Файл: 2019Возрастная категория Взрослые,ДетиПересмотр не позднее 2021.pdf

Клинические рекомендации
Болезнь Ниманна-Пика тип С
Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
E75.2
Год утверждения (частота пересмотра):
2019
Возрастная категория:
Взрослые,Дети
Пересмотр не позднее:
2021
ID:
294
Разработчик клинической рекомендации
Ассоциация медицинских генетиков
Союз педиатров России
Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Оглавление
Список сокращений
Термины и определения
1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической класификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
2.1 Жалобы и анамнез
2.2 Физикальное обследование
2.3 Лабораторные диагностические исследования
2.4 Инструментальные диагностические исследования
2.5 Иные диагностические исследования
3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию,
обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
6. Организация оказания медицинской помощи
7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
Критерии оценки качества медицинской помощи
Список литературы
Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
Приложение Б. Алгоритмы действий врача
Приложение В. Информация для пациента
Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Список сокращений
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
ВНПВ - вертикальный надъядерный паралич взора
ВЭЖХ-МС/МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс- спектрометрией
ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза
ГХ-МС -газовая хроматография масс-спектрометрия
ИВ НП-С - Индекс вероятности НП-С
КТ- компьютерная томография
ЛПВП– липопротеины высокой плотности
ЛПНП – липопротеины низкой плотности
ЛСМ 509 - лизосфингомиелин 509
МНО -международное нормализованное отношение
МРТ - магнитно-резонансная томография
НП-С - болезнь Ниманна-Пика типа С
ПТВ - протромбиновое время
ПТИ - протромбиновый индекс
СДГ - саккадические движения глаз
СРД – субстрат редуцирующая терапия
УЗИ - ультразвуковое исследование
ЩФ - щелочная фосфатаза
MLPA – мультиплексная лигазная реакция

Термины и определения
Субстрат - редуцирующая терапия - пожизненное введение препарата, влияющего на метаболизм накапливаемых субстратов, у пациентов с нарушением обмена веществ.
Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний,
связанных с нарушением функции лизосом

1. Краткая информация по заболеванию или
состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния
(группы заболеваний или состояний)
Болезнь Ниманна-Пика, типа С (НП-С) является редким наследственным мультисистемным заболеванием. Среди характерных неврологических проявлений НП-С наблюдаются глазодвигательные расстройства в виде нарушений саккадических движений глаз (СДГ) или вертикального надъядерного паралича взора (ВНПВ), мозжечковые нарушения (атаксия,
дисметрия), дистония, дизартрия, дисфагия и геластическая катаплексия. Также у пациентов часто наблюдаются эпилептические судорожные приступы [1-7, 19, 20]. Обычно начало неврологических проявлений приходится на детский возраст, хотя все большее количество случаев выявляется и диагностируется в зрелом возрасте, в связи с поздним проявлением неврологических и психиатрических симптомов. Распределение пациентов по возрасту манифестации неврологических проявлений (начало заболевания в раннем детском, позднем детском, ювенильном и подростковом/взрослом возрасте) может быть полезным для оценки течения заболевания и ответа на лечение. В сентябре 2012 были опубликованы обновленные рекомендации, выработанные в ходе очередного совещания в Париже, Франция группой международных экспертов, в 2018 году обновлены рекомендации по селективному скринингу и диагностике и лечению НП-С [8, 19, 20].
Отбор пациентов для диагностики осуществляется на основании селективного скрининга –
выделение группы пациентов, имеющих характерные для данного заболевания клинические симптомы (висцеральные, неврологические, психиатрические), для проведения дальнейшего лабораторного тестирования [20].
При наличии соответствующей клинической картины диагноз подтверждается биохимическими и молекулярно-генетическими методами [4,8,19,20].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или
состояния (группы заболеваний или состояний)
Причиной заболевания являются мутации в генах
NPC1
(в 95% случаев) или
NPC2
(около 4%
случаев), что ведет к нарушению внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях. Тип наследования аутосомно-рецессивный [13].
Гены NPC1и NPC2 кодируют белки клеточной мембраны, отвечающие за транспорт холестерина и липидов внутри клетки. NPC1 относится к семейству генов,
кодирующих мембранно-связанные стеролчувствительные белки. На клеточных моделях при дефектах
NPC1
установлено нарушение внутриклеточного транспорта (эффлюкса)
свободного холестерина, поглощаемого клетками с фракциями липопpотеинов низкой плотности. Внутрилизосомное накопление холестеpина ингибиpует активность сфингомиелиназы и приводит к накоплению сфингомиелина в клетках паренхиматозных органов (печени, селезенки, почках) и нервной системе. При микроскопии во всех органах обнаруживаются пенистые» клетки так называемые клетки Ниманна– Пика. При использовании специфических окpасок цитоплазма гистиоцитов приобретает цвет моpской волны («sea-blue histiocytes») из-за отложения липопигмента или цеpоида. Однако эти клетки не так типичны для болезни НП- С,
как для типов А и В [1,12].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния
(группы заболеваний или состояний)
Заболевание панэтническое. Частота заболевания составляет в среднем 0,66 -0,83 на 100000
живых новорожденных [13].

1.4 Особенности кодирования заболевания или
состояния (группы заболеваний или состояний) по
Международной статической класификации
болезней и проблем, связанных со здоровьем
НП-С относится к сфинголипидозам, наряду с другими заболеваниями (болезнь Фабри, болезнь
Ниманна-Пика А/В), НП-С имеет код Е75.2 - Другие сфинголипидозы

1.5 Классификация заболевания или состояния
(группы заболеваний или состояний)
НП-С относится к ЛБН, подгруппе сфинголипидозов. Классификация НП-С основана на возрасте манифестации заболевания [12,13]. В настоящее время приняты следующие формы
НП-С: перинатальная (начало в возрасте <3 месяцев), ранняя младенческая (в возрасте от 3
месяцев до 2 лет), поздняя младенческая (в возрасте 2 до 6 лет), ювенильная (в возрасте 6-15
лет) и подростковая/взрослая (в возрасте старше 15 лет) [3,12,13].

