ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 971
Скачиваний: 2
31
обратная связь между холин- и глутаматэргическими нейронами, которая
приводит к резкому увеличению холинергического тонуса и человек переходит в
состояние REM-сна.
Интенсивное
освобождение
ацетилхолина
(в
условиях
низкого
аминоэргического фона) включает популяции нейронов, отвечающие за
появление признаков REM-сна. Дальнейшее увеличение концентрации
ацетилхолина действует на ингибиторные ауторецепторы холинергических
нейронов, в итоге активность этих клеток снижается (отрицательная обратная
связь) и человек переходит в состояние медленного сна. При ослаблении
активности ГАМКэргических нейронов ВЛПЯ под утро, ацетилхолин,
выделяющийся в период REM-сна, способствует активации аминоэргических
REM-off нейронов, в результате повышается концентрация норадреналина и
серотонина и человек просыпается. Здесь можно отметить, что норадреналин
дополнительно стимулирует работу серотонинэргических нейронов ядер шва.
СОН КАК ФУНДАМЕНТАЛЬНОЕ СВОЙСТВО НЕЙРОННЫХ СЕТЕЙ
За последние несколько лет появились данные, поддерживающие теорию о
том, что сон ‒ это локальный процесс, зависимый от интенсивности
предшествующей работы нейрональных сетей в течение бодрствования. В
западной литературе это обозначается как «use-dependent» ‒ зависимый от
использования. В соответствии с этой гипотезой сон позиционируется как одно
из важнейших свойств нейрональных сетей. Ряд клинических данных,
полученных при исследовании пациентов с парасомниями, например,
страдающих снохождением, говорит о том, что сон может захватывать не весь
мозг. С одной стороны, эти люди бодрствуют, о чѐм свидетельствует их
способность к локомоции, а с другой ‒ спят, поскольку не осведомлены о своих
действиях. Кроме того, после инсультов и других повреждений головного мозга,
в том числе участков мозга, связанных со сном, нарушение сна со временем
исчезает. Несмотря на миллионы случаев, не описано ни одного факта полной
потери сна после повреждения мозга. Это позволяет говорить о сне как о
самоорганизующемся фундаментальном свойстве нейрональных ансамблей.
У людей медленный сон захватывает все участки коры больших полушарий
неодновременно: сначала интенсивный дельта-ритм появляется во фронтальных
зонах, затем подключаются затылочные области. У кошек в островках коры
полушарий с сохранѐнным кровотоком, но изолированных от таламуса через
периоды в 10-20 мин на ЭЭГ наблюдаются дельта-волны. В зрительной коре
обезьян даже во время выполнения зрительного теста, у некоторых нейронов
регистрируется паттерн активности, характерный для периода дельта-сна, когда
чередуются периоды гиперполяризации и залпы («burst») потенциалов действия
(активности по типу «покой-залп»). Именно подобный режим активности
одновременно во многих нейронах и рождает дельта-ритм ЭЭГ. Другими
словами, несмотря на бодрствование, в некоторых островках мозга на уровне
отдельных нейрональных сетей наблюдаются процессы ‒ маркеры медленного
32
сна.
Функциональными единицами коры полушарий являются так называемые
кортикальные колонки. Колонки могут пребывать в «соноподобном» («sleep-
like») и активном («wake-like») состояниях и являются элементарными
структурными единицами, способными к «самостоятельному» сну. Если
возбуждать афферентный вход спящей колонки, то с еѐ поверхности будут
регистрироваться высокоамплитудные вызванные потенциалы, тогда как
бодрствующая колонка ответит на раздражение потенциалом малой амплитуды.
Когда человек спит, большинство колонок тоже спят, а когда бодрствует ‒ то
пребывают в состоянии бодрствования. При этом во время бодрствования
некоторые колонки на время погружаются в «сон». Отдельные кортикальные
колонки спят различное время: чем больше времени колонки активны, тем
больше вероятность перехода колонок в состояние сна. Кроме того, амплитуда
дельта-волн во время сна увеличивается в определѐнном регионе мозга после
предшествующей соответствующей тренировки. Так, дельта-волны более
выражены в левой соматосенсорной коре в течение медленного сна после
продолжительной дневной работы правой рукой.
Таким образом, сон контролируется не только специфическими мозговыми
центрами, так называемыми «основными часами» («master clock»), или
«первичными водителями» («primary drivers») сна, но и отдельные нейронные
ансамбли (sleep state units) могут самостоятельно входить в состояние
«медленного» сна. В обычных условиях основные часы срабатывают первыми,
запуская и поддерживая механизм сна, однако ввиду важности сна для организма,
каждая комната в здании мозга имеет свой выключатель.
