ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 956
Скачиваний: 2
81
на протяжении 3-5 дней (иногда восстановление занимает неделю). Прекращение
употребления одной чашки кофе в день (эквивалентно 100 мг кофеина/день), оч-
ень редко вызывает симптомы отмены, в то время как три чашки кофе в день –
вполне достаточная доза для проявления абстиненции. Стоит оговориться, что
время полураспада кофеина в крови составляет примерно 5 часов, поэтому
исчезновение кофеина из системной циркуляции наблюдается после ночного сна
ранним утром.
Симпатомиметики
. Механизм действия данной группы веществ (декстро-,
метамфетамин, метилфенидат) связан с прямой и непрямой стимуляцией
дофаминергических и норадреналинергических нейронов ствола мозга, которые
входят в состав восходящей активирующей системы.
Амфетамины были выделены в 1927 г. и впервые использованы для лечения
нарколепсии в 1935 г. Они облегчают освобождение моноаминов и препятствуют
обратному захвату серотонина, норадреналина и дофамина, таким образом, их
применение увеличивает концентрацию данных моноаминов в синаптической
щели. Их относят к симпатомиметикам ввиду важности системы норадреналина
в реализации их эффектов. Так, на мышей, не способных синтезировать
норадреналин, низкие дозы амфетаминов не действуют. Прямая инъекция
амфетаминов в адренергические проекции способствует просыпанию и
усиливает бодрствование. Эффект амфетаминов коррелирует с интенсивностью
освобождения норадреналина из нервных окончаний проекции нейронов
голубого пятна в префронтальной коре. Инфузия в спинно-мозговую жидкость
блокаторов адренорецепторов полностью снимает эффекты низких доз
афметаминов. Амфетамины, такие как дексамфетамин и метилфенидат, обычно
использовались для лечения сильной сонливости. И хотя амфетамины имели
мощное усиливающее бодрствование воздействие, они вызывали множество
нежелательных эффектов. Амфетамины вызывают, как симпатомиметики, такие
побочные эффекты, как увеличение ЧСС, артериального давления, они также
активируют регионы мозга, не имеющие отношения к системам бодрствования
(стриатум, прилежащее ядро), вызывая негативные эффекты (нервозность, разд-
ражительность, анорексию, рикошетную гиперсомнию, дефицит REM-сна). При
использовании амфетаминов возможна передозировка и может развиться
зависимость, у некоторых пациентов также может формироваться толерантность
к возбуждающему эффекту этого препарата. Для этих пациентов рекомендуется
смена лекарства и введение дней отдыха от препарата. Таким образом,
противопоказаниями применения амфетаминов являются сердечно-сосудистые
нарушения, в частности гипертония. При приѐме амфетаминов рекомендуется
вести мониторинг артериального давления.
Антидепрессанты как антикатаплексические препараты
. Катаплексия
обычно
лечится
трициклическими
антидепрессантами,
селективными
блокаторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Также могут быть
использованы новые виды антидепрессантов, не относящиеся к классу три-
циклических и не ингибирующих повторный захват серотонина, такие как
атомоксетин и венлафаксин.
82
Модафинил и армодафинил. Модафинил ‒ это уникальный способству-
ющий бодрствованию препарат, который фармакологически и химически
отличается от других стимуляторов ЦНС. Он был разработан в 1990 годах, а
спустя 8 лет его использование началось в США. Доклинические исследования
показали низкую аффинность модафинила к рецепторам для норадреналина,
серотонина, ГАМК, аденозина и гистамина. Также модафинил имеет низкое
сродство к транспортѐрам дофамина и норадреналина. Модафинил усиливает
активность туберкуломамилярных ядер, орексиновых нейронов и нейронов
голубого пятна. Препарат также потенцирует действие норадреналинергических
ядер на вентролатеральную преоптическую область, ингибируя сон. Вероятно,
торможение групп нейронов вентролатеральной преоптической области,
способствующих сну, модафенилом позволяет компонентам восходящей
активирующей ретикулярной формации длительное время оставаться активной.
