ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 937
Скачиваний: 2
26
протеинкиназа-А.
Активация NMDA-рецепторов, индуцирующая состояние бодрствования,
вызывает усиленный вход ионов Са в нейроны ПеПТ, в результате стимулируется
кальций/кальмодулин-зависимая-протеинкиназа-II (CAMKII). CAMKII способна
к аутофосфорилированию, которое устраняет зависимость фермента от ионов Са
и способствует переходу фермента в стабильное активное состояние. Во время
бодрствования уровни CAMKII и фосфорилированных форм CAMKII в нейронах
ПеПТ повышены, а во время REM-сна снижены. В целом, активность CAMKII в
холинергических клетках ПеПТ существенно ниже в период NREM-сна и
повышается в конце REM-сна при пробуждении, а по мере бодрствования
активность CAMKII возрастает. Предполагается, что именно активация CAMKII
вызывает процессы, приводящие к переходу из REM-сна в состояние
бодрствования.
Таким образом, активация каинатных рецепторов на холинергических
клетках ПеПТ (точнее REM-on клетках), ведѐт к усилению секреции
ацетилхолина на нейроны генераторы «признаков» REM-сна, в итоге запускается
REM-сон. Причѐм активация каинатных рецепторов вызывает REM-сон через
запуск сигнального пути цАМФ-протеинкиназа-А. Эндогенное освобождение
ацетилхолина клетками ПеПТ также стимулирует глутаматэргические клетки в
срединной ретикулярной формации моста (англ. medial pontine reticular
formation), которые в свою очередь активируют холинергические нейроны ПеПТ
(положительная обратная связь). Этот механизм поддерживает активность клеток
ПеПТ на определѐнном уровне и, следовательно, протекание REM-сна.
Активация холинергических нейронов ретикулярной формации моста
связана не только с усилением возбуждающей глутаматэргической передачи, но и
с ослаблением тормозного влияния ГАМК на холинергические нейроны. Недавно
было показано, что ГАМКэргическая нейропередача (через ГАМК-А-рецепторы)
в ретикулярной формации моста максимальна в течение бодрствования и
медленного сна, а минимальна в течение REM-сна. При этом секреция
ацетилхолина в ретикулярной формации моста более интенсивная на протяжении
REM-сна, нежели чем NREM-сна или бодрствования. Микроинъекции в данную
область антагонистов ГАМК или препаратов, подавляющих синтез ГАМК,
усиливает сон (особенно значительно REM-сон) и увеличивает освобождение
ацетилхолина.
В
свою
очередь,
секреция
ацетилхолина
подавляет
ГАМКэргическую нейропередачу в этом регионе. Этим можно объяснить переход
кошек, крыс, мышей в состояние, подобное REM-сну, под влиянием локального
введения в ретикулярную формацию моста агонистов ацетилхолина и блокаторов
ацетилхолинэстеразы. С этим согласуется факт увеличения доли REM-сна у
человека при употреблении холиномиметиков. Вероятно, ацетилхолин действует
на мускариновые М2-холинорецепторы, локализованные на ГАМКэргических
интернейронах ретикулярной формации моста, угнетая их активность. Один из
механизмов поддержания гипокретином-1 бодрствования связан с облегчением
ГАМКэргической передачи в ретикулярной формации моста. Следует отметить,
что, в отличие от мостовой ретикулярной формации, во время REM-сна в
27
голубом пятне и дорсальном ядре шва ГАМКэргическая передача протекает
очень интенсивно (в итоге снижается аминоэргический тонус).
Во время REM-сна вспышка нейрональной активности особенно ярко
проявляется в покрышке моста, таламических ядрах, затылочной и
медиобазальной префронтальной коре, а также в амигдале, гиппокампе и
передней поясной извилине. Однако на протяжении REM-фазы более низкая
активность регистрируется в дорсолатеральной префронтальной и теменной
коре, задней поясной извилине. Также в фазу быстрого сна регистрируется
минимальная активность в нейронных ансамблях, вовлечѐнных в базовую
локомоцию, обработку сенсорных сигналов и терморегуляцию.
REM
-
сон и атония.
В 1960-70 гг. группы исследователей под руководством
Джовета (Michel Jouvet) в Лионе и Моррисона (Adrian Morrison) из Филадельфии
показали, что кошки с повреждѐнным участком мозга под голубым пятном пока-
зывают, «исполняют» свои сны. Например, в течение REM-сна кошки поднимают
голову, передвигаются, пытаются поймать мышку. В 1986 г. Шенк (Schenck) и
коллеги зарегистрировали подобный феномен у людей (во сне они пинались,
наносили удары кулаками, кричали и визжали) и назвали это состояние
«поведенческие REM-нарушения» (от англ. «REM behavior disorder», RBD).
