднего гипоталамуса
связаны с возбуждающими системами ствола мозга (голубое пятно). СХЯ
опосредованно влияют на шишковидную железу (эпифиз): при этом сигналом,
стимулирующим выброс мелатонина железой, является освобождение
норадреналина из нервных окончаний.
Значение фоторецепторов сетчатки в регуляции цикла сон
-
бодрствование.
В 1920-е гг. магистрант Гарвардского университета Клайд Килер (Clyde E. Keeler)
обнаружил два удивительных факта, связанных с мышами, которых он разводил
на своей мансарде. Во-первых, всѐ потомство грызунов было полностью слепо. А
во-вторых, их зрачки, несмотря на слепоту, всѐ ещѐ сужались в ответ на
изменение освещѐнности в помещении, хотя и медленнее, чем у зрячих
животных. Много лет спустя исследователи дополнили наблюдения Килера
данными о том, что мыши, с нокаутом генов, ответственных за формирование
сетчатки, реагировали на изменения освещѐнности сменой своих циркадных
ритмов – «внутренних часов», которые регулируют гормональную активность,
38
температуру тела и сон.
Освещѐнность – это один из самых мощных сигналов, управляющих
циркадными ритмами млекопитающих. Освещение в ночное время суток крыс
(животные, ведущие ночной образ жизни) вызывает сон, помещение в темноту,
наоборот, стимулирует бодрствование. Реакция на свет у млекопитающих
происходит только с помощью сетчатки, где выделяют 3 типа фоторецепторных
клеток: палочки и колбочки (классические фоторецепторы), и внутренние
фоточувствительные ганглионарные клетки (вфГК, от англ. ipRGCs –
«intrinsically photosensitive retinal ganglionar cells»). При этом если классические
фоторецепторы определяют зрительные образы, формирующие изображение, то
вфГК играют ключевую роль в неформирующем изображения зрении. Так, у
мышей с повреждѐнными колбочками и палочками свет, как и в норме, действует
на циркадные ритмы, однако нарушение одновременно палочек, колбочек и вфГК
вызывает сильное ослабление фотопериодичных реакций: синтез мелатонина не
подавляется светом, локомоторная активность и сон теряет зависимость от
освещѐнности.
У млекопитающих (в том числе человека) за фотопериодичность отвечает
особый пигмент меланопсин (ген млекопитающих Opn4m), который
экспрессируется в небольшой популяции (2%) ганглионарных клеток сетчатки,
формирующих ретино-гипоталамический тракт. Эти клетки, представляющие
собой вфГК, обладают непосредственной светочувствительностью и имеют
максимум поглощения в диапазоне 470-480 нм. Причѐм вфГК приобретают
функциональную активность раньше, чем палочки и колбочки, то есть первая
фоторецептивная система, развивающаяся у млекопитающих, представлена
вфГК. Эти клетки также вовлечены в регуляцию зрачкового рефлекса (ЗР) на
свет, поэтому у трансгенных мышей с нарушением развития палочек и колбочек
данная рефлекторная реакция не нарушена.
Начинающийся от вфГК ретино-гипоталамический тракт иннервирует
вентролатеральное преоптическое ядро, нейроны которого задействованы в
инициации медленного сна. Нарушение работы вфГК (за счѐт удаления гена
меланопсина) ведѐт к утрате влияния света на сон, тогда как повреждение
колбочек и палочек не влияет на чувствительность сна к освещѐнности. Кроме
того, реципиентами сигналов от вфГК выступают супрахиазматические ядра,
латеральные коленчатые тела, оливарные предкрышечные ядра, латеральный
поводок, верхние холмики среднего мозга. При этом выделяют две популяции
вфГК: в первую входят М1-клетки, имеющие маленькие размеры, отвечающие на
свет сильной деполяризацией и направляющие аксоны преимущественно в
оливарные предкрышечные ядра, контролирующие ЗР; вторую популяцию
составляют М2-клетки, имеющие сложные, обширные дендритные грозди и
посылающие свои проекции в основном в супрахиазматические ядра.
Воздействие электромагнитного излучения в диапазоне длин волн
470-480 нм (синий свет) может повысить внимание, противодействуя синдрому
смены часовых поясов или проблемам со сном, а также смягчить протекание
сезонных аффективных расстройств, часто наблюдаемых в районах высоких
39
широт и способных привести к тяжѐлой депрессии. Эффективность такой
светотерапии связана с тем, что синий свет оптимален для воздействия
непосредственно на светочувствительные ганглионарные клетки, которые
участвуют в настройке эндогенных циркадных пейсмекеров. Помимо этого,
существует проблема, что дети, ослепшие по причине патологии, затрагивающей
ганглионарные клетки, например глаукома, сталкиваются с риском развития
расстройств сна гораздо чаще, чем их сверстники, ослепшие по другим
причинам. Таким образом, направленное воздействие на поддержание функ-
циональной активности ганглионарных клеток может привести к появлению
нового вида терапии.
Роль мелатонина в регуляции циркадных ритмов и сна.
Мелатонин (N-
ацетил-5-метокситриптамин) был открыт около 60 лет назад американскими
дерматологами Ароном Ленером (Aaron Lerner) и его коллегами как
осветляющий кожу амфибий фактор, присутствующий в экстрактах
шишковидной железы быка. Ленер назвал молекулу мелатонином, поскольку она
индуцировала сокращение звѐздчатых меланофоров амфибий. Впоследствии
мелатонин был обнаружен у многих организмов, включая бактерии, грибы,
растения, протозоа, беспозвоночные и позвоночные. Факт эволюционной
консервативности мелатонина указывает на его важную физиологическую роль.