Модафинил апробирован в лечении сильной сонливости, связанной с
нарколепсией, обструктивным сонным апноэ и заболеваниями посменной
работы. Несколько рандомизированных клинических исследований показали
значительное улучшение (в том числе психомоторных реакций), относительно
плацебо, при приѐме модафинила. Причѐм серьѐзных побочных эффектов
выявлено не было, только у некоторых пациентов проявлялись кратковременные
(от слабых до умеренных) головные боли, а также иногда наблюдались
скоротечные эпизоды бессонницы. В целом, модафинил имеет сильнейший
терапевтический эффект по сравнению с другими препаратами, а также имеет
низкую потенциальную опасность. Стандартная дневная доза колеблется в
пределах от 200 до 400 мг, хотя при тяжѐлых случаях бессонницы требуются
более высокие дозы. Армодафинил – это R-изомер модафинила, также одоб-
ренный для лечения сильной сонливости. Среди побочных эффектов отмечаются
головная боль, тошнота и бессонница.
Агонисты ГАМК
-
А и мелатониновых рецепторов
. Лечение бессонницы
обычно включает комбинацию поведенческих и фармакологических подходов.
Наиболее часто прописываемые препараты при бессоннице – это модуляторы
работы ГАМК-А типа рецепторов. ГАМК-А рецепторы существуют в виде
гетеропентамеров, состоящих из двух α-, двух β- и одной γ-субъединиц. Эти
рецепторы распространены в головном мозге, таламусе и гипоталамусе, т.е. в ре-
гионах, на которые направлены способствующие бодрствованию системы.
На ГАМК-А рецепторы воздействуют седативные (гипногенные) препараты,
такие как бензодиазепины, барбитураты, нейростероиды, этанол, общие ане-
стетики (например, изофлуран, пропофол). Барбитураты селективно усиливают
активность ГАМК-А рецепторов бугорково-сосцевидных ядер, именно в данной
области оканчиваются ГАМКэргические проекции нейронов вентролатерального
преоптического ядра. То есть барбитураты, традиционно считавшиеся неселек-
тивными «депрессантами» ЦНС, имеют значительную нейроанатомическую
избирательность. Однако барбитураты, избавляя человека от маеты долгого
засыпания, подавляют быстрый сон. Часто после барбитуратов утром голова
бывает тяжѐлой, человек взбадривает себя крепким чаем или кофе, а сочетание
83
барбитуратов с тонизирующими веществами ещѐ сильнее подавляет быстрый
сон. Есть такие формы нарушений сна, которым свойствен избыток быстрого сна,
и тогда употребление снотворных ничего плохого в структуру сна не внесѐт. Но
чаще всего людям не хватает именно быстрого сна, и в этих обстоятельствах
«таблетки» приносят столько же пользы, сколько и вреда.
Бензодиазепины были разработаны в 1960 годах и быстро нашли
применение в клинике (хлордиазепоксид/либриум и диазепам/валиум). Эти
вещества были более эффективны, чем барбитураты и имели меньше побочных
эффектов, среди которых нарушение памяти и длительная сонливость. Эффект
бензодиазепинов, как и барбитуратов, также частично связан с модуляцией
ГАМК-А рецепторов в бугорково-мамилярных ядрах. Бензодиазепины действуют
как аллостерические модуляторы ГАМК-А рецепторов. Они связываются с
участком между α- и γ-субъединицами рецепторов, включающих γ2 и любую из
α1-, α2-, α3-, α5-субъединиц. Поскольку ГАМК-А рецепторы распределены по
всему мозгу и бензодиазепины могут влиять на множество субтипов ГАМК-А
рецепторов, специфичный сайт действия бензодиазепинов сложно определить.
Бензодиазепины могут влиять на рецепторы в вентролатеральном преоптическом
ядре, ускоряя наступление сна, а также действовать более глобально облегчая
ингибиторную ГАМКэргическую передачу. Так, под влиянием мидазоламина
усиливается опосредованное ГАМК торможение нейронов голубого пятна и резко
снижается освобождение норадреналина на нейроны префронтальной коры.
Дозы агонистов ГАМК-А рецепторов, не вызывающие анестезии,
индуцируют появление медленных волн на ЭЭГ и увеличивают мощность
дельта-волн, также усиливается экспрессия с-Fos в ГАМКэргических нейронах
вентролатеральной преоптической области (отражает повышение их активности).