Таким образом, во время глобального сна отдельные регионы коры
полушарий спят с различной интенсивностью, и индивидуальные кортикальные
колонки
могут
осциллировать
между
соноподобным
состоянием
и
«бодрствованием». Хотя большинство мозговых колонок пребывает в том же
состоянии, что и весь организм. Подобная синхронизация деятельности колонок
может достигаться за счѐт электрических (сетевых) и гуморальных
взаимодействий между колонками. Так, нейронные ансамбли скорее впадали в
соно-подобное состояние, когда были соединены с колонками, которые
пребывали в «спящем» состоянии. Причѐм чем больше синаптических контактов
между колонками, тем сильнее взаимодействия между ними.
На роль веществ, выделение которых инициирует и поддерживает
соноподобное состояние в нейрональных контурах, претендует широкий спектр
субстанций, обозначаемых сон-регулирующие субстанции (СРС). Так, аденозин,
оксид азота (NO), простагландин D2, фактор некроза опухолей (ФНО),
интерлейкин-1, рилизинг фактор гормона роста регулируют интенсивность и
длительность медленного сна. Эти факторы работают во взаимосвязанных
каскадах, формирующих метаболизм медленного сна, и продуцируются
нейронами и/или клетками глии (рис.7).
.
33
Рис. 7. Образование сон-регулирующих субстанций.
Некоторые СРС действуют на подкорковые сон-регулирующие контуры.
Так, аденозин влияет на нейроны базального ядра переднего мозга, ускоряя
засыпание. ФНО, ИЛ-1, рилизинг фактор гормона роста напрямую воздействуют
на нейроны преоптической области, способствуя медленному сну. При этом ИЛ-1
усиливает
вызванное
ГАМК
пресинаптическое
ингибирование
глутаматэргических нервных окончаний в гипоталамусе. ФНО и ИЛ-1 подавляют
активность нейронов голубого пятна, а ИЛ-1 угнетает работу нейронов ядра Шва,
что также способствует сну. СРС действуют также локально на нейрональные
колонки коры полушарий и облегчают погружение последних в соноподобное
состояние. Динамика мозгового метаболизма и кровообращения зависит от
концентрации многих СРС. Так, аденозин, ФНО, ИЛ-1 и NO являются
вазодилататорами мозговых сосудов
Синтез ИЛ-1 и ФНО в нейронных ансамблях увеличивается в ответ на
большую активность афферентных входов. Так, интенсивная двухчасовая
стимуляция вибрисов крыс усиливает иммунореактивность к ИЛ-1 и ФНО в
колонках, расположенных в кортикальных слоях II-IV соматосенсорной коры.
Кроме того, данная процедура увеличивает количество рецепторов кортикальных
34
нейронов к гонадотропному рилизинг-гормону. В культуре нейронов
возбуждающий медиатор глутамат потенцирует образование ФНО. Аденозин и
оксид азота продуцируются локально в ответ на активность в нейронных сетях,
оба этих соединения вовлечены в регуляцию локальной интенсивности сна. При
этом кофеин, являющийся антагонистом аденозиновых рецепторов и
ингибитором NO-синтазы, уменьшает амплитуду и долю дельта-волн. Уровни
ИЛ-1 и ФНО могут возрастать и при приступах эпилептического припадка.
Как известно, нейрональная активность связана с освобождением
медиаторов и ко-медиаторов из пресинаптических нервных окончаний. Одним из
главных ко-медиаторов в мозге является АТФ. Некоторое количество АТФ
расщепляется в синаптической щели экто-АТФазами до аденозина, который
через А1 аденозиновые рецепторы активирует К-каналы, гиперполяризующие
мембрану нейрона (в течение секунд). Помимо этого, АТФ через ионотропные
P2Х7 рецепторы опосредует секрецию глиальными клетками новых порций АТФ,
ФНО и ИЛ-1. В свою очередь ФНО взаимодействует с пре- и
постсинаптическими нейронами и активирует в них фактор NFkB (ядерный
фактор каппа В), который делает нервные клетки более чувствительными к
аденозину (время ‒ часы), повышая восприимчивость А1 аденозиновых
рецепторов. Кроме того, NFkB усиливает экспрессию AMPA-рецепторов,
увеличивая чувствительность постсинаптических клеток к глутамату. Однако
данный эффект NFkB связан с изменением продукции РНК и имеет намного
более медленное время развития (часы), по сравнению с изменением
чувствительности к аденозину. Поэтому с помощью изменения экспрессии
AMPA-рецепторов мозг «держит в памяти след прошлой активности» и после
эпизода сна данный участок коры будет работать в более активном режиме
(эффект «up-scaling» ‒ увеличения масштаба).