Весьма важен факт того, что RBD обычно встречается до клинической
манифестации симптомов болезни Паркинсона (за десятилетие до появления
моторных и когнитивных расстройств) и других нейродегенеративных
заболеваний, сопровождающихся образованием телец Леви. Последующие
исследования показали, что повреждение специфичной группы клеток в
вентральной части сублатеродорсального ядра у крыс (эквивалент подголубого
пятна или периголубого альфа-пятна кошек) вызывает хроническую
неспособность поддержать атонию и животные демонстрируют простые и
сложные движения, находясь в REM-фазе сна. Нейроны вентрального
сублатеродорсального ядра посылают свои глутаматэргические проекции к
глицин- и ГАМКэргическим интернейронам переднего рога спинного мозга,
которые угнетают мотонейроны. Также нейроны сублатеродорсального ядра
контролируют промежуточный вентромедиальный регион продолговатого мозга,
нейроны которого направляют свои аксоны в передний рог спинного мозга.
Предположительно, эти нейроны подавляют миоклонические подѐргивания во
время REM-сна.
Роль нейронов, секретирующих мелатонин
-
концентрирующий гормон.
Мелатонин-концентрирующий гормон (МКГ) млекопитающих – это циклический
нейропептид,
который
синтезируется
преимущественно
в
нейронах,
локализованных в латеральном гипоталамусе и incerto («нечѐтких»)-
гипоталамических регионах. Небольшое количество МКГ-содержащих нейронов
обнаружено в обонятельном бугорке и ретикулярной формации моста. В отличие
от своих соседей по латеральному гипоталамусу орексиновых нейронов,
МКГэргические
клетки
(МКГ-клетки/нейроны)
несколько
более
гиперполяризованы и имеют более низкую спонтанную активность. Эти нейроны
посылают проекции в обширные области ЦНС: кору полушарий, миндалину,
28
таламус, бугорково-мамилярные ядра, преоптическую область гипоталамуса,
вентральное покрышечное пространство, околоводопроводное серое вещество,
голубое пятно, ротовое ядро моста, латеродорсальное и пендункулопонтийное
покрышечные ядра, дорсальное ядро Шва и т.д.
Основной эффект МКГ заключается в пост- и пресинаптическом
торможении, которое опосредовано связыванием МКГ с MКГ-рецепторами 1 и 2
типа, сопряжѐнными с Gi, Gq, Go подтипами сигнальных белков. МКГ ослабляет
амплитуду вызванных глутаматом возбуждающих токов, угнетает токи через
потенциал-зависимые кальциевые каналы L, N и P/Q типов. Кроме того, 85%
МКГэргических клеток гипоталамуса также являются ГАМКэргическими.
Первоначально МКГ был описан как субстанция, циркулирующая в крови,
вырабатываемая в гипофизе лосося и вызывающая агрегацию меланиновых
гранул в меланофорах. Этот гормон необходим для процессов изменения цвета
живого организма при мимикрии цвета окружающей среды. Изучение функций
МКГ в ЦНС показало его важность в регуляции сна, эмоций, питания и
энергетического гомеостаза. Так, МКГ увеличивает потребление пищи, снижает
энергетические траты. Микроинъекции низких доз МКГ в ядро Шва вызывает
депрессивные состояния, что связано с угнетением выделения серотонина.
Наоборот, системное введение антагониста МКГ-рецептора 1 типа имеет
антидепрессивный эффект.
С 2003 г. начались исследования значения МКГ в регуляции сна. Волокна
МКГэргических нейронов и МКГ-рецепторы присутствуют в регионах,
контролирующих сон (в частности, плотно иннервированы области, связанные с
генерацией REM-сна) и бодрствование. МКГ-нейроны анатомически фактически
перемешены с орексиновыми нейронами в латеральном гипоталамусе. Между
этими типами клеток установлены взаимные синаптические контакты. С одной
стороны, на МКГ-нейронах имеются орексиновые рецепторы, стимуляция
которых усиливает экспрессию мРНК МКГ и возбуждает МКГ-нейроны. С
другой стороны, МКГ, действуя через МКГ-рецепторы 1 типа, угнетает залповое
усиление активности орексиновых нейронов, но не их фоновую импульсацию.
