Файл: Курс лекций по прикладной иммунологии орел 2015 2 снимщикова ирина анатольевна, д м. н., профессор.pdf

34
Категории органов:
Со слабой антигенностью (половые железы женщин, паращитовидные железы). Яичник при аллогенных пересадках приживается и длительное время сохраняет первоначальную жизнеспособность. Результат после трансплантации паращитовидных желез удовлетворителен как при пересадках с учетом совместимости, так и без типирования тканей донора и реципиента.
Со средней антигенностью почки, печень, легкие, надпочечники, гипофиз и щитовидная железа. Аллотрансплантация этих органов без типирования тканей и проведения иммунодепрессивной терапии приводит к неизбежному отторжению в сроки от 5 до 15 дней после пересадки.
С сильной антигенностью кожа, конечности и поджелудочная железа.
Органы с сильной антигенной активностью, пересаженные без типирования и иммунодепрессии, отторгаются в сроки от 2 до 12 дней после пересадки.
Избежать их отторжения пока почти не удается даже при условии учета типирования и проведения иммунодепрессивной терапии.
Рис. 11. Кинетика реакции на аллотрансплантацию кожи.
Преодоление трансплантационного иммунитета в клинике достигается селекцией донора и угнетением иммунной реакции.
Селекция донора — производится подбор донора, наиболее совместимого по антигенному набору с реципиентом.

35
При подборе пар донор-реципиент учитывается
1. Совместимость по антигенам АВ0, Rh
2. Совместимость по антигенам HLA.
3. Наличие у реципиента предшествующих ат к МНС аг донора, антиэндотелиальных ат (ат к МНС аг донора определяются в лимфоцитотоксическом тесте - между лф донора и сывороткой реципиента; учитывается цитотоксический индекс >5%). Высокий % положительных проб
(>25%) исключает возможность использования донора для данного реципиента.
Предотвращение отторжения трансплантата
1. Подбор совместимой пары донор-реципиент (типирование тканей по
HLA): а) серологический тест; б) смешанная культура лимфоцитов (СКЛ); в) типирование цитотоксическими Т-клетками; г) ПЦР.
2. Подавление трансплантационных реакций а) иммуносупрессоры; б) антилимфоцитарная сыворотка (АЛС); в) облучение
Таблица
Результаты клинической трансплантации органов
Пересаживаемый орган Годовая выживаемость,
%
5-летняя выживаемость,
%
Почки
85-90
80-90
Печень
60-70
40-50
Сердце
80-90
65-70
Роговица
90
80-90
Костный мозг
75-85
70-80
Иммуносупрессоры. Цитостатики: азатиоприн, циклоспорин А;
Моноклональные
антитела:
Ортоклон
ОКТ3, симулект;
Глюкокортикостероиды: преднизолон, метилпреднизолон.

36
Облучение тотальное – тотальное подавление иммунитета.
АЛС - получают путем иммунизации животных (коз, лошадей, кроликов) человеческими лимфоцитами. АЛС тормозит развитие ГЗТ, замедляет первичное отторжение трансплантата, подавляет синтез антител.
В последние годы во всем мире ведутся поиски химических веществ, оказывающих избирательное ингибирующее влияние на Т-систему.
Лекция 4. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ
Реализуется ничтожно малая доля тех опухолей, которые появились бы в отсутствие иммунного надзора.
Ф. Бернет
У человека ежедневно возникает до 1 млн мутантных клеток, значительная часть из которых может подвергаться опухолевой трансформации. Причину низкой частоты реализации этой опасности многие исследователи видят в существовании иммунного надзора, осуществляемого в основном клеточными факторами иммунной системы.
В 60-е годы XX века Ф.
Бернет создал учение об иммунологическом надзоре, как основной функции иммунной системы. Это учение основано на постулате об эволюционном формировании иммунитета для сохранения антигенного гомеостаза путем элиминации чужеродных в генетическом отношении клеток из организма.
В пользу существования иммунных механизмов защиты свидетельствуют следующие данные:
1.Повышение частоты развития опухолей у больных с врожденными иммунодефицитами (в 1 000 раз чаще по сравнению со здоровыми людьми);
2. Увеличение частоты возникновения опухолей под действием радиации, на фоне цитостатиков, кортикостероидов. Прием иммунодепрессантов у реципиентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей в десятки раз (лимфомы, рак кожи, печени);

