Файл: 2019Возрастная категория Взрослые,ДетиПересмотр не позднее 2021.pdf

Когнитивные нарушения при НП-С, в основном, начинаются с лобно-подкорковых расстройств и характеризируются снижением исполнительной функции и словесной памяти, а также уменьшением скорости обработки информации.
При прогрессировании НП-С, у пациентов отмечается более явное ухудшение когнитивных функций, ведущее во многих случаях к выраженной деменции с грубым дисрегуляторным синдромом и нарушением памяти [15,19,23,27].
Психиатрические проявления
Пациенты с НП-С с началом заболевания в подростковом/взрослом возрасте часто дебютируют психическими проявлениями, также сообщалось о пациентах с манифестацией заболевания в юношеском возрасте с поведенческими отклонениями в анамнезе и другими проявлениями,
обращавшихся позже по поводу психических заболеваний [15].
У пациентов с началом заболевания в юношеском возрасте часто наблюдаются проблемы поведения, нарушение обучения, расстройство экспрессивной речи, синдром дефицита внимания с гиперактивностью [1,2,7,13,19].
Психоз
с шизофреноподобными проявлениями является частым симптомом у подростков/
взрослых пациентов с НП-С, отмечается с частотой до 25% случаев. Клинические проявления часто неотличимы от шизофрении с типичными слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями, расстройством мышления и поведения, могут наблюдаться маркеры органического психоза, в том числе зрительные галлюцинации, нарушение когнитивных функций и резистентность к психотропной терапии. [19,20]
Также может наблюдаться
кататония
, наиболее часто — у пациентов с началом заболевания в раннем возрасте. Она часто не поддается лечению и может считаться признаком органического психического заболевания [12,13,19].
Сообщалось о других серьезных психических проявлениях, включая депрессию, биполярное и обсессивно-компульсивное расстройства [8,9,13,15,24].
Взрослые в возрасте >30 лет чаще обращаются с дисрегуляторным синдромом, который характеризируется нарушениями торможения, планирования и организации, а также снижением критической самооценки и когнитивной гибкости, возникающих раньше развития нарушения памяти и других областей познания [19].
Висцеральные проявления. Висцеральные симптомы НП-С включают в себя проявления со стороны печени, селезенки, легких и других органов.
Проявления болезни НП-С в неонатальном периоде отмечается в 45-65% случаев. Наиболее ранним клиническим проявлением, независимо от клинической формы заболевания, является синдром холестаза, но может отмечаться изолированная спленомегалия или гепатоспленомегалия.
Также описаны случаи неиммунной водянки, асцита и
гепатоспленомегалии плода. Считается патогномоничным сочетание холестаза со значительной

степенью выраженности спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В большинстве случаев признаки холестаза при этом заболевании самопроизвольно разрешаются к 6-8-му месяцу жизни, при этом увеличение печени и селезенки сохраняется еще длительное время.
[17] В 10% случаев при ранней манифестации НПС имеет молниеносное течение с развитием печеночной недостаточности и летальным исходом в течение первого года жизни [17,19,20].
Неонатальный холестаз, гепатоспленомегалия или изолированная спленомегалия в анамнезе часто отмечаются у пациентов с началом заболевания в раннем и старшем детском возрасте.
У пациентов с началом заболевания в более старшем возрасте гепатоспленомегалия/
изолированная спленомегалия является обычно бессимптомной и часто клинически не распознается, что требует, в случаях подозрения на НП-С, проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости. По имеющимся данным приблизительно у 15% всех пациентов с НП-С и почти у половины пациентов с началом заболевания в подростковом/
взрослом возрасте отсутствует увеличение размеров печени и селезенки [15]. Однако эти данные не отражают истинную распространенность гепатоспленомегалии, потому что ультразвуковое исследование органов брюшной полости часто не проводилось [15].
В то время как спленомегалия практически всегда наблюдается при НП-С, гепатомегалия реже наблюдается у взрослых [19]. У пациентов с нейродегенеративными или психическими нарушениями, наличие изолированной спленомегалии при отсутствии признаков портальной гипертензии и заболевания печени в значительной мере позволяет предполагать наличие НП-С
[19].
Инфильтраты в легких
пенистыми клетками, как правило, наблюдается исключительно у пациентов с ранним началом заболевания или у пациентов с мутациями в гене NPC2 [13,19].
Висцеральные проявления, при их наличии, всегда предшествуют неврологическим симптомам.
Более того, возраст начала манифестации висцеральных симптомов не связан с возрастом начала неврологических проявлений; неврологические симптомы могут появиться через много лет или даже десятилетий после появления висцеральных симптомов.

3>

2.1 Жалобы и анамнез
Симптомы НП-С могут развиваться в разные возрастные периоды. Сбор анамнеза может
помочь врачу выявить ранние проявления НП-С. В неонатальном периоде у пациентов с НП-С
может отмечаться затяжная желтуха, холестаз и гепатоспленомегалия, которые могут
разрешаться с возрастом. В дальнейшем такие пациенты могут манифестировать
неврологическими или психиатрическими симптомами [13,19].
В семье могут наблюдаться случаи мертворождения, внутриутробной гибели плода от
неустановленных причин [13,19].
До развития выраженных неврологических проявлений на начальных этапах заболевания
отмечаются неуклюжесть и частые падения по причине глазодвигательных нарушений
[13,15,19].

