ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 10.11.2023
Просмотров: 57
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Наконец, в ряде случаев специальных доказательств терапевтической эквивалентности не требуется, при условии, что все химические показатели (напр. профиль примесей), фармацевтические (напр. стабильность) и производственные (GMP) соответствуют таковым избранного эталона. Иными словами считается, что в этих случаях соответствие технических параметров само по себе гарантирует терапевтическую эквивалентность.
Отметим, что во всех случаях речь идет о сравнительных испытаниях с препаратами, терапевтическая ценность которых считается доказанной. В связи с этим возникает вопрос о выборе препарата сравнения, иначе эталона или "компаратора" по терминологии ВОЗ. Общепризнано, что сравнение биоэквивалентности препарата-дженерика следует осуществлять с оригинальным продуктом. ФК и EMEA. Проблема, однако, в том, что в отношении препаратов, давно введенных в практику, бывает трудно установить - какой именно "брэнд" первым вышел на мировой рынок. В некоторых случаях инновационный препарат известен, но перестал производиться, а потому его образцы фактически недоступны для использования в сравнительных испытаниях. Причин такого положения может быть несколько: это продажи или обмен патентами, слияния фармацевтических компаний, неофициальные соглашения между фирмами о разделе сегментов рынка и т.п.
С учетом этого широко используются альтернативные подходы к выбору эталонов. Нередко ориентируются на препарат данного ряда, зарегистрированный первым в какой-либо стране (а не в мире), или же на аналог, получивший наиболее широкое признание у врачей и пациентов (т.н. "лидер рынка"). Ясно, что при таком подходе в разных странах выбор эталонов может быть различным. Кроме того, и первый зарегистрированный препарат и лидер рынка в отдельно взятой стране сами могут быть дженериками. Такая ситуация особенно характерна для бывших соц. стран. В этих случаях регистрация новых дженериков напоминает фотокопирование с копий, что, как известно, приводит к появлению текстов или рисунков, все меньше похожих на оригинал. Исходя из этих соображений, в рамках ВОЗ проведена большая работа по выявлению оригинальных препаратов, которые могут использоваться в качестве "золотого стандарта" при определении биоэквивалентности [4, 5].
В 1999 г. первый вариант перечня компараторов, содержавший без малого 300 позиций, обсуждался на заседании комитета экспертов ВОЗ, был им одобрен и включен с необходимыми пояснениями в текст итогового документа (В ближайшее время доклад комитета должен выйти из печати). Перечень разбит на 2 почти равные по объему части; первая из них (список А (не имеет ничего общего с аптечными списками ядовитых и сильнодействующих лекарств) содержит собственно рекомендуемые компараторы. Вторая часть (список В) - остаток, включающий препараты, по которым эталонных "брэндов" найти не удалось, например таблетки дигоксина, резерпина, фенобарбитала, в также средства, в отношении которых специальных доказательств эквивалентности может не требоваться (парацетамол, хлорохин и др.). Перечень компараторов (т.е. список А) был опубликован в бюллетене ВОЗ.
Вторая часть перечня (список В) появится в виде приложения к докладу Комитета экспертов. Следует подчеркнуть, что в процессе использования рекомендаций
ВОЗ в данной области вторая часть перечня (список В) играет не менее важную роль, нежели первая, что видно из схемы принятия решений о выборе препарата сравнения (см. рисунок).
Выводы
В отечественном документе по испытанию биоэквивалентности не хватает рекомендаций для определения случаев, когда такие испытания необходимы, и когда можно обойтись без них (т.е. они либо не нужны совсем, либо их можно заменить испытаниями in vitro, изучением фармакодинамики, либо необходимы клинические испытания). Нет конкретных указаний в отношении выбора препаратов сравнения ("компараторов" по терминологии ВОЗ).
Таким образом, как следует из краткого сравнения требований по биоэквивалентности ФК и других признанных на международном уровне документов по данной проблеме, требования ФК по многим параметрам не соответствуют мировому опыту.
*******
Генерики позволяют ощутимо сократить расходы на лекарства без снижения качества, безопасности и эффективности лекарств.