37 3. Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрасте, когда иммунная система еще не сформировалась, и в пожилом.
4. Обнаружение специфических антител к антигенам опухолей или повышение их титра в организме больного.
Определение геномных нарушений, детерминирующих развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал является приоритетной областью молекулярно-генетических исследований в современной онкологии. В настоящее время известно несколько классов генов, нарушения которых приводят к злокачественной трансформации клетки. При этом решающая роль отводится протоонкогенам и генам-супрессорам
(антионкогенам). Причиной возникновения злокачественных опухолей являются соматические мутации, возникающие под влиянием экзогенных или эндогенных факторов (канцерогенов).
В опухолевой клетке происходит:
активация протоонкогенов супрессия или потеря антионкогенов и гиперпродукция факторов роста опухоли
(протоонкогены – нормальные гены клеток, активация которых может вызвать неопластическую трансформацию; активированные протоонкогены
– клеточные онкогены; онкогены – гены вирусов, способные превращать нормальную клетку в опухолевую). В настоящее время известно более 100 протоонкогенов, что позволило сформулировать новую концепцию канцерогенеза. Согласно этой концепции, злокачественная трасформация клеток происходит при активации протоонкогенов, которая может осуществляться под действием самых разнообразных канцерогенных факторов
– вирусных, химических, физических и т.д.
В 1993г. Р. Вирхов высказал предположение, что причиной возникновения рака являются изменения клеток некоторыми химическими веществами. Характерными особенностями злокачественных опухолей являются нерегулируемое размножение клеток, пониженная в цитологическом и антигенном отношении дифференциация, способность инвазировать в

38 окружающие ткани, вызывать их деструкцию и дессеминировать
(метастазировать).
Общая схема канцерогенеза
А. Нормальное клеточное деление
Протоонкогены индукция системы рост и пролиферация
Стимулирование передачи сигналов клеток
Б. Трансформация, вызванная онкогенами
Протоонкогены онкогены нарушение усиленный рост злокачественная активация системы и пролиферация трансформации передачи клеток сигналов
В. Трансформация, вызванная генами-супрессорами
рост и нарушение протоонкогены пролиферация системы усиленный рост злокачественная клеток передачи и пролиферация трансформации сигналов клеток повреждение (утрата) гена-супрессора
В 1950-60гг. было доказано, что опухолевые клетки являются чужеродными в антигенном отношении и против них возникают иммунологические реакции. Трудности доказательства опухолевых антигенов - малая антигенность опухолей и малое отличие аг от антигенов нормальных тканей, в которых возникла опухоль. Работами Абелева на мышах, Татаринова на человеке было установлено, что в сыворотке крови носителей первичного рака печени появляется
-фетопротеин – эмбриональный эквивалент сывороточного альбумина. Определение -фетопротеина - диагностический высоко информативный тест при этой форме рака. Позже были описаны другие маркерные онкоантигены. Предложено множество классификаций маркеров по происхождению, химической природе и т.д.

39
Рис. 12. Онкомаркеры
Основные группы маркеров (Унленбрук, Дати):
1. первичные опухолево – ассоциированные;
2. вторичные, продуцируемые опухолью (специфические и неспецифические);
3. вторичные, продуцируемые вследствие опухолевой болезни.
Современные биохимические и иммунологические методы позволяют выявлять новообразования, при которых число опухолевых клеток достигает
10^9 – 10^10 , а минимальный уровень секретируемого опухолью маркера не менее 1 фмоля в 1мл сыворотки. Общепринятым является выделение в

