Файл: мед.микробиология 1 часть каз.doc

Белсендірілу бағытын және антиген еңгенге толық жауапты тітіркенуді қамтамасыз етуі антиген жіктелуінің жеке көрсеткіші болып табылады. Заттың физика-химиялық қасиетіне, организмге ену жағдайына, макроорганизмнің реакциясы мен тітіркенушілігіне байланысты иммуногендер, толерогендер және аллергендер болып бөлінеді.

Иммуногендер ағзаға түскен кезде иммундық жүйенің жемісті реакциясын тудырып, иммундық факторлардың (антидене, антиреактивті лимфоциттердің клоны) бөлініп шығарылуымен айғақталады. Клиникалық тәжірибеде иммуногендер иммундыдиагностика, иммундық емдеу және бірталай патологиялық жағдайлардың иммунды алдын алу үшін қолданылады.

Толерогеннің иммуногенге керісінше қасиеті болады. Ол жүре келе пайда болған иммундық жүйемен кездекен кезде альтернативті механизмдердің іске қосылуына себепкер болып, иммунологиялық толеранттылық, не болмаса эпитопқа жауап бермеушілікті тудырады Толерогендер міндетті түрде коллоидтық ерітінділердің мономерлік, төмен молекулалық салмақты, жоғары дәрежелі эпитоптық тығыздығы және дисперстігімен сипатталды. Иммунологиялық бұзылыстардың, аллергияның алдын алу және емдеу мақсатында толерогенді жеке антигендерге жасанды жауап бермеушілікті тудыру үшін қолданады.

Аллерген жүре келе пайда болған иммундық жүйенің жұмысына әсер етеді. Бірақ , иммуногенен өзгешілігі бар, оның әсері организмде гиперсезіталдықтың жедел, не баяу түрін тудырады. Сипаты бойынша аллергеннің толерогеннен айырмашылығы жоқ.. Клиникалық тәжірибеде аллергендер инфекциялық және аллергиялық аурулардың диагнозын қоюға қолданылады. Т-лимфоциттердің иммундық жауапқа қатынасуын бағыттауына сәйкес антигендер екі топқа (Т-тәуелді және Т-тәуелсіз антигендер) бөлінеді. Организмге Т-тәуелді иммуногендер еңген кезде иммундық жауап міндетті түрде Т-лимфоциттердің (Т-хелперлер) қатынасуымен жүреді. Т-тәуелдіге белгілі антигендердің үстем бөлігі жатады. Сонымен қатар, Т-тәуелсіз антигендерге иммундық жауап пайда болу үшін Т-хелперлердің қатынасуы керек емес. Осындай антигендердің В-лимфоциттердің антидене түзуіне, олардың түрге бөлінуі мен көбеюіне, және де айырша безсіз жануарлардың иммундық жауап беруіне ынталандыру мүмкіншілігі бар. Басқаларға қарағанда Т-тәуелсіз антигендердің құрылысы қарапайым. Олардың молекулалық салмағы 10³ кДа-нан жоғары, поливалентті, реттілігі біркелкі қайталанатын, көпсанды, бір типтес эпитоптары бар. Т- тәуелсіз лимфоциттердің митогендік әсері болады және олардың поликлоналдық реакция тудыру қабылеті бар. Мысал ретінде флагеллиннің полимерлік түрін (жыйырылатын талшықтың ақуызы), туберкулинді, Д-аминқышқылының сополимерін т.б. келтіруге болады.

Т-тәуелсіз антигендерден суперантигендерді ажырату керек. Бұл термин, негізінде микробтық тегі бар, бейспецификалық поликлоналды реакция тудыратын заттардың бір тобын белгілеу үшін қолданылған. Суперантигеннің бүтін молекуласы организмде антигеннің табиғи өңделуін айналып өтіп Т-хелперлер мен антиген-презенттеуші жасушалардың кооперациясына араласуға және «меншік-бөгде» тануды бұзуға қабылетті. Суперантигеннің молекуласы жасушааралық МНС11 сыныбының антигені- Т-жасушалық рецептор кешенімен өзінше спецификалы байланысады және бөгде заттылықты тануға арналған жалған сигналды қалыптастырады. Бейспецификалық белсену процесіне бір мезгілде Т-хелперлердің орасан зор саны (бар өлшемінің 20 пайызынан астамы) қатысады, цитотоксиндердің өндірілуі күшейе түседі, содан кейін лимфоциттердің поликлоналдық белсенділігі қосылып, апоптоздың зардабынан олардың өлімі кең жайылып, екіншілік функционалдық иммундық тапшылық пайда болады.

