Файл: 22. Значение индивидуальных свойств организма в действии лекарственных средств. Идиосинкразия.docx

Неостигмина метилсульфат (Neostigmine methylsulphate;прозерин) синтетический ЛП, четвертичное аммониевое соединение. Появляются эффекты стимуляции парасимпатической иннервации и облегчается нервно-мышечная передача.

Показания: миастения – аутоиммунное заболевание с разрушением NM-ХР скелетных мышц и нарушением нервно-мышечной передачи. Послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря. Редко при глаукоме.

Назначают внутрь и п/, в/. в/в. Внутрь 0,015г, п/к 0,0005г). Длительность действия 4 час.

Пиридостигмин (Pyridostigmine; местинон) сходен по действию с неостигмином. назначается при миастении. Действует продолжительно – 6 час.

Аминостигмин (Aminostigminum) вводят в/м и в/в при атонии кишечника, мочевого пузыря, при отравлении М-холиноблокаторами.

Диастигмина бромид (Diastigmine bromide;убретид) назначают внутрь и в/м. Эффективен при послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря, миастении. Стимуляция жкт проявляется через 1-1,5 часа после приема внутрь, достигает максимума через 6-10 час и сохраняется до 20 час.

Эдрофоний (Edrophonium; тензилон) при в/в введении действует через 30-60сек. Продолжительность действия 2-10 мин. Применяют при миастении.

Амбеноний (Ambenonium;оксазил) применяют для восстановления тонуса скелетных мышц при миастеии, последствиях полимиелита, менингита, травм мозга. назначают внутрь. Длительность действия 5-10мин.

Галантамин (Galantamint; нивалин) хорошо проникает через ГЭБ, применяют при мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, например, после полиомиелита. При послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря, при миастении. Вводят внутрь, в/в, п/к.

При болезни Альцгеймера назначают Галантамин и Ривастигмин (Rivastigmine; экселон), которые легко проникают через ГЭБ. Наиболее эффективен Донепезил (Donepesil).

Противопоказания к назначению антихолинэстеразных ЛВ

• эпилепсия;

• болезнь Паркинсона;

• бронхиальная астма;

• стенокардия;

• нарушения проводящей системы;

Антихолинэстеразные ЛВ необратимого действия

Фосфорорганические соединения разрушают и инактивируют ацетилхолинэстеразу.

Реактиваторы холинэстеразы: Тримедоксим (Trimedoksime; дипироксим).

побочные эффекты антихолинэстеразных средств.

1) ССС: брадикардия, снижение АД, нарушения синоатриальной и ав проводимости

2) Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, спазмы желудка, гиперсаливация

---

3) ЦНС: подергивания мышц, мышечная вялость, миоз

4) Дыхательная система: увеличение тонуса и секреции бронхов

5) Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд

33. Холинергические средства, классификация. Отравление антихолинэстеразными веществами, механизм, основные симптомы и меры помощи.



Отравления чаще всего возникают при попадании в организм ФОС, обладающих необратимым действием. Вначале развивается миоз, нарушение аккомодации глаза, саливация и затруднение дыхания, повышение АД, позывы на мочеиспускание. Тонус мышц нарастает, усилвается бронхоспазм, резко затрудняется дыхание, развивается брадикардия, снижается АД, рвота, понос, фибриллярные подергивания мышц, возникают приступы клонических судорог. Смерть, как правило, связана с резким нарушением дыхания.Первая помощь состоит во введении атропина, реактиваторов холинэстеазы (дипероксим и др.), барбитуратов (для снятия судорог), гипертензивных ЛС (мезатон, эфедрин), искусственной вентиляции легких (лучше кислородом).

34. М-холинергические средства, классификация. М-холиномиметики, механизм действия, основные эффекты и показания к применению. Острое отравление мускарином и меры помощи.

М-холиномиметики

Подтипы М-ХР:

• М1 – ХР, локализованы в ЦНС, энтерохромафиноподобных клетках желудка (продуцируют гистамин);

• М2 – ХР, локализованы в сердце и на окончаниях преганглионарных холинергических волокон;

• М3 – ХР, локализованы в гладких мышцах бронхов, ЖКТ, слюнных, бронхиальных, потовых желез, эндотелия сосудов.
Механизм действия М-ХР

При стимуляции М1 и М3 – ХР через Gq – белки активируется фосфолипаза С, образуется инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3), который способствует высвобождению Са++ из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са++, развиваются возбудительные эффекты.

При стимуляции М2 – ХР кардиомиоцитов через Gi – белки угнетается аденилатциклаза, снижается уровень цАМФ и, соответственно, активность протеинкиназы А и уровень внутриклеточного Са++. Кроме того. через G- белки активируются К+- каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Развиваются тормозные эффекты.

---

При стимуляции М2 – ХР преганглионарных холинергических волокон снижается высвобождение АХ.

Вещества, действующие на М - ХР

Мускарин (Muscarine) – алкалоид мухоморов, четвертичное аммониевое соединение (полярное). Стимулирует все подтипы М – ХР.

М1 – ХР. Мускарин не проникает через ГЭБ и не оказывает существенного влияния на ЦНС. Стимулирует М1 – ХР энтерохромаффиноподобных клеток желудка, увеличивает выделение гистамина, стимулирует секрецию HCl.

М2 – ХР. В сердце мускарин урежает частоту сердечных сокращений, замедляет атрио-вентрикулярную проводимость. В холинергических ганглиях уменьшает секрецию АХ.