За последние несколько лет стремительно возрос поток лекарств, завозимых в Центральную Азию. В Казахстане, например, около 80% лекарств зарубежного производства, которые пытаются зарегистрировать у нас в стране, изготавливаются малоизвестными компаниями. Эти лекарства в большинстве своем не являются оригинальными препаратами, т.е. брэндами. Они представляют собой копии некогда запатентованных лекарств с торговыми наименованиями (т.е. брэндов) и предлагают врачам и пациентам менее дорогостоящие варианты лекарств.
Однако, несмотря на бытующее мнение, генерик не всегда является копией оригинального препарата-брэнда. При точном соблюдении технологии производства и подтверждении его качества через должным образом проведенные тесты, препарат-генерик имеет тот же терапевтический эффект, что и препарат-брэнд и считается безопасным и эффективным. При отсутствии такой системы проверки, неэффективные и даже небезопасные для здоровья генерики могут проложить дорогу на фармацевтический рынок. Поэтому очень важно, чтобы страны Центральной Азии включили как обязательное требование лабораторные исследования качества ввозимых препаратов (тест на биоэквивалентность) на этапе регистрации.
Каким образом оценивается качество препарата-генерика? В настоящее время основным методом определения качества лекарств в странах Европейского Союза, в США и многих других странах является биоэквивалентность. В России требование об обязательном включении результатов испытаний на биоэквивалентность в пакет документов, необходимых для регистрации генериков, существует с 1992 г. Основными исследованиями, подтверждающими биоэквивалентность/неэквивалентность препаратов являются: анализы биодоступности и фармакокинетики на людях (добровольцах) и животных — in vivo, сравнительные клинические исследования, определение растворения in vitro. Выбор метода зависит от вида лекарственной формы, ее физико-химических свойств, серьезности показаний для применения препарата, его фармакологических свойств и других факторов.
Препараты-генерики проверяются на биодоступность в сравнении с препаратом-брэндом. Поэтому доказательство биоэквивалентности считается главным требованием при регистрации генериков.
Как определяется биоэквивалентность? Биоэквивалентность — одна из важнейших характеристик, которая определяет идентичность фармацевтически эквивалентных препаратов, обычно оригинального и генерика, по основным фармакокинетическим параметрам in vivo. Лекарственные средства эквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества. К этим параметрам относят:
-
степень и скорость всасывания лекарства; -
время достижения и уровень максимальной концентрации в крови; -
характер его распределения в тканях и жидкостях организма; -
тип и скорость экскреции; -
ряд других параметров, исходящих из перечисленных выше.
Если по результатам проведенных исследований основные фармакокинетические параметры и полученные на их основании фармакокинетические кривые генерика и оригинального средства идентичны или расходятся не более чем на 15–20%, то генерик считают биоэквивалентным оригинальному препарату. Но даже при доказанной биоэквивалентности лекарственное средство проходит контрольную проверку терапевтической эквивалентности на добровольцах. Генерик назначают в тех же дозах, лекарственных формах и с той же кратностью, что и оригинальный препарат.
Когда проводятся тесты на биоэквивалентность? Подтверждение биоэквивалентности генериков обычно проводится на этапе регистрации препарата. Большинство препаратов проходит исследования на биоэквивалентность в различных клинических центрах, имеющих необходимое оснащение.
Принято считать, что генерики, производимые компаниями, которые покупают лицензию на весь процесс изготовления лекарства у компании-разработчика оригинального препарата, биоэквивалентны. Часто без исследований биоэквивалентности допускается регистрация генериков, произведенных в США, Германии, Франции, Венгрии и некоторых других экономически развитых странах, которые проводят эти исследования в своих отлично оснащенных лабораториях и предоставляют подробную документацию в Фармакологические комитеты стран-покупателей.
Доказанная высокая степень биоэквивалентности практически гарантирует терапевтическую эквивалентность оригинального препарата и генерика.