Бүгінгі күнде суперантигендік қасиет стафилококтардың энтеротоксинінде, Эпштейн- Барр, құтыру, АИВ –вирустары ақуызында және де кейбір микробтардың басқа құрама заттарынан табылған.

9.1.4.Адам ағзасының антигендері

Адам организмінің тінінің аллоантигендік қасиеті бар екенін 1900 жылы К.Ландштейнер дәлелдеген. Сол уақыттан бастап адам организмінде алуан санды антигендердің түрі табылды. Бұл биологиялық объектілер бүкіл организмнің нәтижелі өсіп, жұмыс атқаруы үшін қажет. Сонымен қатар, олар трансплантация кезінде ағзалар мен тіндердің иммунологиялық сәйкестілігін анықтау, клиникалық-лабораториялық диагноз қою және де ғылыми зерттеу жұмыстарын жүргізу үшін аса маңызды ақпарат жеткізеді.

Клиникалық тұрғыдан топтыспецификалық аллоантигендердің арасында ең қажеттілері мен маңыздылары қан топтарының антигені, жеке дараның гистиосәйкестік (изоантигендер)- антигендері, орган және тін спецификалықтарының арасында- қатерлі ісіктік эмбрионалды антигендер болып табылады.

9.1.4.1.Адамның қан тобының антигендері

Адамның қан тобының антигендері эритроцитердің мембранасынан жеңіл анықталатындылығынан, олар “эритроцитарлық антигендер” деп аталынды. Бүгінгі күнде 250 ден астап әртүрлі эритроцитарлық антигендер табылған.

АВО мен Rh (резус-фактор) жүйесі антигендерінің аса зор клиникалық маңызы бар. Содндықтан олар қан кұйғанда, емдеуде, орган мен тін ауыстырғанда,әйелдердің жүкті кезінде, иммундық ауытқулардың алдын алу мен емдеуінде үнемі есте болу керек.

АВО жүйесінің антигендері адамның қан және тін жасушаларының барлығының мембранасында, бірақ ең көріністілері эритроцидтерде болады. Сонымен қатар, адамдардың 80 пайызында айтылған антигендер қан плазмасында, лимфада, шырышты қабықшаның секретінде, және де басқа биологиялық сұйықтықтардан табылады.

АВО жуйесінің антигендері эритроциттердің алғашқы ядролы жасушаларымен және адамның басқа да бірталай жасушаларымен түзіледі. Олар жасуша арасындағы кеңістікке еркін бөлініп шығарылатындықтан, жасушалық биосинтез өнімі ретінде, не жасуша арасындағы сұйықтықтан сорылу нәтижесінде жасуша мембранасында пайда болады.

АВО жүйенің антигендері аса жоғары гликолиздтенген пептидтер: 85 пайызын көмірсулар және 15 пайызын полипептидтер құрайды. Пептид құрамы 15 аминқышқылының қалдығынан тұрады. Ол барлық қанның АВО-сы үшін тұрақты және иммунологиялық бейтарапты. АВО жүйесі молекуласының иммуногендігі оның көмірсулық бөлімімен анықталады.

Көмірсу бөлімінің құрлысы бойынша АВО жүйесінің антигендерінің үш нұсқасы ажыратылады: Н, А және В. Көмірсудың үш қалдығы негізгі Н антиген молекуласының спецификалығын анықтайды. А-антигеннің құрамына қосымша төртінші N-ацетил-Д- галактоза көмірсу қалдығы, ал В-антигенге-Д галактоза кіреді. АВО жүйе антигендерінің тұқым қуалайтын тәуелсіз қасиеті бар, ол қасиет ұрпақта қаның төрт түрі: О(I), А(ІІ), В(ІІІ) және АВ(ІV) бар екенін анықтайды. Сонымен қатар популяцияда әр түрлі жиілікпен кездесетін А және В антигендердің бірнеше аллотиптері бар (мысалы А₁ А₂ А _3….не В₁ В₂ В_3….).