2.2 Физикальное обследование
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НП-С проведение полного комплексного обследования для верификации диагноза, включающего в себя:
Оценку антропометрических показателей (возможно пониженное питание, отставание в росте)
Оценку неврологического статуса, включая обязательную оценку околумоторных функций и функции глотания
Оценка психомоторного и речевого развития с целью выявления задержки психо-речевого развития, отставания в моторном развитии, когнитивных или психических нарушений
Оценка висцеральных нарушений (желтуха, холестаз, гепатоспленомегалия) [3,19, 30-32].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

2.3 Лабораторные диагностические исследования
Рекомендуется всем пациентам в качестве диагностических тестов первой линии при клиническом подозрении на НП-С определение холестан-3,5,6-триола в плазме крови для верификации диагноза [3,8,13,19,20, 30-32].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии.
Повышение уровня продуктов окисления холестерина (холестан-3,5,6-триола и
7-кетостерола) у людей с мутациями в генах NPC1 и NPC2, по данным публикаций, является
чувствительным и специфическим маркером для скрининга НП-С. Уровень данных
метаболитов не повышается у пациентов с другими нейродегенеративными заболеваниями.
Определить эти соединения можно с помощью метода газовой хроматографии масс-
спектрометрии (ГХ-МС) или высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной
масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС) [3,8,19,20].
Рекомендуется всем пациентам в качестве диагностических тестов первой линии и для программ селективного скрининга на болезнь НП-С определение лизосфингомиелина 509
(ЛСМ509) в плазме крови или пятнах высушенной крови для верификации диагноза [8,19,20,
33].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии.
В лабораториях, проводящих обследование, должны быть установлены
собственные референсные значения данных метаболитов. Также необходимо отметить, что
нарушение требований к хранению и транспортировке образцов является причиной ложно
положительных результатов [8,19,20, 33]. Правила забора крови на стандартную карточку-
фильтр приведены в Приложении Г8.
Определить эти соединения можно с помощью метода ГХ-МС или ВЭЖХ-МС/МС [3,8,19,20].
Рекомендуется всем пациентам с НП-С определение биохимических маркеров
(аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий и прямой билирубин,
холестерин, триглицериды, лактатдегидрогеназа, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) при наличии признаков холестаза, (альбумин, фибриноген, ПТИ или ПТВ, ХЭ,
аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий и прямой билирубин,
холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП) при печеночной недостаточности для диагностики печеночной недостаточности [3,8,13,17,19,20].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии.
В редких случаях при развитии печеночной недостаточности выявляют
снижение в крови показателей, отражающих синтетическую функцию печени: альбумина,
фибриногена, лабораторные показатели, определяемые для оценки внешнего пути свёртывания
крови, холестерина и др [3,8,13,17,19,20]. В более старшем возрасте лабораторные изменения
могут отсутствовать или наблюдается умеренное повышение АЛТ, АСТ, триглицеридов,

снижение ЛПНП и ЛПВП [3,19,20]. В любом возрасте может наблюдаться развитие
тромбоцитопении, что обусловлено гиперспленизмом [3,19,20].
Рекомендуется проведение анализа генов
NPC1 и NPC2
у пациентов с клиническими и биохимическими признаками НП-С с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза НП-С [3,8,19,20, 32].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии.
Болезнь НПС обусловлена мутациями генов NPC1 и NPC2. 95% случаев
связаны c мутациями гена NPC1 (локус 18q11–q12), около 4% случаев — с мутациями гена
NPC2 (локус 14q24), примерно в 1% случаев молекулярно- генетический дефект
идентифицировать не удается.
В гене NPC1 описано более 300 мутаций, около 60 различных полиморфных вариантов.
Известно несколько относительно распространенных мутаций в гене NPC1, которые
локализованы в 20–22 экзонах гена (p.Ile1061Thr, p.Ser954Leu и p.Pro1007Ala.), но, в
большинстве случаев, требуется полное секвенирование кодирующих экзонов генов NPC1 и
NPC2 для выявления мутаций. Информативность такого тестирования составляет около
94%. Также для выявления мутаций могут применяться методы секвенирования нового
поколения (NGS) – анализ панелей генов или клинического экзома.
Мультиплексная пробозависимая лигазная реакция с последующей амплификацией (MLPA)
применяется для выявления крупных перестроек гена.
В ряде случаев существуют объективные трудности при интерпретации результатов
молекулярно-генетического анализа и диагноз может быть установлен на основании
совокупности клинических, биохимических и инструментальных данных.
Пациенты, у которых выявлена одна мутация в генах NPC1 или NPC2 Должны быть
тщательно обследованы, и мнение о диагнозе или варианте носительства заболевания
составляется коллегиально.
Определение мутаций (особенно для гена NPC1) может быть затруднительным и может
требовать комбинированных исследований ДНК и кДНК, а также определения
последовательности промоутеров и глубоких интронных областей, поскольку в этих областях
могут находиться крупные перестройки, делеции и дупликации. Мультиплексная амплификация
проб с помощью лигирования – MLPA – может быть полезной для определения этих участков.
В ряде случаев диагноз болезнь Ниманна-Пика типа С может быть установлен на основании
характерной клинической картины, повышенного уровня биомаркеров и наличия одной
патогенной мутации.

