ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 10.11.2023
Просмотров: 59
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
, что и оригинальное средство. Изучение обычно проводится на здоровых людях — добровольцах (группа численностью 18–24 человека). Если по результатам проведенных исследований основные фармакокинетические параметры и полученные на их основании фармакокинетические кривые генерика и оригинального средства идентичны или не расходятся более чем на 15–20%, то генерик считают биоэквивалентным оригинальному препарату. Как показывает мировой опыт, корректно проведенные исследования фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности практически гарантируют терапевтическую эквивалентность «добросовестного генерика» и оригинального препарата, то есть одинаковую степень эффективности и безопасности терапии.
В России подтверждение биоэквивалентности генериков обязательно проводят на этапе регистрации. Регулированием этого процесса занимается специальная комиссия при Фармакологическом Комитете МЗ РФ. Большинство препаратов проходит прямые исследования на биоэквивалентность в различных клинических центрах, имеющих необходимое оснащение, но есть определенные исключения для компаний, которые покупают лицензию на весь процесс изготовления лекарства у компании — разработчика оригинального препарата, что, в принципе, должно гарантировать качество генерика. Кроме этого, без исследований биоэквивалентности часто регистрируют генерики, произведенные в США, Германии, Франции, Венгрии и ряде других экономически развитых стран, которые проводят эти исследования в своих отлично оснащенных лабораториях и предоставляют подробную документацию в Фармакологический Комитет МЗ РФ.
Следует еще раз подчеркнуть, что доказанная высокая степень биоэквивалентности практически гарантирует терапевтическую эквивалентность оригинального препарата и генерика. После регистрации препарата терапевтическую эквивалентность генериков дополнительно оценивают в небольших клинических группах пациентов в стационарах и амбулаторной практике.
Благодаря значительно меньшим затратам на создание, цена генерика примерно на 50% ниже, чем оригинального препарата, при высокой степени терапевтической эквивалентности. Конечно, качество генериков во многом зависит от производственных традиций изготовителя лекарственных средств. Компания «Гедеон Рихтер», имеющая 100-летние традиции производства и многие десятилетия поставляющая лекарства в Россию, производит все препараты по стандартам GMP и GСР, осуществляя многоступенчатый контроль качества при производстве и оригинальных препаратов, и высококачественных генериков. Очень важно, что воспроизведенные компанией в последние годы препараты
НОРМОДИПИН® (амлодипин), ДИРОТОН® (лизиноприл), ФРАМЕКС® (флуоксетин), ЭМЕТРОН® (ондансетрон), МИКОСИСТ® (флуконазол) входят в число наиболее применяемых в мире лекарственных средств. Поэтому появление на российском рынке высококачественных генериков компании «Гедеон Рихтер», прошедших все необходимые исследования на эквивалентность оригинальным средствам и одновременно имеющих преимущества по цене, делает возможным проведение современной эффективной фармакотерапии у значительно большего числа пациентов в России и странах СНГ, чем при использовании только оригинальных препаратов.
Тенденция широкого использования высококачественных генериков отчетливо проявляется как в России, так и во всем мире, включая экономически развитые страны. Наличие большого числа генериков на фармацевтическом рынке любой страны является совершенно нормальной ситуацией. В промышленно развитых странах давно убедились в том, что применение генерических препаратов необходимо стимулировать на государст-венном уровне. Это нашло отражение в принятии соответствующих законодательных актов в США, государствах ЕС и других странах. В США правовую защиту «генерикового направления» в фармацевтической промышленности обеспечил закон о конкуренции цен на лекарственные средства (закон Ваксмана — Хетча), принятый конгрессом в 1984 году. С этого времени объемы продаж генериков постоянно растут и в настоящее время достигли 50% и более от всех продаж лекарственных средств (для сравнения, в 1982 году объем продаж генериков составлял всего 2%).
Это направление поддерживает ВОЗ в рамках программы «Основные лекарственные средства». Всемирная организация здравоохранения рекомендует, чтобы именно на высококачественные генерические препараты были ориентированы государственные закупки лекарств в рамках формуляров для нужд государственных медицинских учреждений, армии, поддерживаемых государством медицинских страховых фондов.