АВО жүйесінің қандай антигендік тобына жататынын агглютинация реакциясымен анықтап, аурудың эритроциттерін спецификалық топтық антисарсумен тексереді. Бірақ, антиген жүйесінің жиі популяциялық өзгеріштігі болатындықтан, қан қүйар алдында міндетті түрде реципиенттің қаны донор қанына сәйкестігін биологиялық сынақпен зерттейді.

Қан тобын анықтағанда жіберілген қателік және ауруға сәйкес емес қан кұю әдетте қан тамырында эритроциттерді ерітіп гемолитикалық ауруға соқтырып және ауруды өлімге душар қылуы мүмкін.

Резус-антиген, не резус-факторлар деп аталатын эритроциттік антигендердің екінші маңызды жүйесі-резус жүйе (Rh). Бұл антигендер эритроциттердің бастамасымен түзіліп тек қана эритроциттерде болады, өйткені олар биологиялық сұйықтықта ерімейді. Химиялық құрылысы бойынша резус – антиген қыздыруға шыдамсыз липопротеид болып келеді. Антигеннің 6 түрі бар. Олардың құрылысы туралы генетикалық ақпарат бірімен бірі тіркелген көпсанды аллелдердің локусында болады .

Адамдардың арасында резус-факторының болуы, не болмауына сәйкес резус-оң, резус-теріс жеке даралар деп ажыратылады. Rh антигеннің бірдей болуы тек қана қан құйғанда емес, жүктіліктің дамуы мен аяқталуында да маңызды.

Жүктілік кезінде “резус-теріс” анамен, “резус-оң” іштегі нәрестенің арасында “резус-дауласу” пайда болуы мүмкін. Бұл патологиялық жағдай резус антигеніне қарсы антидене түзелуіне байланысты. Соның зардабынан түсік, перзенттің сары ауруы секілді иммунологиялық ауытқулар туындайды.

Эритроцит мембранасындағы эпитоптық тығыздылық жоғары дәрәжеде емес, және де олардың молекулалары антиденемен байланысуы әлсіз. Сондықтан, эритроцит мембранасындағы “резус-антигендерді” арнайы агглютинация реакциясы (Кумбс реакциясы) арқылы анықтайды.

9.1.4.2.Гистосәйкестік антигендері.

Іс жүзінде гистоүйлестіктің антигендері макроорганизмнің барлық жасушаларынан табылады. Олардың үстем бөлігі басты гистосәйкестік комплекс жүйесіне жатады (МНС) (қысқартылған ағылшын тіліндегі сөйлемнен алынған- Main Hystocompatibility Complex)

Гистосәйкестік антигендер, “меншік-бөтенді” тану кезінде және жүре келе пайда болған иммунитетті іске асыру уақытында шешуші рөл атқарады. Бір түр арасында орган, не тін ауыстырылғанда олардың үйлесімділігін, генетикалық иммундық шек қойылуын т.б. көрністерді анықтайды. Биологиялық әлемнің құбылысы ретінде МНС-ті зерттеуде иммуногенетиканың негізін салған Дж. Доссенің, П.Догертидің, П.Горерудың, Г.Снеллудың, Р.Цинкернагелюдың, Р.В. Петорвтың енбектерінің маңызы бар.

МНС ХХ-шы ғасырдың 60-шы жылдары генетикалық таза тұқымды тышқандардан табылған еді. Тышқандарда ол комплекс Н-2 деп аталды.

Адам МНС-сі туралы Дж.Доссе жұмыстарында кейінірек айтылған еді. Оның лейкоциттермен байланысы бар екені дәлелденіп, HLA (ағылшынша Human Leukocyte Antigen - АЛА адам лейкоцитерінің антигені) деп аталған болатын. АЛА-ның биосинтезін 6- шы хромосоманың қысқа жағында жатқан бірнеше локуста орналасқан гендер бақылайды. АЛА кұрделі құрылысты және полиморфты. Химиялық табиғаты бойынша АЛА жасушаның цитоплазмалық мембранасымен тығыз байланысқан гликопротеид. Олардың кейбір бөлігінің құрылысы иммундыглобулиндерге ұқсағандықатан оларды бір супертұқымдастықтарға жатқызады.

МНС басты екі сыныптан тұрады (4-сызбанұсқа). Шартты түрде МНС-тің І сыныбы (МНС1) жасушалық иммунитетті іске қосуға, ал МНС ІІ- ші сыныбы (МНС ll) гуморалдық иммунитетке жауапты деп есептеледі. Негізгі сыныптар алледік гендер бақылайтын, құрылысы ұқсас көпсанды антигендерден тұрады. Ол жеке даралар жасушасының қабырғасында әрбір МНС генінің екеуден артық емес өнімдері табылады. Ол популяцияның гетерогендігін, және де жеке дербес пен бүкіл популяцияның өмір сүруін сақтайды.

МНСІ-дің молекулалық салмағы әртүрлі, екі бейковалентті байланыспен қосылған полипептидтің тізбегінен тұрады: ауыры - альфа тізбек, жеңілі-бета тізбек. Альфа-тізбектің трансмембранды және цитоплазмалық домендік құрылысты сыртқы участігі бар (α-1, α-2 және α-3 домендер). Бета-тізбек- цитоплазмалық мембрансында α-тізбек эксрессияланғаннан кейін, соның үстіне α-тізбек “жабысып” қалатын бета -2 микроглобулин.

Альфа тізбектің пептидтерді қондырғыш мүмкіншілігі кең. Бұл қасиеттің негізінде α-1, α-2 домендердің ”Бьоркман саңлауы” деп аталатын жиі өзгеріштік, антигеннің молекуласын қондырып бет ашуын құратын көрсеткішіне байланысты. МНС1 сыныбының сондай қалыпта спецификалық антиденемен жеңіл анықталатын нанопептидті “Бьоркман саңылауы” сындырады.

МНС1 антигенін құру жасушаның ішінде үздіксіз жүреді. Оның құрамына қандай да болмасын эндогендік пептидтер, соның ішінде вирустар да кіреді. Комплекс цитоплазмадан ерекше ақуыз протеосомалық пептидтердің көмегімен алғашында эндоплазматикалық ретикулемада жиналады. Комплекске қосылған пептид МНС1-ге құрлыстық төзімділік береді. Ол жоқ кезде төзімділікті шаперон (калнексин) атқарады.

МНС1 биосинтезіне өте шапшаңдық тән, сондықтан процесс 6 сағаттың ішінде аяқталады. Бұл комплекс эритроцитер мен түкті тромбоцитерден басқа да барлық жасушаларда болады. МНС-тің жасушада орналасқан тығыздығы 7000 молекулаға жетіп, жасуша бетінің 1 пайызына дейін жауып тұрады. Олардың молекуласының экспрессиясы цитокиндердің әсерінен үдейеді, мысалы, оған гамма-интерферон жатады.. Қазіргі уақытта адамда 200-ден астам MHCl нұсқасы ажыратылады. Оларды тұқымға тарайтын 6- хромосоманың 3 негізгі сублокусына жатқызады.

МНС I сыныбы бойынша жеке тұлғалардың түрін анықтау спецификалық антилимфоциттік қан сарсуылармен қойылатын серологиялық әдіс - микролимфоцитолиз реакциясымен атқарылады. Сублокустардың гендері тәуелсіз болғандықтан адамдар арасында қайталанбайтын шексіз санды МНС1 қыйыстандырылған түрлері пайда болады. Мүлде үқсас ген қүрамы бар бір ұрықтан дамыған егіздер болмаса, әрбір адам тұлғасы тек қана өзіне тән гистосәйкестік антигеннің жыйнағына ие.

