ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 961
Скачиваний: 2
71
спящие 7 часов в день. Сон 5 часов в сутки и меньше увеличивает риск
гипертонии, инсультов и инфарктов почти в 2 раза. С одной стороны, увеличение
вероятности возникновения ожирения, патологий сердечнососудистой системы и
диабета вследствие укорочения сна частично связано с усилением
воспалительных процессов, протекающих в организме. С другой стороны,
заболевания инфекционного происхождения драматично влияют на архитектуру
сна. Некоторые случаи летаргического энцефалита связаны со стрептококковой
инфекцией. У индивидов, инфицированных ВИЧ, происходят изменения в
структуре сна, причѐм до развития симптомов СПИДа. У носителей паразита
Trypanosome brucei, вызывающего трипаносомоз, наблюдается экстремальная
сонливость, фрагментация сна, полная потеря дневных ритмов сна и
бодрствования.
Иммунный ответ на ту или иную инфекцию, включает изменения
концентрации и паттерна продукции сигнальных иммунных молекул, названных
цитокинами. В исследованиях на человеке и животных продемонстрированы
эффекты на сон таких цитокинов, как ИЛ-1ά, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8,
ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-18, ФНО-ɑ и др. Показано, что ИЛ-1β, ФНО-ɑ и ИЛ-6
вовлечены в физиологию нормального сна. Повышение концентрации ИЛ-1
может вызывать поведение, характерное для болеющего человека, лихорадку,
увеличивать симпатический тонус. ФНО ‒ очень мощный эндогенный пиро-
ген ‒ повышает температуру тела. ИЛ-6 поднимает температуру тела и, с одной
стороны, обладает свойствами провоспалительного цитокина, а с дру-
гой ‒ способствует освобождению противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4,
ИЛ-10) и кортизола (в последнем случае за счѐт активации гипоталамо-
адреналовой оси).
Хотя большая часть цитокинов продуцируется в периферических тканях,
некоторые цитокины и их рецепторы обнаружены в ЦНС. Сигналы в ЦНС об
активации периферической иммунной системы поступают по нескольким путям:
1) через вызванную цитокинами стимуляцию блуждающего нерва; 2) через
эффект циркулирующих в крови цитокинов на циркумвентрикулярные структуры
ЦНС (не имеющие ГЭБ); 3) через активный транспорт цитокинов сквозь ГЭБ в
мозг. Также цитокины синтезируются в ЦНС de novo в нейронах и глиальными
клетками. В частности, нейроны, локализованные в регионах мозга,
контролирующих сон и бодрствование, а также в гипоталамусе, гиппокампе,
стволе мозга способны продуцировать ИЛ-1 и ФНО. Причѐм максимальная
концентрация ИЛ-1 и ФНО достигается в начале сна. Эти цитокины усиливают
выраженность медленного сна независимо от пути их введения. Причѐм ИЛ-1
действует эффективнее, если был использован до начала тѐмной фазы дневного
цикла. Кроме того, под влиянием экзогенного ИЛ1 и ФНО сокращается доля
REM-сна, однако этот эффект проявляется только в патологических условиях при
высоких концентрациях. Применение очень высоких доз ИЛ-1 вызывает
фрагментацию и нарушение NREM-сна. Блокирование действия ИЛ-1 или ФНО
(с помощью введения антител к цитокинам, блокирующих их рецепторы)
снижает спонтанный NREM-сон и NREM-сон, индуцированный чрезмерным
72
поглощением пищи или повышением температуры внешней среды. Мыши,
лишѐнные рецепторов ИЛ-1 или ФНО, проводят меньше времени в фазе NREM-
сна. ИЛ-6 вовлечен в изменение сна в условиях патологий и под влиянием
физической нагрузки. Концентрация этого цитокина достигает максимума в
конце бодрствования и в течение сна. На фоне действия ИЛ-6 увеличивается
длительность NREM-сна, тогда как REM-сон остаѐтся без изменений.