Таким образом, интенсивная синаптическая передача ведѐт к накоплению
аденозина, который вызывает гиперполяризацию нейронов (нейропередача
ослабляется), в дальнейшем действие аденозина усиливается за счѐт увеличения
чувствительности к нему. Когда уровень аденозина приходит в норму и
синаптическая передача восстанавливается, проявляется действие ФНО и ИЛ-1,
связанное с усилением чувствительности к глутамату, в результате после эпизода
гиперполяризации синаптическая передача начинает протекать усиленно.
Ряд исследований указывают на участие NO в регуляции цикла сон
бодрствование. Мозговой уровень NO подвержен флуктуации, которая зависит от
состояния человека, а системное введение ингибиторов NO-синтаз снижает
выраженность сна, тогда как доноры NO (или предшественник NO - L-аргинин)
усиливают сон, особенно NREM. Нокаут у мышей генов нейрональной или
индуцибельной изоформ NO-синтазы ведѐт к уменьшению доли NREM-сна.
Также ингибирование синтеза NO локально в холинергических и
норадреналинэргических нейронах ствола мозга снижает NREM-сон. В течение
депривации сна возрастающий уровень NO, продуцирующегося индуцибельной
NO синтазой, усиливает освобождение аденозина в основании переднего мозга,
увеличивая выраженность сна. Здесь следует отметить, что индуцибельная форма
35
NO-синтазы обычно не присутствует в норме в мозге, но увеличение времени
бодрствования запускает экспрессию этой изоформы энзима.
ЦИРКАДНЫЕ РИТМЫ И СОН
Циркадные (циркадианные, или околосуточные) ритмы ‒ циклические
колебания интенсивности различных биологических процессов, связанные со
сменой дня и ночи. Несмотря на связь с внешними стимулами, циркадные ритмы
имеют эндогенное происхождение, представляя, таким образом, «внутренние
часы» организма. Для человека, как и для большинства организмов на Земле,
ведущих дневной образ жизни, период активности и бодрствования
соответствует светлому времени суток, период же покоя и сна ‒ тѐмному. Такое
распределение активности и покоя в соответствии со временем суток у человека
сложилось в процессе его эволюционного развития в условиях периодического
чередования ночи и дня. Бодрствование и трудовая деятельность человека в
дневное время привели к тому, что днѐм (примерно в 12 и 18 ч) уровень
физиологических реакций его организма повышается. Самый низкий их уровень
наблюдается ночью (примерно в 2-5 ч), причѐм не только во время сна, но и
бодрствования.
Дьюк (Dijk) и Чейслер (Czeisler) подтвердили роль циркадных ритмо-
водителей в определении распределения во времени цикла сон-бодрствование и
регулировании внутренней структуры сна. В их исследовании 8 людей
длительное время находились в условиях, лишѐнных внешних временных
ритмозадавателей. При наблюдении за испытуемыми учѐные обнаружили, что в
отсутствие таких стимулов, как свет, который позволяет человеку судить о
времени суток, подопытные всѐ равно ложились спать и пробуждались в обычное
время; таким образом, период ритма сон-бодрствование не изменялся и в течение
некоторого времени оставался равным 24 часам, правда через некоторое время он
увеличился до 36 часов. Когда испытуемые вернулись к прежним нормальным
условиям воздействия на них внешних маркеров хода времени, то 24-часовой
цикл был восстановлен. Таким образом, у человека и у многих других животных
есть внутренние часы, которые идут даже в отсутствие внешних сигналов.
Центральный
эндогенный
циркадный
пейсмекер
локализован
в
супрахиазматических ядрах (СХЯ) гипоталамуса, которые называют «master
clock» ‒ главными часами. Циркадный ритм, в соответствии с которым залпы
нейрональной активности претерпевают 24-часовой цикл, организован ткане-
специфичными структурами, распределѐнными по всему телу. Эти ткане-
специфичные ритмы координируются мелатонином, секретирующимся в тѐмное
время, и СХЯ, имеющими вход от сетчатки (через ретино-гипоталамический
тракт ‒ РГТ), сигнализирующий об изменении освещѐнности в течение суток.
Повреждение СХЯ устраняет циркадные ритмы многих видов поведения,
включая сон. В частности, перерезка РГТ ведущего к СХЯ, вызывает у животных
поведение, не регулируемое изменением освещѐнности. Большинство выходов из