Что, если лекарство не эквивалентно оригинальному препарату? Термином биологическая неэквивалентность лекарств обозначается фармакокинетическое несоответствие равных доз одних и тех же лекарственных препаратов, приготовленных в одинаковых лекарственных формах различными производителями. Термин терапевтическая неэквивалентность используется в отношении лекарств, которые оказывают разное воздействие на организм по сравнению со своим аналогом и применим только к лекарствам, полностью соответствующим требованиям Государственных фармакопей и другим стандартам.
Какие факторы ведут к бионеэквивалентности лекарств?
-
Физические и химические свойства действующих веществ (степень дисперсности и др.). -
Вспомогательные вещества. -
Технологический процесс. -
Условия хранения. -
Тип упаковки (стекло, пластмасса, бумага).
Все эти факторы могут влиять на степень растворимости или всасываемости препарата организмом. Лекарства, имеющие идентичный химический состав, могут иметь разное воздействие на организм. Это было подтверждено в 1970-е годы, когда, например, ряд препаратов, содержавших те же активные вещества, при назначении в равных дозах в виде таблеток, выпускаемых различными фирмами, имел разный терапевтический эффект на пациентов. Сейчас существуют эффективные технологии тестирования препаратов на биоэквивалентность для того, чтобы принимаемое пациентом лекарство обеспечивало такой же терапевтический результат, что и оригинальный препарат. Без исследования биоэквивалентности совершенно не приемлемо заменять одно лекарство другим только на том основании, что они имеют одинаковый химический состав и ингредиенты.
Фармакопейные статьи должны более полно освещать требования к наполнителям, т.к. они могут влиять на эффективность лекарства. В одинаковой степени важны и особенности производственного процесса, такие, как прессование или гранулирование при производстве таблеток или различия в оборудовании, используемом в лекарственном производстве, а также упаковочные материалы, т.к. все это ведет к различию терапевтического эффекта конечного продукта.
Тест на биоэквивалентность является единственным способом определения его безопасности и эффективности. Генерики с подтвержденной биоэквивалентностью представляют собой надежную и недорогую альтернативу препаратам-брэндам и дают возможность получить необходимое лечение всем.
Биодоступность
Биодоступность означает скорость и степень, с которыми действующее вещество или его активный компонент абсорбируется (всасывается) из лекарственной формы и становится доступным в месте действия.
Биоэквивалентность
Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтически альтернативными и если их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе подобны до такой степени, что эффекты этих препаратов относительно эффективности и безопасности будут по существу одинаковыми.
По существу аналогичные препараты
Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава относительно действующих веществ, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным, если только с научной точки зрения не очевидно, что он отличается от оригинального препарата относительно безопасности и эффективности.
Биодоступность (bioavailability) — скорость и степень всасывания активного фармацевтического ингредиента из лекарственной формы, которые определяются по его кривой «концентрация — время» в системном кровотоке или по его выведению с мочой.
Биоэквивалентность (bioequivalence) — два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, что их эффекты будут по существу одинаковыми.
Взаимозаменяемый лекарственный препарат (interchangeable pharmaceutical product) — тот, который терапевтически эквивалентен препарату сравнения (референтному препарату).
Генерический препарат (generic product) — данный термин может иметь несколько разные значения в зависимости от юрисдикции; в настоящем документе его употребление по возможности сведено к минимуму в пользу определения «многоисточниковый лекарственный препарат». Маркетинг генерических препаратов может осуществляться под непатентованным принятым наименованием либо под новым брэндовым (патентованным) названием. Иногда они представлены на рынке в лекарственных формах и/или с силой действия, которые отличаются от таковых инновационных продуктов. Если же в настоящем документе употребляется термин «генерический препарат», то имеется в виду лекарственный препарат, предназначенный в качестве взаимозаменяемого с инновационным продуктом, выпускаемый, как правило, без лицензии компании, производящей инновационный препарат, и размещенный на рынке по истечении срока действия патента или других исключительных прав.
Инновационный лекарственный препарат (innovator pharmaceutical product) — как правило, препарат, впервые получивший разрешение на маркетинг (обычно как патентованное лекарственное средство) на основании документации, подтверждающей его эффективность, безопасность и качество (в соответствии с действующими требованиями). Если лекарственное средство представлено на рынке в течение многих лет, иногда определить инновационный препарат не представляется возможным.