Оригинальные и генерические препараты будут и впредь конкурировать на фармацевтическом рынке. Оптимизация этой конкуренции является одной из задач фармакоэкономики. Несомненно, что информированность врача о лекарстве не только как о действующем фармакологическом веществе, но и как о субъекте рынка позволит ему для каждого пациента сделать правильный выбор лекарственного препарата, удовлетворяющего основным критериям выбора:
«эффективность — безопасность — стоимость».
Различают следующие виды эквивалентности:
Фармацевтическая - полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата.
Фармакокинетическая (биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров.
Терапевтическая - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии.
Наиболее широко для определения сходства дженерика с оригинальным препаратом используется термин "биоэквивалентность". Важность определения биоэквивалентности определяется следующими соображениями [18]:
Вне зависимости от фирмы-производителя, к дженерическим формам, точно так же как к оригинальным продуктам должны быть применимы следующие требования [18]:
Согласно требованиям ФК "два лекарственных препарата являются биоэквивалентыми, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства". Сходные требования даются Скандинавским медицинским советом. Очевидно, что такая формулировка не является достаточной, так как она не учитывает время достижения максимальной концентрации, скорости выведения препаратов. Более строгое определение дает ВОЗ [15]: "два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности (скорость и степень доступности) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их воздействие будет по существу одинаковым."
Подобные требования предъявляется FDA, при этом биоэквивалентность проверяется с помощью немодельного метода непосредственно по фармакокинетическим кривым; в рассмотрение берутся следующие параметры [11]:
AUC0 - T- площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени Т.
AUC0 - "бесконечность"- площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени "бесконечность"
Значение максимальной концентрации Сmax и времени ее достижения Тmax
Биодоступность, вычисленная как отношение площадей под фармакокинетическими кривыми.
Как следует из приведенных требований FDA (которые по сути можно рассматривать как детализацию требований ВОЗ), они учитывают не только поступление фармакологического препарата, но и его выведение. Соответственно с этим, FDA предъявляются более жесткие требования по определению фармакокинетических параметров: рекомендуется определять не менее 3 точек на восходящей части кривой и не менее 5-6 точек на нисходящей части кривой [12], что, соответственно поможет определить параметры всасывания, быстрой и медленной фазы выведения фармакологического препарата из организма. ФК также рекомендует определять не менее 5-6 точек на нисходящей части кривой и 2 точки на восходящей части фармакокинетической кривой [3], что, строго говоря, не позволяет определять фармакокинетических параметров всасывания препаратов, то есть смысл такого исследования непонятен.
В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое внимание уделяется дизайну исследования. Дизайн проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА. Изучается как эффект от однократного введения препарата, так и влияние длительной терапии [12]. По требованиям ФК, исследование осуществляется по открытой рандомизированной перекрестной схеме при однократном приеме фармакологического препарата [3]. Использование однократного введения препаратов не позволяет оценить их биоэквивалентность при длительном применении для тех препаратов, для которых существенную роль в биологическом действии может иметь эффект накопления. Требование рандомизации (то есть испытуемый в произвольном порядке получает препарат сравнения и дженерик) не несет за собой какого-либо смысла.
Большое внимание в инструкции FDA и ВОЗ по оценке биоэквивалентности уделяется статистическим методам сравнения фармакокинетических кривых, тогда как в методических рекомендациях ФК раздел "математическая статистика" отсутствует, имеются лишь общие слова о ее необходимости. Получается, что вопрос о сходстве фармакокинетических кривых можно решать произвольно. Между тем, как признано FDA, сравнение фармакокинетических кривых - нетривиальная задача [12]. До начала 1980-х годов для этих целей широко использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) [11, 16]. При этом предлагалось в качестве сравниваемых величин использовать как непосредственно измеренные параметры, так и их логарифмы.