При
этом
экспрессия
с-Fos,
наоборот,
подавляется
в
нейронах
бугорковомамилярных ядер и коры больших полушарий. В высоких дозах аго-
нисты ГАМК-А рецепторов вызывают анестезию и подавляют электрическую
активность нейронов коры и подкорковых структур (снижается и частота, и
амплитуда колебаний ЭЭГ) и экспрессию c-Fos во всѐм мозге. Инъекции
антагонистов ГАМК-А рецепторов в бугорковомамилярные тела блокирует
гипнотический эффект, произведѐнный системным введением пентобарбитала,
мусцилола, пропофола. Поскольку агонисты ГАМК-А рецепторов только уме-
ренно активируют нейроны вентролатеральной преоптической области, но
сильно подавляют экспрессию c-fos в бугорковомамилярных телах, седативный
эффект этих лекарств может главным образом опосредоваться ингибированием
гистаминергических нейронов бугорковомамилярных тел. Мутации в
α1-субъединице ГАМК-А рецепторов, в значительной степени ослабляют седа-
тивный (гипнотический) эффект бензодиазепинов, тогда как анксиолитическое
действие (подавление страха) связано с α2-субъединицей.
Приѐм бензодиазепинов зачастую приводит к серьѐзным нарушениям
когнитивных функций мозга и потенциально может привести к развитию
зависимости. При прекращении приѐма данных веществ зачастую возникают
симптомы отмены (рикошетная бессонница, беспокойство, раздражительность,
84
расстройства ЖКТ), особенно если препарат принимался долгое время или в
высокой дозе. Это вынудило вести поиск новых препаратов, способствующих
сну и не имеющих побочных эффектов. Учитывая связь гипнотического влияния
бензодиазепинов с α1-субъединицей, были созданы препараты, селективно
влияющие на ГАМК-А рецепторы, несущие α1-субъединицу. Этот новый класс
препаратов был назван «z-препараты», поскольку включал золпидем, залептон,
зопиклон и эсзопиклон. Z-препараты обладают высокой специфичностью к α1-
субъединице и отличаются между собой по длительности действия. Зопиклон
обладает продолжительным эффектом и применяется для индукции и
поддержания сна, а залеплон имеет очень короткий период действия, поэтому
используется только для индукции сна. Однако α1 субъединица ГАМК-А
рецепторов является наиболее широко распространѐнной субъединицей в мозге,
поэтому данные препараты также имеют много нежелательных эффектов.
Новый
гипнотический
препарат
габоксадол
является
агонистом
экстрасинаптических ГАМК-А рецепторов, т.е. частичный агонист ГАМК-А
рецепторов (не всех). Он усиливает выраженность NREM-сна и дельта-ритм, но в
отличие от многих агонистов ГАМК-А рецепторов не подавляет REM-сон.
Предположительно габоксадол действует через активацию нейронов вентро-
латеральной преоптической области, а еѐ повреждение сильно ослабляет
седативный эффект агента. Клинические испытания подтвердили эффективность
габоксадола, быстро облегчающего засыпание, усиливающего интенсивность сна
и снижающего число пробуждений, не действуя на когнитивные способности как
молодых, так и пожилых здоровых людей. По сравнению с бензодиазепинами и
другими ГАМК-А-агонистами, габоксадол характеризуется низкой аффинностью
для α1-субъединиц этих рецепторов. Габоксадол связывается с ГАМК-А
рецепторами, содержащими α4- и δ-субъединицы и преимущественно
локализующиеся экстра- и пресинаптически. Этот тип ГАМК-А рецепторов
обеспечивает тоническое ингибирование в гиппокампе, таламусе, коре
полушарий.
Пресинаптические
ГАМКэргические
нервные
окончания,
локализующиеся в вентролатеральной преоптической области (так же как в
прелимбическом кортексе и латеральной перегородке), содержат «α4δ» ГАМК-А
рецепторы, поэтому габоксадол, действуя через эти рецепторы, может уменьшать
секрецию ГАМК и усиливать активность нейронов вентролатеральной пре-
оптической области.