2.4 Инструментальные диагностические
исследования
Рекомендуется проведение МРТ головного мозга пациентам с НП-С для оценки степени субкортикальной/кортикальной атрофии и атрофии мозжечка по мере прогрессирования заболевания, а также мониторинге ответа на лечение [8,12,13,19,20].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии.
Магнитная резонансная томография (МРТ) головного мозга у пациентов с НП-
С с поздним началом неврологических расстройств часто выявляет церебральную и/или
мозжечковую атрофию, а также гиперинтенсивный сигнал от перевентрикулярного белого
вещества головного мозга в режимах Т2 и FLAIR у пациентов с началом заболевания в раннем
детском возрасте. К другим областям головного мозга, которые преимущественно
поражаются по данным нейровизуализации, относятся гиппокамп, таламус и полосатое тело.
Кроме того, часто наблюдается истончение мозолистого тела и некоторое уменьшение
области среднего мозга на срединном сагиттальном срезе.
МРТ спектроскопия (H-MRSI) применяется в настоящее время для диагностики и
мониторинга некоторых других врожденных нарушений обмена веществ с научной целью. Для
диагностики НП-С в клинической практике данная методика не получила широкого
распространения [8,19,20].
Рекомендуется проведение ЭЭГ пациентам с подтвержденным диагнозом НП-С при наличии эпилептических приступов или при подозрении на наличие эпилепсии [8,19,20].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Рекомендуется УЗИ органов брюшной полости всем пациентам с клиническими НП-С для выявления сплено/гепатоспленомегалии [19,20].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5 Иные диагностические исследования
Характерные для НП-С висцеральные симптомы (неонатальная желтуха, изолированная
спленомегалия или гепатомегалия) и неврологические признаки (например, утрата или
задержка развития двигательных навыков, мозжечковые симптомы) возникают при
некоторых других врожденных нарушениях обмена веществ, включая болезнь Зандхоффа,
болезнь Гоше типа 2,3, болезнь Ниманна-Пика, тип А и В, болезнь Тея-Сакса, недостаточность
кислой липазы [1,3,8,12,13,19,20].
У новорожденных и детей грудного возраста с висцеральными симптомами болезни Ниманна-
Пика, тип С дифференциальный диагноз проводится с обширной группой других заболеваний,
проявляющихся синдромом холестаза и, в том числе билиарной атрезией и метаболическими
нарушениями: галактоземией, дефицитом a-1-антитрипсина, тирозинемией тип 1,
цитрулинемией 2 типа, прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 3 типа,
митохондриальными нарушениями, синдромом Алажиль и другие наследственные болезни с
поражением печени [3,17,19].
При болезни Вильсона и некоторых других болезнях накопления металлов, цирроз печени также
может ассоциироваться с поздно возникающей нейродегенерацией [3,8,19].
В подростковом или юношеском возрасте пациенты с НП-С часто манифестируют
симптомами
психоза,
биполярным
расстройством,
депрессией,
атипичными
шизофреноподобными расстройствами и/или другими психиатрическими симптомами включая
синдром дефицита внимания, проявлениями, похожими на синдром Аспергера и
дисрегуляторный синдром [1,14,16,24,28].
Снижение когнитивных способностей, атаксия, двигательные нарушения и вертикальный
надъядерный паралич взора могут наблюдаться у пациентов с начинающимися во взрослом
возрасте нейродегенеративными нарушениями, такими как болезнь Гентингтона, синдром
Герстманна-Штреусслера-Шейнкера или прогрессирующий надъядерный паралич. Однако
первые два заболевания имеют аутосомно-доминантный путь наследования, а
прогрессирующий надъядерный паралич обычно начинается на пятом-седьмом десятке жизни.
Ни одно из этих нарушений не ассоциировано с увеличением внутренних органов [3,8,19,20].
Не рекомендуется проведение патологоанатомического исследования биоптата печени,
костного мозга или селезенки для подтверждения диагноза НП-С [19,20].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии.
Световая микроскопия может определить характерные пенистые клетки в
различных тканях, но данные изменения не являются специфическими для болезни Ниманна-
Пика, тип С.
Биопсия костного мозга. При возможности проведения данного анализа, аспирация костного
мозга может выявить пенистые клетки. Следует помнить, что инфильтрация костного
мозга пенистыми клетками коррелирует со степенью тяжести заболевания и может быть