Мелатонин преимущественно образуется в шишковидном теле (пинеальная
железа) позвоночных клетками пинеалоцитами, и выделяется в спинно-мозговую
жидкость и циркуляторное русло. Внепинеальный мелатонин образуется в
сетчатке фоторецепторными клетками, Гардеровой (Harderian) железой в
желудке, костном мозге, тромбоцитах, коже и действует локально (ауто- и
паракринно). Биосинтез мелатонина происходит из пищевой аминокислоты
L-триптофана, при этом скорость синтеза зависит от активности двух ферментов
– серотонин-N-ацетилтрансферазы и в меньшей степени триптофан-
гидроксилазы, которая контролирует поставку серотонина – субстрата для
серотонин-N-ацетилтрансферазы. В шишковидной железе и сетчатке экспрессия
и активность триптофангидроксилазы повышается ночью и снижается днѐм.
Освещение в течение ночи быстро подавляет ночную активность
триптофангидроксилазы. Серотонин-N-ацетилтрансфераза рассматривается как
ключевой регуляторный фермент, определяющий уровень мелатонина, поэтому
обозначается как «фермент мелатонинового ритма». Активность этого фермента
у млекопитающих контролируется упоминаемым выше СХЯ переднего
гипоталамуса. На продукцию мелатонина влияют некоторые нутриены
(потребляемые с пищей факторы), такие как триптофан, фолиевая кислота,
витамин B6.
Мелатонин является высоколипофильным гормоном, поэтому не
накапливается в эпифизе, а свободно проникает через гематоэнцефалический
барьер в плазму и ткани, где его концентрационный профиль отражает
активность эпифиза. Более 90% циркулирующего в крови мелатонина де-
активируется в печени.
Наиболее примечательная особенность работы мелатонин-продуцирующей
40
системы в том, что синтез мелатонина подавляется светом и варьирует в течение
дня. Несмотря на образ жизни животного (дневной, ночной, нечѐткий паттерн
активности) уровень мелатонина высокий в течение тѐмной фазы. Шишковидное
тело млекопитающих потеряло фоточувствительность в течение эволюции и
информация об освещѐнности окружающей среды достигает железы через
сложные мультисинаптические пути, от сетчатки через ретиногипоталамический
тракт в СХЯ, далее через дорсомедиальное ядро гипоталамуса, нейроны верхних
сегментов грудного отдела спинного мозга, верхний шейный ганглий,
постганглионарные адренергические волокна. При этом норадреналин является
основным регулятором продукции мелатонина. В темноте его секреция
нейронами, расположенными вблизи клеток шишковидного тела, усиливается.
Норадреналин через ß-1 и α-1 адренорецепторы пинеалоцитов приводит к
активации аденилатциклазы, повышая внутриклеточный уровень цАМФ, и
увеличению концентрации ионов Са. Высокий уровень цАМФ стимулирует
протеинкиназу-А, которая фосфорилирует серотонин-N-ацетилтрансферазу,
делая
этот
фермент
каталитически
активным
и
устойчивым
к
дефосфорилированию и протеолитической деградации. Протеинкиназа-А также
активирует транскрипционный фактор CREB, в 100 раз увеличивая продукцию
мРНК серотонин-N-ацетилтрансферазы, что приводит к увеличению количества
фермента в течение 2-3 часов. Освещение сопряжено со снижением уровня
цАМФ, дефосфорилированием серотонин-N-ацетилтрансферазы, снижением
экспрессии этого фермента и его усиленной деградацией в протеосомах.
Ночное увеличение концентрации мелатонина проявляется на 6-8 неделе
жизни ребѐнка и становится регулярным к 21-24 неделе. Пиковые концентрации
мелатонина наблюдаются между 4 и 7 годами жизни. Затем они снижаются в
период полового созревания и поддерживаются до 35-40 лет на стабильном
уровне. Впоследствии ночная концентрация мелатонина снижается и к 70 годам
не отличается от дневной. Секреция мелатонина существенно снижается в
период менопаузы. Влияние светового цикла на ритм секреции мелатонина
показано в наблюдении за слепыми. У большинства из них обнаружена
ритмичная секреция гормона, но со свободно меняющимся периодом,
отличающимся от суточного (25-часовой цикл по сравнению с 24-часовым
суточным). То есть у человека ритм секреции мелатонина имеет вид
циркадианной мелатониновой волны, «свободно бегущей» в отсутствие смены
циклов свет-темнота. Сдвиг ритма секреции мелатонина происходит и при
перелѐте через часовые пояса.
Эффекты мелатонина реализуются как через рецепторы, так и независимо
от них. Два класса мелатониновых рецепторов, MТ1 и MТ2, принадлежат к
супер-семейству G-белок связанных рецепторов и имеют высокую гомологию в
аминокислотной последовательности. В ЦНС основным типом мелатониновых
рецепторов является MT1. Он присутствует в гипоталамусе, включая СХЯ, в коре
полушарий, гипокампе, мозжечке, сетчатке. MT2 экспрессируются в сетчатке,
гиппокампе, СХЯ и мозжечке. Также мелатониновые рецепторы детектируются в
периферических тканях: надпочечниках (MT1), артериях, сердце (MT1, MT2),