Гормон шишковидной железы – мелатонин – вовлечѐн в инициацию и под-
держание сна. Мелатонин обладает гипнотическими свойствами и облегчает сла-
бые формы бессонницы, а также нарушение сна после перелѐтов через часовые
пояса. Мелатонин разрешѐн к коммерческому использованию в качестве пищевой
добавки. Недавно допущенный к использованию агонист MT1/MT2 мела-
тониновых рецепторов рамелтеон является альтернативным препаратом для
лечения бессонницы, характеризующейся сложностями с засыпанием. Рамелтеон
имеет в 3-16 раз большую аффинность к мелатониновым рецепторам, чем
мелатонин, и больший период жизни. Рамелтеон не имеет побочных эффектов в
дозе, в 20 раз превышающей рекомендуемую. Этот препарат значительно
85
снижает толерантность ко сну и увеличивает общее время сна у взрослых
пациентов, страдающих хронической бессонницей. Другой агонист мела-
тониновых рецепторов, начавшийся применяться в клинической практике, – аго-
мелатонин – улучшает сон (стабильность) и облегчает засыпание у пациентов,
страдающих депрессией. Агомелатонин имеет большую аффинность к МТ ре-
цепторам, а также действует как антагонист 5НТ2С рецепторов серотонина,
снижая беспокойство и способствуя сну.
MT1 и MT2 рецепторы локализованы в супрахиазматических ядрах и
необходимы для поддержания циркадности цикла сон-бодрствование. Оба типа
рецепторов МТ1 и МТ2 играют роль в индукции сна. Сигналы об освещении из
сетчатки стимулируют СХЯ, которые через дорсомедиальный гипоталамус
разнонаправленно регулируют способствующие сну (подавляют) и бодр-
ствованию (активируют) регионы мозга. При стимуляции МТ1 рецепторов СХЯ
угнетаются разряды в СХЯ, в результате снимается ингибирование с ускоряющих
сон нейронов вентролатерального преоптического ядра и подавляются воз-
буждающие сигналы к способствующим бодрствованию регионам (особенно,
голубому пятну).
Другие, влияющие на сон, препараты
. Туберкуломамилярные ядра
посылают диффузные гистаминэргические проекции к коре полушарий, где
действуют на H1-рецепторы. Антигистаминные препараты первого поколения
(проникают через гематоэнцефалический барьер) блокировали эти рецепторы и
поэтому вызывали сильные седативный и гипнотический эффекты. У людей под
влиянием антагониста Н1-рецепторов дифенгидрамина вначале усиливается
сонливость и ускоряется засыпание, снижается скорость психомоторных
реакций, но через четыре дня приѐма эти эффекты исчезают (это говорит о
развитии толерантности). Освобождение гистамина модулируется инги-
биторными Н3-ауторецепторами, локализованными на гистаминэргических
нервных терминалях. Агонисты H3-рецепторов имеют седативный (гипно-
генный) эффект, а антагонисты – наоборот. Предполагается, что селективные
антагонисты Н3-гистаминовых рецепторов (ципроксифан, тиоперамид) могут
быть использованы для лечения сильной дневной сонливости.
Стимулирующий эффект норадреналинергических волокон, берущих
начало из голубого пятна, частично связан с прямой активацией
α1-адренорецепторов кортикальных нейронов и опосредован выключением
вентролатерального преоптического ядра, через ингибиторные α2-адре-
норецепторы. Однако дексомедетомидин вызывает сонливость, активируя
ингибиторные α2-адренорецепторы нейронов голубого пятна, в результате осла-
бляется освобождение норадреналина на вентролатеральное преоптическое ядро
гипоталамуса. Подобный эффект имеют и такие агонисты α2-адренорецепторов,
как клонидин, лофексидин. Таким образом, стимуляция α2-адренорецепторов
нейронов вентролатерального преоптического ядра, препятствует сну, тогда как
активация α2-адренорецепторов (ауторецепторов) нейронов голубого пятна, ему
способствует (последний эффект превалирует).
Хотя давно известно о долговременном усилении внимания под влиянием