Для определения несущественности вклада различий между препаратами в общую вариабельность используется F-тест. Этот подход применим только в том случае, если интервал времени между введениями препаратов позволяет полностью исключить их взаимное влияние. Если временной период между введениями препаратов невелик, то нельзя исключить их взаимное влияние. В этом случае математические критерии сравнения оказываются слишком сложными для практического применения [14]. Иной подход предлагается в Скандинавских странах: устанавливается не отсутствие различий, а требуется, чтобы различия фармакокинетических кривых между оригинальным и дженерическим препаратами не превышала 20%.
Большие проблемы при использовании статистических методов возникают в зависимости от объема выборки. Сущность статистических критериев такова, что при использовании малых выборок клинически значимые различия между препаратами окажутся недостоверными, наоборот при использовании больших выборок клинически незначимые различия могут быть достоверными. Для того, чтобы учитывать объем выборки, предложено использование правила "80/20". Это правило означает, что исследование биоэквивалентности должно быть проведено так, чтобы мощность ста-тистического теста для выявления 20% статистически значимого различия между препаратами была не меньше 80%.
В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников (т.н. "многоисточниковые" лекарственные средства) отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется биоэквивалентность. Вместе с тем возможны и другие подходы. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (т.е. фармакологических свойств, например расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления), сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме, испытаниях in vitro, например определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в том числе и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам.
В России подтверждение биоэквивалентности генериков обязательно проводят на этапе регистрации. Регулированием этого процесса занимается специальная комиссия при Фармакологическом Комитете МЗ РФ. Большинство препаратов проходит прямые исследования на биоэквивалентность в различных клинических центрах, имеющих необходимое оснащение, но есть определенные исключения для компаний, которые покупают лицензию на весь процесс изготовления лекарства у компании — разработчика оригинального препарата, что, в принципе, должно гарантировать качество генерика. Кроме этого, без исследований биоэквивалентности часто регистрируют генерики, произведенные в США, Германии, Франции, Венгрии и ряде других экономически развитых стран, которые проводят эти исследования в своих отлично оснащенных лабораториях и предоставляют подробную документацию в Фармакологический Комитет МЗ РФ.
Следует еще раз подчеркнуть, что доказанная высокая степень биоэквивалентности практически гарантирует терапевтическую эквивалентность оригинального препарата и генерика. После регистрации препарата терапевтическую эквивалентность генериков дополнительно оценивают в небольших клинических группах пациентов в стационарах и амбулаторной практике.
Благодаря значительно меньшим затратам на создание, цена генерика примерно на 50% ниже, чем оригинального препарата, при высокой степени терапевтической эквивалентности. Конечно, качество генериков во многом зависит от производственных традиций изготовителя лекарственных средств. Компания «Гедеон Рихтер», имеющая 100-летние традиции производства и многие десятилетия поставляющая лекарства в Россию, производит все препараты по стандартам GMP и GСР, осуществляя многоступенчатый контроль качества при производстве и оригинальных препаратов, и высококачественных генериков. Очень важно, что воспроизведенные компанией в последние годы препараты
НОРМОДИПИН® (амлодипин), ДИРОТОН® (лизиноприл), ФРАМЕКС® (флуоксетин), ЭМЕТРОН® (ондансетрон), МИКОСИСТ® (флуконазол) входят в число наиболее применяемых в мире лекарственных средств. Поэтому появление на российском рынке высококачественных генериков компании «Гедеон Рихтер», прошедших все необходимые исследования на эквивалентность оригинальным средствам и одновременно имеющих преимущества по цене, делает возможным проведение современной эффективной фармакотерапии у значительно большего числа пациентов в России и странах СНГ, чем при использовании только оригинальных препаратов.
Тенденция широкого использования высококачественных генериков отчетливо проявляется как в России, так и во всем мире, включая экономически развитые страны. Наличие большого числа генериков на фармацевтическом рынке любой страны является совершенно нормальной ситуацией. В промышленно развитых странах давно убедились в том, что применение генерических препаратов необходимо стимулировать на государст-венном уровне. Это нашло отражение в принятии соответствующих законодательных актов в США, государствах ЕС и других странах. В США правовую защиту «генерикового направления» в фармацевтической промышленности обеспечил закон о конкуренции цен на лекарственные средства (закон Ваксмана — Хетча), принятый конгрессом в 1984 году. С этого времени объемы продаж генериков постоянно растут и в настоящее время достигли 50% и более от всех продаж лекарственных средств (для сравнения, в 1982 году объем продаж генериков составлял всего 2%).
