ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.11.2023
Просмотров: 3191
Скачиваний: 365
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Одно исследование указало путь. В 2007 году было опубликовано исследование GWA , в котором сообщалось об анализе 2000 случаев для каждого из семи основных расстройств. Эти расстройства включали ишемическую болезнь сердца, диабет 2 типа и болезнь Крона, хроническое воспалительное заболевание кишечника. Было включено только одно психологическое расстройство — биполярное расстройство, которое раньше называли «маниакально-депрессивным расстройством» из-за резких перепадов настроения от мании к депрессии.
У большинства исследователей выборка не превышала нескольких сотен случаев. Чтобы достичь порога в 2000 случаев для каждого из семи расстройств, исследователям нужно было объединить свои драгоценные образцы, которые часто кропотливо собирались десятилетиями. Это исследование привело к сотрудничеству, объединив более пятидесяти британских исследовательских групп с 258 соавторами в статье 2007 года. Все 14 000 случаев, а также контроли были генотипированы на новом SNP-чипе с полумиллионом SNP.
Это дальновидное крупное научное исследование, профинансированное фондом Wellcome Trust и дюжиной других британских агентств на 10 миллионов фунтов стерлингов, называлось « Консорциум по контролю за делами Wellcome Trust
1 ... 10 11 12 13 14 15 16 17 ... 35
». При семи заболеваниях было обнаружено двадцать четыре значимых полногеномных ассоциации SNP, в основном для диабета 2 типа и болезни Крона.
Это исследование Wellcome Trust было поводом для празднования, поскольку оно показало, что исследования GWA с большими размерами выборки могут быть успешными даже для распространенных заболеваний, на которые влияет множество различий ДНК с небольшим эффектом. Одним из показателей важности этой статьи является то, что она цитировалась более 5000 раз в других научных статьях. Кроме того, в 2007 году GWA выиграла награду «Прорыв года» от журнала Science.
Несмотря на прорывы проекта Wellcome Trust, нас разочаровало то, что 2000 случаев выявили так мало ассоциаций SNP, и шокировало то, что размеры эффекта ассоциаций были очень малы. Как психолог я был очень разочарован тем, что единственное психологическое расстройство, биполярное расстройство, не показало твердых ассоциаций SNP.
Большие затраты на исследования GWA и их низкий результат привели к критике соотношения затрат и результатов исследований GWA, особенно в отношении психологических расстройств. К 2011 году карпинг настолько плохо, что девяносто шесть ведущих исследователей GWA сочли необходимым опубликовать письмо под заголовком «Не отказывайтесь от GWAS» . Они пришли к выводу, что сбои были вызваны низкой мощностью обнаружения небольших ассоциаций. Собирались образцы GWA достаточного размера, которые обещали быть более успешными.
Маяком надежды было твердое доказательство того, что наследуемость существенна. Это означает, что унаследованные различия в последовательностях ДНК, скрывающиеся в геноме, сильно влияют на психологические черты. Так где же они были? Наиболее вероятным ответом было то, что эффекты отдельных SNP даже меньше, чем кто-либо ожидал. Выборка из 2000 случаев, которая в то время казалась огромной, могла обнаружить только ассоциации SNP, которые сейчас кажутся нереально большими.
Для распространенных расстройств, таких как биполярное расстройство, с распространенностью 1 процент, исследование с 2000 случаев могло выявить только связь SNP, которая увеличивала риск расстройства с 1 процента до 1,6 процента, увеличение риска на 60 процентов. . Чтобы найти SNP, увеличивающие риск на 30%, потребуются выборки из 10 000 случаев. SNP, увеличивающие риск на 10%, потребовали бы выборки из 80 000 случаев, что казалось смехотворно большим для исследований психологических расстройств, где исследования редко включали даже сотню случаев, не говоря уже о тысячах.
Этот новый порог в 80 000 случаев побудил больше исследователей сотрудничать, потому что они знали, что их индивидуальные исследования, обычно с размерами выборки менее тысячи случаев, не имели возможности обнаружить ассоциации того размера, который, как мы теперь знали, можно было ожидать. В биологических и медицинских науках за пять лет после исследования Wellcome Trust было зарегистрировано более тысячи исследований GWA . За эти пять лет был достигнут большой прогресс : от двадцати четырех значимых ассоциаций для семи признаков из исследования Wellcome Trust до более чем 2000 ассоциаций SNP для более чем 200 признаков. Спустя еще пять лет, в 2017 году , количество значимых для всего генома ассоциаций SNP достигло 10 000.
В области психологии возникло замечательное сотрудничество под названием Консорциум психиатрической геномики (PGC), в который сейчас входят более 800 исследователей из более чем 40 стран. PGC фокусируется на основных психологических расстройствах, помимо болезни Альцгеймера: шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, аутизм, гиперактивность, злоупотребление психоактивными веществами, расстройства пищевого поведения, синдром Туретта, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство .
Выявить десятки тысяч случаев не так сложно, как может показаться для психологических расстройств, потому что эти расстройства, к сожалению, очень распространены. Например, шизофрения имеет распространенность 1 процент, что означает, что только в Великобритании ею страдает более полумиллиона человек . PGC показала, что чем больше, тем лучше, когда речь идет о размере выборки GWA. Отчет за 2014 год из PGC для шизофрении включал 30 000 случаев и выявил более сотни значимых ассоциаций для всего генома. К 2017 году PGC удвоился число случаев и увеличил улов до 155 ассоциаций.
Для биполярного расстройства PGC увеличился с 2000 случаев в исследовании Wellcome Trust до 20 000 случаев. Количество значимых совпадений для всего генома увеличилось с нуля до тридцати. PGC в настоящее время работает над 50 000 дел.
Большая депрессия закончилась к медленному началу, только с одним значительным попаданием в анализ GWA из 20 000 случаев. В 2017 году PGC сообщила анализ GWA более 100 000 случаев, который выявил 44 значительных попадания.
Исследования GWA других психологических расстройств начинают догонять шизофрению, биполярное расстройство и большую депрессию по размеру выборки и по значимым результатам GWA. Например, недавнее исследование гиперактивности GWA с 20 000 случаев сообщило о 12 попаданиях . PGC стремится выявить 40 000 случаев гиперактивности, анорексии и аутизма. Большинство других психологических расстройств, таких как алкогольная зависимость и другие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивные расстройства, также являются объектами текущих исследований GWA.
Это означает, что хиты GWA начинают появляться по мере того, как исследования психологических расстройств достигают мощности, обеспечиваемой десятками тысяч случаев. Результаты исследований психологических расстройств, проведенных GWA, подтверждают обескураживающие прогнозы, сделанные на основе анализа статистической мощности. При 10 000 случаев значимых ассоциаций обнаружено не было. Значимые ассоциации начинают появляться с 20 000 случаев. Удвоение количества случаев до 40 000 увеличивает в четыре раза количество значимых совпадений. Повторное удвоение размера выборки до 80 000 показывает еще одно значительное увеличение числа значимых совпадений по мере того, как достигается мощность, позволяющая выявить многие из более мелких эффектов.
Как и результаты Wellcome Trust, результаты PGC являются поводом для радости и осторожности. Они показывают, что GWA является успешным, когда размеры выборки достаточно велики. Обнаружение 155 надежных ассоциаций для шизофрении, 30 для биполярного расстройства и 44 для большой депрессии является выдающимся достижением. Мы впервые достоверно выявили некоторые различия ДНК, ответственные за наследуемость психологических черт. Это открывает дверь в мир личной геномики, где мы можем использовать различия ДНК в геноме, чтобы предсказать психологические различия между нами. Как мы увидим, нашим паспортом в этот новый мир была способность агрегировать эффекты многих крошечных ассоциаций для предсказания психологических различий или полигенных оценок. Для шизофрении различия в ДНК, представленные в виде полигенных оценок, теперь являются лучшими имеющимися у нас предикторами того, кто станет шизофреником. Остальная часть этой книги посвящена этим полигенным партитурам и их влиянию на психологию и общество.
Единственным исключением из правила, согласно которому нет различий в ДНК, оказывающих большое влияние на психологические черты, является болезнь Альцгеймера с поздним началом. Хотя болезнь Альцгеймера часто считают медицинским или неврологическим расстройством, а не психологическим, ее ранние признаки носят чисто психологический характер, особенно потеря памяти в отношении недавних событий. Болезнью Альцгеймера обычно страдают люди в возрасте от семидесяти до восьмидесяти лет. На его долю приходится более половины всех случаев деменции, которым страдает около 10 процентов населения. В конце концов, иногда через пятнадцать лет, люди с болезнью Альцгеймера становятся прикованными к постели с обширными проблемами в нервных клетках головного мозга.
В 1993 году, за десять лет до появления исследований GWA, было обнаружено, что ген, участвующий в транспорте холестерина, аполипопротеин Е ( АРОЕ ), тесно связан с болезнью Альцгеймера. Один из аллелей АРОЕ , называемый аллелем 4, имеет частоту 40 % у людей с болезнью Альцгеймера по сравнению с 15 % в контрольной группе. Наличие двух копий аллеля 4 увеличивает риск болезни Альцгеймера с 10 до 80 процентов. К счастью, только 1 процент населения имеет две копии аллеля 4. Половина людей с болезнью Альцгеймера не имеют ни одной копии аллеля 4, а это означает, что аллель 4 сам по себе не вызывает болезнь Альцгеймера. Анализ GWA 2013 года болезни Альцгеймера с 17 000 случаев выявил пять других ассоциаций SNP с гораздо меньшим размером эффекта, которые воспроизводились в независимой выборке из 8 000 случаев.
В отношении психологических расстройств сообщалось о более чем сотне исследований GWA. Несмотря на большой размер выборки, самые большие эффекты, обнаруженные в этих первых успешных исследованиях расстройств, проведенных GWA, за заметным исключением болезни Альцгеймера, были намного меньше, чем кто-либо ожидал, и повысили риск только с 1 до 1,2 процента. Это 20-процентное относительное увеличение риска, но абсолютное увеличение составляет всего 0,2 процента. Эффекты такого масштаба наблюдаются, когда частота аллелей для SNP лишь незначительно отличается между случаями и контролем, например, 45% против 40%.