1.6 Клиническая картина заболевания или
состояния (группы заболеваний или состояний)
НП-С является мультисистемным заболеванием; клинические проявления, которые указывают на возможный диагноз НП-С, включают в себя висцеральные, неврологические и психиатрические симптомы. Выраженность клинических проявлений НП-С в разном возрасте приведена в Приложении Г1.
Часто наблюдается различное клиническое течение НП-С у сибсов, несмотря на тождественность генотипа и биохимического фенотипа [8,12,13]. Пациенты, родившиеся с тяжелой перинатальной формой, могут иметь сибсов с началом неврологических проявлений в детском или подростковом возрасте.
Неврологические проявления. Неврологические нарушения при НП-С часто развиваются постепенно, дебютируя такими неспецифическими симптомами, как снижение мышечного тонуса (центральная гипотония) или частые падения, неуклюжесть в случаях начала заболевания в старшем детском возрасте.
В случаях дебюта НП-С в раннем и позднем младенческом возрасте обычно возникает задержка или прекращение развития функции речи с задержкой общего когнитивного и/или моторного развития или без таковой [3,5,8,13,19].
Начиная с позднего младенческого возраста и старше, часто наблюдается один или несколько мозжечковых симптомов. К типичным неврологическим проявлениям НП-С относятся нарушение походки, мозжечковая атаксия, дистония, дисметрия, дисдиадохокинез, дизартрия и дисфагия, геластическая катаплексия, эпилептические припадки, нейросенсорная тугоухость [1-
8,13,19].
Мозжечковая атаксия
является частым проявлением в случаях манифестации заболевания во взрослом возрасте.
Дистония
связана с поражением полосатого тела и часто манифестирует фокальной дистонией,
поражающей кисти и лицо. Генерализованная дистония может проявляться нарушением походки, патологическими позами. Острый
миоклонус
или
миоклонический тремор
могут развиваться в процессе прогрессирования заболевания или иногда возникать на ранних стадиях развития НП-С.
Дисфагия
может появляться на ранних стадиях заболевания или развиваться позже и представляет серьезную проблему для клинического ведения больного, поскольку серьезно нарушает возможность самостоятельного питания на поздних стадиях заболевания, повышая риск аспирации и, вследствие этого, серьезных легочных инфекций. Дисфагия может начинаться с простого поперхивания или кашля при приеме пищи, обычно при употреблении жидкости.
Окуломоторные нарушения
являются отличительным признаком НП-С, наблюдаясь у 81%
пациентов по результатам крупномасштабного ретроспективного исследования [9], обычно

начинаются в старшем младенческом возрасте с нарушения саккадических движений глаз
(СДГ). Нарушения СДГ могут быть пропущены при клиническом осмотре, если не оцениваются самопроизвольные движения глазных яблок. Данный симптом выявляется практически у всех пациентов с НП-С при правильном обследовании, и реальная распространенность данного симптома, вероятно, недооценивается. Первоначально поражаются вертикальные движения глаз, затем присоединяются нарушения горизонтальных саккад [3,8,12,13,16,29]. Изначально страдают только самопроизвольные саккадические движения, а медленные плавные следящие движения глаз могут быть нормальными. Со временем эти нарушения прогрессируют до полного вертикального надъядерного паралича взора [13,19], начинаясь с прогрессирующего уменьшения скорости саккадических движений (хотя время задержки саккадических движений остается нормальным), приводя к полному параличу саккадических движений глаз.
Вестибулоокулярный рефлекс часто сохранен в течение длительного времени, что подтверждает тот факт, что паралич взора является действительно надъядерным по своей природе.
Катаплексия
является относительно специфичным и частым неврологическим признаком НП-
С, наблюдаемым, в целом, более чем у половины пациентов. Она реже наблюдается у пациентов раннего детского возраста, чаще отмечаясь в случаях начала заболевания в позднем младенческом и юношеском возрасте [3,13,19]. Катаплексия проявляется внезапной потерей мышечного тонуса в ногах или, иногда, в челюсти или шее и провоцируется эмоциями,
например, смехом (геластическая катаплексия). Данный признак легко пропускается и часто ошибочно интерпретируется как вторичные падения из-за атаксии или как атонические эпилептические приступы.
Эпилептические приступы
реже наблюдаются у пациентов с началом заболевания в раннем младенческом или взрослом возрасте [13,19], чем в случаях с началом заболевания в позднем младенческом и юношеском возрасте. У пациентов с НП-С могут отмечаться любые типы эпилептических приступов
(парциальные/фокальные, генерализированные, абсансы,
миоклонические, тонико-клонические); приступы могут значительно отличаться по интенсивности и частоте.
Нейросенсорная тугоухость
часто встречается на практике, но опубликованные сообщения по данному неврологическому проявлению НП-С немногочисленны [12,13].
Периферическая нейропатия
является редким осложнением у пациентов с НП-С, которое может наблюдаться при младенческих формах. Она никогда не наблюдалась в случаях начала заболевания в юношеском или взрослом возрасте [12,13,19].
Когнитивные нарушения
Снижение когнитивных функций
наблюдается практически у всех пациентов с НП-С с дебютом заболевания в подростковом/взрослом возрасте, начиная с определенного момента развития заболевания, но редко распознается в детстве на ранних этапах развития НП-С [1,7,13,19].
У пациентов с началом заболевания в позднем младенческом и юношеском возрасте отмечали плохую школьную успеваемость и затруднения при обучении.