Это направление поддерживает ВОЗ в рамках программы «Основные лекарственные средства». Всемирная организация здравоохранения рекомендует, чтобы именно на высококачественные генерические препараты были ориентированы государственные закупки лекарств в рамках формуляров для нужд государственных медицинских учреждений, армии, поддерживаемых государством медицинских страховых фондов.
Оригинальные и генерические препараты будут и впредь конкурировать на фармацевтическом рынке. Оптимизация этой конкуренции является одной из задач фармакоэкономики. Несомненно, что информированность врача о лекарстве не только как о действующем фармакологическом веществе, но и как о субъекте рынка позволит ему для каждого пациента сделать правильный выбор лекарственного препарата, удовлетворяющего основным критериям выбора:
«эффективность — безопасность — стоимость».
Различают следующие виды эквивалентности:
Фармацевтическая - полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата.
Фармакокинетическая (биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров.
Терапевтическая - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии.
Наиболее широко для определения сходства дженерика с оригинальным препаратом используется термин "биоэквивалентность". Важность определения биоэквивалентности определяется следующими соображениями [18]:
-
Оригинальные препараты, выпускаемые известными фармацевтическими компаниями, производятся в соответствии с требованиями GMP; как правило, они прошли широкие клинические испытания. Для дженериков бывает трудно установить соответствие требованиям GMP, клинические испытания этих препаратов проводятся редко. -
Стоимость сырья для препаратов-дженериков составляет порядка 50% себестоимости производства, что может побудить недобросовестных производителей к поиску более дешевого (и менее качественного сырья). Дополнительные материальные затраты при производстве препаратов-дженериков могут быть связаны с географической удаленностью от фирм-производителей качественного сырья. -
Важную роль в безопасности применения лекарственных средств играют вспомогательные вещества. При создании препаратов-дженериков следует требовать сохранения оригинального состава вспомогательных веществ, который однако не всегда известен. Использование вспомогательных средств в препаратах-дженериках регламентируется на основе рекомендаций ВОЗ [19, 20].
Вне зависимости от фирмы-производителя, к дженерическим формам, точно так же как к оригинальным продуктам должны быть применимы следующие требования [18]:
-
Качество -
Эффективность -
Безопасность
При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что проведение широких клинических испытаний не обязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата-дженерика известно и соответствует таковому у оригинального препарата [15]. Исследование биоэквивалентности позволяет "уровнять в правах" оригинальный дорогой фармацевтический продукт и дешевый дженерический препарат [2].
Необходимо отметить, что в настоящее время имеются различающиеся методики определения биоэквивалентности препаратов, разработанные Фармакологическим комитетом МЗ РФ (ФК) [3], Food and Drug Administration США (FDA) [12], ВОЗ [15], Европейским агенством по оценке медикаментов (EMEA) [9], а также ряд других международных и национальных документов. Отечественный документ утвержден в текущем году. В предисловии к нему отмечается, насколько можно понять - с гордостью, что он не являлся аналогом зарубежных инструктивных материалов по этой проблеме. Однако, не совсем ясно, чем здесь можно гордиться. Ведь на поступающие в Россию из-за рубежа дженерики приходится около половины продающихся в стране лекарств и порядка 90% вновь регистрируемых наименований препаратов [2, 5]. Представляется очевидным, что, по крайней мере, эта часть рынка должна контролироваться в России по тем же правилам, что и в странах-производителях. С другой стороны, на российском рынке обращается немало дженериков отечественного производства. Вряд ли разумно иметь две методики для оценки биоэквивалентности - для зарубежных и для отечественных препаратов.