Цитокины индуцируют вторичное изменение сна, вызванное инфекцией. В
ходе развития большинства инфекций наблюдается увеличение времени,
проведѐнного в фазе NREM-сна, но снижается доля REM-сна. Например,
компоненты клеточных стенок бактерий (липид А, липополисахариды, мурамил-
пептид) сильно увеличивают продукцию ИЛ-1 и ФНО, которые, действуя на мозг,
усиливают NREM-сон, но делают его фрагментированным и подавляют REM-
сон. Цитокины тесно взаимодействует с серотонинергической системой ядер
шва. ИЛ-1 частично усиливает медленный сон, действуя как антагонист
серотонинергической системы. При этом ИЛ-1 подавляет активность нейронов
ядра шва, усиливая вызванное ГАМК торможение этих нейронов. В целом, ИЛ-1
усиливает ГАМКэргическую передачу (пре- и постсинаптическое торможение) и
в других регионах мозга (переднем гипоталамусе, гиппокампе). ИЛ-1 подавляет
активность ацетилхолинергических нейронов базилярного ядра переднего мозга
и понтомезенцефальных ядер, которые проявляют высокую активность в течение
бодрствования и REM-сна. ИЛ-1 стимулирует синтез и освобождение
соматолиберина, простагландина D2, аденозина и оксида азота. Каждая из этих
субстанций усиливает NREM-сон и угнетает возбуждающие системы мозга.
Зачем нужно усиление сна во время болезни? Одна из теорий говорит об
облегчении восстановления организма в результате продления сна. С одной
стороны, чем интенсивнее бактериальная или грибковая инфекция, тем больше
длительность NREM-сна. С другой стороны, при прочих равных условиях,
выживаемость при инфекционных заболеваниях тем выше, тем длительнее
ежедневный NREM-сон. Увеличение длительности NREM-сна и снижение REM-
сна (во время последнего дрожание невозможно) ведѐт к тому, что увеличивается
период, на протяжении которого может функционировать механизм
дрожательного термогенеза, вызывая лихорадочные состояния с повышением
температуры тела – условии, неблагоприятно влияющем на распространение
патогена. Лихорадка также усиливает пролиферацию иммунокомпетентных
клеток ‒ Т-клеток, киллерную функцию нейтрофилов и т.п. Возможно, что на
протяжении NREM-сна энергетические ресурсы организма перенаправляются на
борьбу с инфекцией. Существует предположение, что именно во сне иммунная
система наиболее активна и протекают основные события, направленные на
элиминацию из организма вирусов, бактерий и собственных повреждѐнных
клеток.
ФИЗИЧЕСКАЯ НАГРУЗКА И СОН
Американская ассоциация, занимающаяся изучением патологий сна,
73
предлагает
применение
физических
упражнений
как
метод
нефармакологического лечения нарушений сна. Однако важное значение имеет
время занятия спортом, интенсивность, длительность нагрузки и уровень
индивидуальной физической готовности.
Однократные тренировки имеют скоротечный эффект, снижая сонливость.
Вместе с тем регулярная физическая нагрузка увеличивает общую
продолжительность сна (особенно сильно дельта-сна, фаза 4), задерживает
наступление эпизодов REM-сна. Воздействие физической нагрузки на сон, менее
выраженное в отношении тренированных людей. Упражнения, выполненные
утром, могут улучшать сон, тогда как вечерняя тренировка имеет
противоположный эффект.
Влияние физической нагрузки на сон частично связано с изменением
концентраций цитокинов. Так, после часа марафонской дистанции уровень ИЛ-1
в крови увеличивается в 2,1 раз. Причѐм возвращение концентрации цитокина к
исходному значению происходит в течение интервала от нескольких часов до
5 суток. Также под влиянием тренировки более чем в 100 крат увеличивается
содержание ИЛ-6 в плазме, поддерживаемое на повышенном уровне ещѐ более
72 часов после нагрузки. Физическая нагрузка способствует повышению уровня
ФНО в крови: причѐм пик концентрации ФНО может наблюдаться сразу после
упражнений или спустя некоторое время (даже через 3-4 дня). ИЛ-1, ИЛ-6 и
ФНО могут способствовать увеличению длительности последующего NREM-сна
и снижать долю REM-фазы.
Физическая тренировка изменяет интенсивность секреции ряда гормонов.
Так, нагрузка индуцирует высвобождение кортиколиберина, и, следовательно,
адренокортикотропного гормона и кортизола, угнетающих сонливость.
Возвращение концентрации гормонов к уровню покоя происходит в течение
нескольких часов.
Физическая перегрузка в течение длительного времени грозит серьѐзными
нарушениями в нейроэндокринной сфере, структуре сна, хронической
усталостью. Чрезмерные физические нагрузки стабильно увеличивают уровень
провоспалительных цитокинов, усиливая системный воспалительный ответ. При
этом продолжительность и качество сна сильно снижаются.
ПАТОЛОГИИ СНА
В развитых странах нарушение сна является самой распространѐнной
причиной развития тех или иных патологий. В настоящее время
патофизиологические механизмы нарушений сна выяснены не до конца. В эти-
ологию
этих
нарушений
вовлечены
комбинации
биологических,
психологических и социальных факторов.
Бессонница
(инсомния). Это наиболее часто встречающееся заболевание
сна, для которого типично состояние гипервозбуждения в результате стресса,
активирующего гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось. Зачастую бес-
сонницу вызывают когнитивные факторы (например, беспокойство) и условия
74
среды (яркий свет, нестабильный режим сна). По сравнению с нормальными
людьми, у страдающих бессонницей повышена секреция кортикотропина и
кортизола на всѐм протяжении сна. Бессонница сопровождается усилением
метаболизма глюкозы в мозге как в течение сна, так и бодрствования, а также
неспособностью поддерживающих бодрствование регионов деактивироваться
при переходе от бодрствования ко сну. Регионы, регулирующие цикл сон-
бодрствование (ствол мозга, гипоталамус, основание переднего мозга),
аномально сверхактивны в течение сна. Вентральная лимбическая система также
гиперактивна у пациентов с первичной бессонницей и бессонницей,
сопряжѐнной с депрессией, и эта аномальная активность сохраняется на
протяжении NREM-сна. В результате гиперметаболизма во время сна в течение
бодрствования наблюдается снижение активности в префронтальной коре,
сопровождающееся приступами усталости.
Фатальная семейная бессонница
(fatal familial insomnia, FFI) – редкое
аутосомально доминантное заболевание, появляющееся из-за точечной мутации в
кодоне 178 PRNP (ген приопного протеина), и характеризующееся уменьшением
сонных веретѐн, фрагментацией сна, снижением общего времени сна, потерей
циркадной регуляции сна, исчезновением дельта-сна и проявлением REM-
соноподобных состояний в период бодрствования. У данных пациентов показано
накопление аномального белка PRNP в мозге, но уровень PRNP не коррелирует
ни с тяжестью заболевания, ни с распространением нейродегенерации.
Возможно, PRNP может требоваться для поддержания сна, так как мыши с
повреждѐнным PRNP обнаруживают фрагментарный сон. Проблемы со сном
также наблюдаются у пациентов с другим приопным заболеванием ‒
синдромом
Крейцфельдта
-
Якоба
, характеризующимся массивной дегенерацией корковых
нейронов и сопутствующей деменцией. У этой группы людей наблюдается
существенное уменьшение REM-сна и периоды смешанных состояний,
промежуточных между сном и бодрствованием.
Нарколепсия.
Нарколепсия ‒ это хроническое заболевание, хара-
ктеризующееся чрезмерными приступами сонливости в течение дня, ката-
плексией (кратковременная приступообразно наступающая утрата мышечного
тонуса, приводящая в выраженных случаях к падению больного без потери
сознания; возникает обычно на фоне сильных эмоциональных реакций, часто во
время смеха; самое интересное, что вызвать приступ искусственным смехом не
удаѐтся), галлюциями (зрительные обманы восприятия, появляющиеся обычно
вечером перед засыпанием, при закрытых глазах), бессонницей. Двести
засыпаний в день ‒ это рекорд. Обычно ‒ от трѐх до десяти приступов в день. Но
и три ‒ тоже немало, особенно если им невозможно воспротивиться. Человек
может сколько угодно курить, пить крепкий чай или кофе, делать гимна-
стику ‒ тщетно! Засыпание провоцируется всем, чем угодно, ‒ монотонной
работой, обильной едой и просто жеванием, излишним теплом, сидячим
положением, музыкой, телевизором, докладом на собрании ‒ всем, что способно
усыпить и нормального человека, но только способно, а тут усыпит наверняка.
Кто уснул на ходу, тот просыпается быстро, наткнувшись на кого-нибудь или на
75
что-нибудь; на работе его разбудит телефонный звонок или посетитель. Но если
приступ застанет больного дома, да ещѐ в удобном положении, он погрузится в
обычный сон, который будет длиться до следующего утра.
Хотя нарколепсия была описана в конце XIX века, патофизиологический
механизм был описан только в последние десятилетия. Как уже было отмечено,
ключевым
звеном
в
этиологии
нарколепсии
является
повреждение
гипокретиновой нейропередачи. Как оказалось, главную роль в развитии
заболевания у людей играют не генетические факторы. На это указывает низкая
конкордантность (вероятность того, что оба монозиготных близнеца будут иметь
определѐнный признак, при условии, что его имеет один из них) ‒ около 30%.
Также не было обнаружено связи между нарколепсией и полиморфизмом генов
гипокретиновой системы. Только один случай нарколепсией с необычно ранним
проявлением ассоциирован с мутацией в гене препрогипокретина. Однако
большинство пациентов с нарколепсией имеют низкий или неопределяемый
уровень гипокретинов, и нарколепсия строго зависит от аллелей лейкоцитарного
антигена человека (HLA), в частности HLA DQB1-0602. Таким образом, дефицит
гипокретиновой системы при нарколепсии у людей связан с аутоиммунной
атакой на орексиновые нейроны.
Другое заболевание, связанное с повышенной сонливостью, описал в
«Записках Пиквикского клуба» Диккенс. Приоритет писателя увековечен в
названии болезни ‒
пиквикский синдром
.
Больные пиквикским синдромом отличаются болезненной полнотой. Лицо
у них круглое, синюшное; они засыпают в любом положении, громко храпят;
дыхание периодически задерживается, иногда на целую минуту. Приступы
дневных засыпаний похожи на нарколептические, но не бывает ни резкого
падения мышечного тонуса, ни других проявлений нарколепсии.
Описаны случаи, когда больной, любитель рыбалки, часто засыпал в позе
рыболова, сидящего с удочкой. Другой засыпал с горящей сигаретой и не
просыпался, даже когда она падала ему на грудь. Во сне больные «держат в
руках» выпавшую газету или книгу. Эта особенность характерна для
пиквикского синдрома. Иногда после пробуждения больные плохо соображают и
не сразу ориентируются в обстановке. Походив немного, они могут заснуть
опять, но уже в другом месте, а потом удивляются, каким образом они туда
попали. Пиквикский синдром ‒ собирательное название состояний, в патологии
которых участвуют три фактора ‒ ожирение, нарушение центральной регуляции
дыхания и неполноценность активирующих систем мозга. Нарушение цикла
бодрствование-сон в первую очередь связано с неполадками с дыханием во сне.
Первопричина же болезни коренится в дефекте гипоталамуса. Гипоталамус
ведает жировым обменом и потребностями в еде и питье. Отсюда и ожирение, и
повышенный аппетит, и вечная жажда; кроме того, у больных ослаблена половая
функция, тоже связанная с гипоталамусом. Имеет гипоталамус отношение и к
эмоциям: пиквикские больные совсем не так добродушны и покладисты, порой
их охватывает депрессия, а порой и эмоционально-двигательное возбуждение.
Как только больной садится на строжайшую диету и начинает худеть ‒ дыхание