Интересно, что орексиновые и МКГ-нейроны по-разному отвечают на
гомеостатические сигналы, такие как уровень глюкозы, и действие медиаторов
бодрствования. МКГ-клетки угнетаются под влиянием норадреналина, так как
экспрессируют ингибиторные α2-адренорецепторы. Наряду с норадреналином
активность
МКГ-нейронов
понижается
серотонином,
дофамином,
ацетилхолином. Наоборот, их активность усиливают способствующие сну
модуляторы, такие как каннабиноиды, через СВ1(cannabinoid receptors 1)-рецеп-
торы. Паттерн активности МКГэргических нейронов фактически противо-
положный таковому у орексиновых нейронов: МКГ-освобождающие нейроны
молчат в течение бодрствования, залпы импульсации случаются во время NREM-
сна и достигают максимума в течение REM-сна. В период REM-сна нейроны
выдают дуплеты или группы потенциалов действия, и часто их активность
коррелирует с подѐргиванием мышц. В течение бодрствования МКГ-нейроны
ингибируются экстрагипоталамическими системами бодрствования. На
29
протяжении NREM-сна МКГ-клетки подтормаживаются ГАМКэргическими
клетками преоптического региона (точнее ВЛПЯ). В ходе инициации REM-сна
глутаматергические REM-on нейроны сублатеродорсального ядра стимулируют
МКГэргические клетки.
Эффект МКГэргических клеток на сон может быть связан с угнетением ими
орексиновых нейронов. Кроме того, МКГ подавляет нейроны ядер Шва, что
также способствует засыпанию и развитию REM-сна (вследствие снижения
аминоэргического тонуса). Возможно, под влиянием МКГэргических нейронов
облегчается включение генераторов признаков REM-сна.
МКГ играет интегративную роль в энергетическом метаболизме,
способствуя усилению аппетита, снижению метаболизма и вызывая сон. С
помощью этого нейропептида организм препятствует истощению и
восстанавливает энергетические ресурсы. В связи с этим понятны такие эффекты
МКГ, как снижение температуры, ЧСС и метаболизма. Они связаны с
увеличением соотношения тонуса парасимпатической и симпатической нервных
систем, а также со снижением продукции тиреоидных гормонов. Причѐм
освобождение МКГ угнетается соматомоторной активностью, поэтому сильные
физические нагрузки перед сном не благоприятствуют засыпанию и
продолжительному сну. Длительное лишение сна ведѐт к угнетению продукции и
секреции МКГ, в итоге возрастают энергетические траты, и снижается вес тела.
Во время лактации МКГ начинает вырабатываться нейронами срединной
преоптической области, критическом регионе для контроля репродуктивной
функции и материнского поведения. Под влиянием МКГ при лактации
появляется сонливость, на ЭЭГ регистрируются синхронные ритмы, а также
наблюдается
гиперсомния
(в
том
числе
увеличивается
REM-фаза).
Предполагается, что послеродовой эмоциональный дистресс («хандра»),
наблюдающийся в течение 3-5 дней после рождения, связан с усиленной
активностью МКГэргических нейронов и увеличением доли REM-сна. Так, у
пациентов с депрессией увеличен МКГэргический фон и увеличен REM-сон.
При болезни Паркинсона уменьшается число МКГэргических нейронов,
вероятно, поэтому у данных пациентов наблюдается снижение доли REM-сна.
ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕ МЕЖДУ ФАЗАМИ СНА
Для объяснения переходов между состояниями бодрствования, медленного
и быстрого сна, была предложена модель реципрокных взаимоотношений между
аминоэргическими и холинергическими нейронами. Согласно этой гипотезе в
ретикулярной формации среднего мозга и моста локализованы две группы
клеток: холинергические REM-оn клетки, включающие REM-сон, и серотонин-
норадреналинергические REM-off клетки, выключающие REM-сон (рис. 6). В
течение бодрствования активно работают REM-off нейроны, которые
способствуют десинхронизации ЭЭГ и ингибируют холинергические REM-оn
клетки. Во время NREM-сна REM-off клетки выключаются, в результате
постепенно освобождаются от ингибирования REM-оn нейроны, запускающие
30
REM-сон. Активность холинергических REM-on клеток педункулопонтийного и
латеродорсального тегментального ядер связана с инициацией и поддержанием
REM-сна, тогда как их выключение чревато завершением эпизода REM-сна и
переходом в состояние NREM-сна или бодрствования. REM-off аминоэргические
клетки ядер шва и голубого пятна, подавляющие проявление признаков REM-сна,
характеризуются высокой активностью в течение бодрствования, снижающейся
на протяжении NREM-сна, и полностью замолкают в период REM-сна.
Рис. 6. Модель переключение фаз сна и бодрствования.
Во время бодрствования возбуждающие системы мозга, в состав которых
входят REM-off нейроны, демонстрируют высокую активность. При переходе к
медленному сну возбуждающие системы, в том числе REM-off клетки,
замолкают под влиянием тормозных влияний со стороны ГАМКэргических
нейронов вентролатерального преоптического ядра (ВЛПЯ). Снижение
активности REM-оff нейронов ослабляет тормозное влияние норадреналина и
серотонина на REM-on нейроны, что приводит к увеличению их импульсации.
Они секретируют ацетилхолин на глутаматэргические нейроны ретикулярной
формации ствола (РФС) и периголубого пятна α (пГПα), которые возбуждают
мезопонтийные холинергические клетки. Так формируется положительная