Согласно требованиям ФК "два лекарственных препарата являются биоэквивалентыми, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства". Сходные требования даются Скандинавским медицинским советом. Очевидно, что такая формулировка не является достаточной, так как она не учитывает время достижения максимальной концентрации, скорости выведения препаратов. Более строгое определение дает ВОЗ [15]: "два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности (скорость и степень доступности) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их воздействие будет по существу одинаковым."
Подобные требования предъявляется FDA, при этом биоэквивалентность проверяется с помощью немодельного метода непосредственно по фармакокинетическим кривым; в рассмотрение берутся следующие параметры [11]:
AUC0 - T- площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени Т.
AUC0 - "бесконечность"- площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени "бесконечность"
Значение максимальной концентрации Сmax и времени ее достижения Тmax
Биодоступность, вычисленная как отношение площадей под фармакокинетическими кривыми.
Как следует из приведенных требований FDA (которые по сути можно рассматривать как детализацию требований ВОЗ), они учитывают не только поступление фармакологического препарата, но и его выведение. Соответственно с этим, FDA предъявляются более жесткие требования по определению фармакокинетических параметров: рекомендуется определять не менее 3 точек на восходящей части кривой и не менее 5-6 точек на нисходящей части кривой [12], что, соответственно поможет определить параметры всасывания, быстрой и медленной фазы выведения фармакологического препарата из организма. ФК также рекомендует определять не менее 5-6 точек на нисходящей части кривой и 2 точки на восходящей части фармакокинетической кривой [3], что, строго говоря, не позволяет определять фармакокинетических параметров всасывания препаратов, то есть смысл такого исследования непонятен.
В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое внимание уделяется дизайну исследования. Дизайн проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА. Изучается как эффект от однократного введения препарата, так и влияние длительной терапии [12]. По требованиям ФК, исследование осуществляется по открытой рандомизированной перекрестной схеме при однократном приеме фармакологического препарата [3]. Использование однократного введения препаратов не позволяет оценить их биоэквивалентность при длительном применении для тех препаратов, для которых существенную роль в биологическом действии может иметь эффект накопления. Требование рандомизации (то есть испытуемый в произвольном порядке получает препарат сравнения и дженерик) не несет за собой какого-либо смысла.
Большое внимание в инструкции FDA и ВОЗ по оценке биоэквивалентности уделяется статистическим методам сравнения фармакокинетических кривых, тогда как в методических рекомендациях ФК раздел "математическая статистика" отсутствует, имеются лишь общие слова о ее необходимости. Получается, что вопрос о сходстве фармакокинетических кривых можно решать произвольно. Между тем, как признано FDA, сравнение фармакокинетических кривых - нетривиальная задача [12]. До начала 1980-х годов для этих целей широко использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) [11, 16]. При этом предлагалось в качестве сравниваемых величин использовать как непосредственно измеренные параметры, так и их логарифмы.
Для определения несущественности вклада различий между препаратами в общую вариабельность используется F-тест. Этот подход применим только в том случае, если интервал времени между введениями препаратов позволяет полностью исключить их взаимное влияние. Если временной период между введениями препаратов невелик, то нельзя исключить их взаимное влияние. В этом случае математические критерии сравнения оказываются слишком сложными для практического применения [14]. Иной подход предлагается в Скандинавских странах: устанавливается не отсутствие различий, а требуется, чтобы различия фармакокинетических кривых между оригинальным и дженерическим препаратами не превышала 20%.
Большие проблемы при использовании статистических методов возникают в зависимости от объема выборки. Сущность статистических критериев такова, что при использовании малых выборок клинически значимые различия между препаратами окажутся недостоверными, наоборот при использовании больших выборок клинически незначимые различия могут быть достоверными. Для того, чтобы учитывать объем выборки, предложено использование правила "80/20". Это правило означает, что исследование биоэквивалентности должно быть проведено так, чтобы мощность ста-тистического теста для выявления 20% статистически значимого различия между препаратами была не меньше 80%.
В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников (т.н. "многоисточниковые" лекарственные средства) отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется биоэквивалентность. Вместе с тем возможны и другие подходы. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (т.е. фармакологических свойств, например расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления), сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме, испытаниях in vitro, например определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в том числе и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам.