ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.11.2023
Просмотров: 3184
Скачиваний: 364
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Первая расшифровка генома человека была завершена в 2004 году на основе работы сотен ученых в течение десятилетия и стоила более 2 миллиардов фунтов стерлингов. Сегодня человеческий геном из 6 миллиардов нуклеотидных оснований можно секвенировать за день менее чем за 1000 фунтов стерлингов.
Однако революция ДНК началась около десяти лет назад с другого технологического прогресса, который стал возможен благодаря знанию последовательности всего генома. Просмотр всей последовательности генома многих людей начал обнаруживать миллионы различий ДНК, включая SNP. Вместо трудоемкого и дорогостоящего секвенирования всего генома индивидуумов были разработаны микрочипы SNP , которые были сосредоточены на генотипировании SNP, а не на секвенировании всего генома.
Микрочипы SNP часто называют чипами SNP, потому что они аналогичны кремниевым чипам в основе вашего компьютера. Чипы SNP используют традиционный процесс для генотипирования SNP. Но вместо того, чтобы генотипировать SNP по одному, чип размером с почтовую марку одновременно генотипирует сотни тысяч зондов последовательностей ДНК по всему геному.
В качестве первого шага в скрининге генома на наличие ассоциаций SNP нет необходимости генотипировать каждый из миллионов SNP по всему генотипу. Многие SNP расположены очень близко друг к другу. на хромосоме и наследуются вместе, как пакет. Другими словами, если вы знаете генотип человека по одному SNP, вы знаете его генотип по другому SNP. По этой причине чип SNP, который генотипирует несколько сотен тысяч стратегически выбранных SNP, может собирать информацию о большинстве общих SNP в геноме. Обычные SNP — это те, частота аллелей которых превышает 1 процент в популяции. Например, наш FTO SNP имеет частоту аллеля 40% для аллеля А и 60% для аллеля Т. Тот факт, что чипы SNP генотипируют только общие аллели, окажется важным позже в этой истории.
Чипы SNP теперь дешевы, стоят менее 50 фунтов стерлингов и используются для генотипирования миллионов людей по сотням тысяч SNP в геноме. Пока чипы SNP не стали доступны, попытки найти различия в ДНК, связанные с психологическими чертами, ограничивались кропотливым генотипированием SNP в нескольких генах-кандидатах, которые считались важными для определенного признака. Этот подход гена-кандидата не окупились и привели к множеству ложноположительных результатов, которые не воспроизводились, как мы увидим в следующей главе.
Чипы SNP позволили сканировать весь геном, чтобы идентифицировать SNP, связанные со сложными признаками и распространенными расстройствами, а не просто рассматривать несколько генов-кандидатов. Этот систематический подход называется полногеномной ассоциацией (GWA). Ассоциативные исследования всего генома положили начало ДНК-революции, предоставив первый эффективный инструмент для поиска генов, ответственных за наследуемость психологических черт. Мы присоединимся к охоте на гены в следующей главе.
Цель этой главы состоит в том, чтобы предоставить основные элементы знаний о ДНК, особенно в связи с ДНК-революцией в психологии. Это включает в себя структуру и функцию двойной спирали ДНК, генетический код, мутации в генетическом коде, особый тип мутации, называемый SNP, экспрессию генов, генотипирование SNP и чипы SNP. Это ингредиенты ДНК-революции.
11
Генная охота
Первый закон поведенческой генетики состоит в том, что все психологические черты обнаруживают значительное и существенное генетическое влияние. Наследуемость означает, что унаследованные различия в последовательности ДНК вызывают различия между нами. Эта глава посвящена поиску этих различий ДНК, впервые ставшему возможным благодаря SNP-чипам. Ничто так не продвинет генетику психологических черт, как обнаружение этих различий в ДНК, потому что это позволит предсказывать психологические черты индивидуума непосредственно по ДНК. Прогнозы на основе различий ДНК окажут огромное влияние на психологию, общество и вас самих, как будет показано в остальной части этой книги.
Охота за генами, ответственными за всепроникающую наследуемость психологических черт, началась всерьез около двадцати пяти лет назад. После нескольких фальстартов и неожиданностей за последние два года произошли драматические прорывы. Чтобы оценить эти прорывы, знаменующие начало ДНК-революции, мы обратимся к истории, когда я включился в погоню в связи с моими исследованиями когнитивных способностей и ограниченных возможностей. В течение двух десятилетий попытки найти различия в ДНК, ответственные за наследуемость этих признаков, ни к чему не привели, несмотря на многообещающие новые методы. В какой-то момент я чуть не сдался. Наконец, эта гонка и охота приблизилась к своей добыче, но было шоком обнаружить, что добыча не была той крупной дичью, которую мы намеревались найти.
Когда двадцать пять лет назад началась охота, все полагали, что мы охотимся за крупной дичью — несколькими генами большого эффекта, которые в основном отвечали за наследуемость. Например, для наследуемости около 50 % достаточно десяти генов, каждый из которых отвечает за 5 % дисперсии. Если бы эффекты были такими большими, потребовался бы размер выборки всего 200, чтобы иметь достаточную мощность для их обнаружения.
Это было принятием желаемого за действительное, потому что в то время, когда еще не было чипов SNP, каждый человек должен был быть генотипирован по одному SNP за раз. Генотипирование одного SNP за раз было чрезвычайно медленным и дорогим. В результате лишь несколько SNP в нескольких генах-кандидатах были генотипированы для нескольких сотен особей. Для психологических черт очевидными генами-кандидатами были те, которые влияли на нейротрансмиттеры мозга. Сотни генов, связанных с мозгом, были в центре внимания исследований генов-кандидатов психологических черт в течение последних двух десятилетий. Эйфория начала поиск генов, которые предсказывают психологические черты, потерпел крах, поскольку стало ясно, что ни одна из этих зарегистрированных ассоциаций не воспроизводится. Это фиаско было вкладом генетики в кризис репликации, описанный ранее. (Если вам интересно узнать больше о фиаско с геном-кандидатом, см. раздел «Примечания».)
Боль от этого фальстарта была смягчена успехом нового подхода, появившегося на рубеже веков, когда стало ясно, что исследования генов-кандидатов потерпели неудачу. Новый подход представлял собой полногеномную ассоциацию, которая противоположна подходу «ген-кандидат». Мечта была посмотреть системно по всему геному, а не выбирать несколько произвольно выбранных генов-кандидатов. Для этого потребуются десятки тысяч SNP, генотипированных для каждого из тысяч людей. Хотя стоимость генотипирования к тому времени снизилась, генотипирование одного ДНК-маркера для одного человека по-прежнему стоило около десяти пенсов. Таким образом, генотипирование «всего» 10 000 маркеров ДНК один за другим для 1000 человек обойдется почти в 1 миллион фунтов стерлингов и займет много времени.
У меня не было 1 миллиона фунтов на такое исследование, но в 1998 году я решил провести скрининг генома, генотипируя различия ДНК одно за другим, чтобы найти различия ДНК, связанные с интеллектом, используя пару уловок, чтобы сократить расходы и время сделать это. Несмотря на эти сокращения, исследование заняло два года. Результаты, опубликованные в 2001 году, оказались очень неутешительными, второй фальстарт. Хотя у нас была возможность обнаруживать ассоциации, которые объясняют 2 % различий в интеллекте, ни одна ассоциация с интеллектом не выдержала нашего строгого плана репликации. Если принять их за чистую монету, эти результаты означают, что связь ДНК с интеллектом составляет менее 2% дисперсии.
Но гораздо утешительнее было не принимать эти результаты за чистую монету. У меня было много технических причин не доверять результатам на этой неизведанной территории, но главная причина не верить им заключалась в прямых последствиях, если результаты были верны. Потребуются огромные количества времени и денег, чтобы обнаружить такие небольшие размеры эффекта, и даже если бы мы выделили ресурсы, необходимые для решения этих сложных задач, не было никакой гарантии, что это окупится.
В начале 2000-х начали появляться SNP-чипы, которые значительно упростили и удешевили полногеномные ассоциативные исследования, поскольку чипы могли быстро и недорого генотипировать множество SNP для человека. Чипы SNP вызвали бурный рост ассоциативных исследований генома.
Я был в восторге от этого технологического прогресса и ухватился за первый чип SNP. Этот чип имел всего 10 000 SNP и стоил 400 фунтов стерлингов на человека, что в десять раз дороже, чем существующие чипы SNP, которые генотипируют сотни тысяч SNP. Я использовал эти чипы, чтобы попытаться найти ассоциации SNP с интеллектом в моей выборке TEDS из 6000 британских детей. Но повторюсь, результаты очень разочаровали. Самые большие эффекты составляли всего 0,2% дисперсии интеллекта и не повторялись. Я начал думать, что моя удача отвернулась от меня — после десяти лет работы это был третий фальстарт.
Эти результаты пытались нам сказать, как и мое предыдущее исследование, что самые большие эффекты намного меньше, чем мы думали. Это было похоже на мультфильм об ученом с дымящейся пробиркой, который спрашивает коллегу: «Что противоположно Эврике?» Было очень трудно поверить, что генетические эффекты настолько малы. Опять же, было легче думать, что что-то не так с моей учебой. Вера в эти результаты означала, что наследуемость интеллекта — и, возможно, всех психологических черт — вызвана тысячами различий в ДНК, каждое из которых имеет крошечные последствия. Вместо того, чтобы охотиться на больших зверей в геномных джунглях, мы будем искать микроскопических существ. Это означало, что размеры выборки исчисляются не сотнями или даже тысячами, а десятками тысяч.
Несмотря на то, что я неисправимый оптимист, десять лет назад я был в депрессии из-за этих трех фальстартов и их значения для будущих попыток найти различия в ДНК, ответственные за наследуемость психологических черт. Я задумался о выходе на пенсию и изменении образа жизни. Я подумывал о трансатлантическом путешествии под парусом, думая, что, возможно, захочу жить на парусной лодке, когда выйду на пенсию. Однажды ночью, плывя по Северному морю в разминочном плавании, я столкнулся с едва погруженным в воду контейнером размером с нашу парусную лодку, оторвавшимся от грузового корабля. Я решил придерживаться генетики и вернулся к своему столу.
Мое несчастье по поводу этих фальстартов имело много сторонников, потому что многие другие исследования GWA не дали воспроизводимых результатов. Сообщение медленно погружалось в то, что вряд ли есть какие-либо ассоциации с большим эффектом. Выход состоял в том, чтобы признать, что потребуются гораздо более масштабные исследования GWA, чтобы найти множество крошечных различий ДНК, ответственных за наследуемость. По крайней мере, это начало выглядеть более осуществимым, потому что цена чипов SNP продолжала снижаться. Тем не менее, исследовательские фонды с огромными выборками, необходимыми для обнаружения таких небольших эффектов, будут доступны только для серьезных медицинских расстройств, а не для психологических характеристик, особенно таких спорных, как интеллект.