М3 – ХР. При действии мускарина:

• суживаются зрачки глаз (сокращение круговой мышцы радужки);

• вызывает спазм аккомодации;

• повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, жкт, мочевой пузырь, за исключением сфинктеров);

• увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

• снижает тонус кровеносных сосудов. Большинство сосудов не имеют парасимпатической иннервации, но содержат неиннервируемые М3 – ХР. Их стимуляция мускарином ведет к высвобождению NO, который вызывает расслабление гладких мышц сосудов).

Показания:

атония мочевого пузыря, связанная с нейрогенными расстройствами

атония мускулатуры ЖКТ

пониженный тонус и субинволюция матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде

в качестве диагностического средства при рентгенологическом исследовании пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки

для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме или заболеваниях, приводящих к ней (тромбоз центральной вены сетчаткии т.д.)

для сужения зрачка после инстилляции мидриатиков

гипофункция слюнных желез, сопровождающаяся сухостью слизистой оболочки полости рта

Противопоказания:

заболевания глаз, при которых миоз нежелателен, закрытоугольная глаукома

бронхиальная астма

беременность, лактация (за исключением применения для повышения тонуса миометрия)

повышенная чувствительность к М-холиномиметикам

хроническая сердечная недостаточность II-III стадии, стенокардия

кровотечения из ЖКТ

эпилепсия

Пилокарпин (Pilocarpine) – алкалоид кустарника Pilocarpus Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Применяют в офтальмологии, местно. Пилокарпин суживает зрачки (миоз). Вследствие стимуляции М3- ХР происходит сокращение круговой мышцы радужки. После закапывания сужение зрачка начинается через 10 мин., максимальный эффект – через 30 мин. Величина зрачка восстанавливается через 6 часов. Вследствие стимуляции М3- ХР ресничной (цилиарной) мышцы и ее сокращения, а также расслабления цинновой связки, увеличивается кривизна хрусталика, возникает спазм аккомодации – повышение преломляющей способности и установления глаз на ближнюю точку видения. Возникает макропсия – видение предметов в увеличенном размере.

---

В офтальмологии пилокарпин применяют при глаукоме в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок.

Ацеклидин (Aceclidine) – синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью. Вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Бетанехол (Bethanechol) – синтетический М-холиномиметик. Применяют внутрь и под кожу при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря.

Отравление: Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение зрачков, спазм аккомодации.

Мухомор содержит также третичные амины — производные изоксазола — иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол (0,02 — 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Неотложные меры помощи при отравлении мухомором — промывание желудка с углем активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина — М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.

35. М-холинергические средства, классификация. М-холиноблокаторы, механизм действия, основные эффекты, показания к применению, нежелательные эффекты; острое отравление и меры помощи.

Механизм действия М-холиноблокаторов Конкурентное угнетение мускариновых холинергических рецепторов приводит к торможению образования цГМФ из гуанозинтрифосфата (ГТФ) под влиянием гуанилатциклазы. В итоге блокируется бронхоспастический эффект ацетилхолина.

Нежелательные эффекты атропина: Побочные действия. Сухость во рту, тахикардия, головная боль, головокружение, атония кишечника и мочевого пузыря, запор, затруднение мочеиспускания, фотофобия, мидриаз, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления, ксеростомия, нарушение тактильного восприятия.

---

Платифиллина: Побочные действия. Сухость во рту, жажда, снижение артериального давления, мидриаз, паралич аккомодации, тахикардия, атония кишечника, головокружение, головная боль, фотофобия, судороги; задержка мочи; острый психоз (в высоких дозах); ателектаз легкого.

Отравление: I стадия возбуждения. Проявляется сочетанием 4 синдромов:

• 
  нейротоксического: галлюцинации, бред, судороги, одышка;
  
• 
  антисекреторного: прекращается секреция слюнных и слизистых же­лез верхних отделов дыхательных путей, возникает сухость во рту, нарушается жевание и глотание, появляется першение в горле, пропа­дает голос (афония). Выключение секреции потовых желез приводит к тому, что теплоотдача путем испарения пота прекращается, температура тела повышается до 41-43°С. Одновременно расширяются кожные со­суды, чтобы скомпенсировать отдачу тепла путем излучения – возникает гиперемия кожи лица, шеи, рук и груди. На коже может появляться скарлатиноподобная сыпь;
  
• 
  атонического: происходит резкое снижение тонуса гладких мышц всех внутренних органов и мышц глаза. Появляется мидриаз, сопровож­дающийся полной утратой реакции зрачка на свет, фотофобией, наруша­ется острота зрения (паралич аккомодации), возникает задержка моче­испускания и дефекации;
  
• 
  кардиального: блокада вагусных влияний на миокард приводит к раз­витию тахикардии (до 120–160 ударов в минуту) и гипертензии (160/100 мм рт. ст.)
  

II стадия угнетения характеризуется развитием психического и двигатель­ного возбуждения, расширением зрачков, нарушением ближнего виде­ния, хрип­лым голосом, нарушением глотания, тахикардией, сухостью и покраснением кожи (в связи с нарушением теплоотдачи возможно повышение темпе­ратуры, особенно у детей), нарушением мочеотде­ления (необходима кате­теризация мочевого пузыря), амнезией, комой, выключением рефлексов, параличом дыхательного центра на фоне со­хранения симптомов блокады М-холинорецепторов.

При более тяжелом отравлении нарастает двигательное и психи­ческое возбуждение со спутанностью сознания. Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются зрительные и слу­ховые галлюцинации, бред. В очень тяжелых слу­чаях возникают судо­роги, которые сменяются состоянием угнете­ния, комой. Смерть насту­пает от паралича дыхательного центра.

---