МНС1-тің басты биологиялық рөлі ол биологиялық даралықты анықтап “биологиялық төлқұжат”- иммундық жасушалар үшін “өзімдіктің” белгісі болады. Жасушаға вирус жұққанда, не мутация кезінде МНС1 құрылысын өзгертеді. Егерде МНС1 құрамында өзгерген пептид пайда болса ол Т-киллердің белсенділігін арттыруына белгі болады. Өзгерген МНС1 бөгде жасушалар ретінде жойылып отырады.

МНСll- нің құрылысы мен атқаратын жұмысында бір қатар өзгешілік анықталады. Біріншіден, олардың құрылысы өте күрделі. Комплекске ұқсас домендік құрылысы бар екі бейковаленттік байланыспен жалғанған полипептидтердің тізбегінен тұрады (альфа-тізбек, бета-тізбек). Альфа-тізбекте бір глобулярлық учаске, ал бета тізбекте екі учаске бар. Трансмембрандық болғандықтан екі тізбекте үш учаскеден тұрады: сыртқы-жасушалық. трансмембрандық және цитоплазмалық. Екіншіден, МНСll-нің ” Бьоркман саңлауы” бір қатарлы екі тізбекпен құралған. “Саңлаудың” ішіне көлемді олигопетид сиып кетеді (12-25 аминқышқылдарының қалдығы), сонымен қатар, олигопептид “саңлауда” жасырынғандықтан спецификалық антиденелермен анықталмайды. Үшіншіден, MHCll-нің құрамына жасушаның ішінде түзілген пептидті емес, эндоцитоз арқылы жасушаның сыртындағы ортадан алынған пептид кіргізілген. Төртішінден, MHCll жасушаның шектелген санының дендриттерінде, В-лимфоциттерде, Т-хелперлерде, белсендірілген макрофагтарда, тін базофилодерінде, эпителиалық жасушалардың бетінде болады. Егерде MHCll аталған жасушалардан басқа түрінде табылса ондай жағдайды иммундыпатология деп есептейді.

MHCll эндоплазматикалық ретикулумда түзеліп, құрылған димерлік зат цитоплазмалық мембранаға қосылады. Оған пептид қосылғанға дейін кешенді шаперонмен (калнексинмен) тұрақталынады. Эндоцитоздан кейін MHCll бір сағаттың арасында жасушаның мембранасында анықтала бастайды. Оның қонақтау процесін гаммаинтерферон үдетіп, ал Е₂ простагландин төмендетеді. Тышқандардың МНС -на I-антиген деп ат қойылып, ал адамдыкі МНС-тің 11- ші сыныбы (MHCll) деп аталды. Әйгілі мәлімет бойынша адам ағзасының MHCll-не жоғары өзгерушілік тән. Ол көбінесе бета-тізбектің құрылысына байланысты. Комплекстің құрамына үш негізгі локустардың заттары кіреді: МНС- DR, DG және DP. Оның үстіне DR 300 аллелдік түрді жыйнақтайды, DG-400 жуық,, ал DP-500-дің айналасында. MHCll -нің барлығын және де оның түрін серологиялық және жасушалық реакциялар арқылы анықтайды. Кейінгі уақытта көбінесе полимераза тізбектеу реакциясы (ПТР) қолданылып жүр.

MHCll-нің биологиялық рөлі өте зор. Негізінде бұл комплекс жүре пайда болатын иммундық жауапты ықпалдандыруға қатынасады. Антиген молекуласының бөлшегі антиген презенттейтін жасушалар (АПЖ) деп аталатын ерекше тобының цитоплазмалық мембранасына қонақтайды. Олар сапалы мамандалған сынып (MHCll) түзейтін жыйнақы топ. АПЖ-ның ең белсендісі дендрит жасушасы, одан кейін В-лимфоцит пен макрофаг болып саналды. MHCll сыныбы құрамындағы СД антиген молекуласының кешеніндегі пептидпен бірге қабылданып талқыланады. Егер Т-хелпер MHCll қосылған пептидті бөгде деп шешсе, Т-хелперлер керекті иммундытоксиндерді түзіп, спецификалық иммунитеттің механизімін іске қосады. Соның нәтижесінде антигенспецификалық лимфоциттердің өсіп-көбейіп, мамандалуы кемеліне келіп иммундық есте қалу құрылады.