40 опухолевых клетках 4 групп опухолевых антигенов (индивидуальные опухолевые маркеры).
Группы опухолевых антигенов:
1. Вирусоспецифические антигены
2.
Антигены, возникшие в результате взаимодействия химических канцерогенов с компонентами клетки
3. Гетероорганные антигены (антигены, которые в норме не обнаруживаются в данной ткани, например, почечные антигены в опухолях печени).
4. Эмбриональные антигены
Онкогенные вирусы человека вирус Эпштейна-Бар (лимфома Беркита); папилломовирус - карцинома шейки матки; вирус гепатита В - гепатокарцинома.
Вирусная теория рака: раковая трансформация клетки возникает вследствие экспрессии ракового гена - онкогена в клетке хозяина.
Вирусоспецифические антигены
Синтез этих антигенов детерминирован вирусным геномом. Роль вирусов в этиологии рака была доказана еще в начале XX века.
1908г. - У. Элерман, О. Банг вызывали лейкемию у здоровых кур путем введения им фильтрата крови от больных лейкемией кур.
1933г. - Р. Шоуп доказал вирусную природу некоторых опухолей млекопитающих.
В настоящее время известно > 200 ДНК и РНК - содержащих вирусов, способных вызвать малигнизацию у животных. У человека онкогенные вирусы вызывают злокачественные трансформации нормальных клеток. Вирус
Эпштейна-Бар - возбудитель лимфомы Беркита у человека; папиломовирус карцинома шейки матки, ВИЧ – лимфомы, саркому Капоши.
В геноме онкогенных вирусов обнаружен специфический ген- онкоген, являющийся индуктором и стимулятором злокачественной трансформации клетки.

41
КАНЦЕРОГЕННЫЕ ВИРУСЫ
Вирусы
Ассоциированные новообразования
ВГВ (HBV)
ВГС (HСV)
ВТЛЧ (HTLV-I)
ВПЧ (HPV) 16, 18
ВЭБ (EBV) I тип
ВИЧ (HIV) I тип
Гепатоцеллюлярный рак
Гепатоцеллюлярный рак
Т-клеточный лейкоз взрослых
Рак шейки матки
Лимфома Беркитта
Рак носоглотки
Лимфогранулематоз
Рак желудка
Саркома Капоши
Лимфомы
КАНЦЕРОГЕННЫЕ БАКТЕРИИ И ПАРАЗИТЫ
Helicobacter pylori
Schistosoma haemotobium
Opistorchis viverrini
Рак желудка
Рак мочевого пузыря
Холангиоцеллюлярный рак
Интеграция онкогена в геном клетки хозяина является предпосылкой злокачественной трансформации клеток.
Антигены опухолей, индуцированных химическими канцерогенами.
Химические канцерогены: бензпирен, нитраты и др. Отличительной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, является их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффект, но этот эффект вызывают образующиеся в организме их производные.
Например, нитраты не индукторы канцерогенеза, но в клетках они превращаются в нитриты, затем в нитрозамины, которые являются сильными канцерогенами. Низкая чужеродность антигенов опухолей человека, вызванных химическими канцерогенами обусловлена тем, что они состоят из гликолипидного гаптена, присоединенного к неизмененному белку хозяина.
Такой белок не способен полноценно активировать Т-хелперы и включить В клетки в антителогенез.

42
Эмбриональные антигены (ЭА)
К ЭА относят соединения, выявляемые в органах и тканях в период внутриутробного развития, а также опухолях взрослых людей. В период внутриутробного развития они являются дифференцировочными и необходимы для дифференцировки органов и тканей. ЭА вырабатываются в опухолевых клетках вследствие реэкспрессии молчащих генов, вызванных раковой трансформацией. Наиболее изученными являются РЭА и альфа – фетопротеин.
Уровень РЭА повышен в сыворотке крови больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и коррелирует с прогнозом заболевания.
Повышение содержания РЭА обнаруживали у 13,6% курящих и только у 1,8 – некурящих.
Производственные процессы, канцерогенность которых для человека
доказана (группа 1)
Вид производства
Вещество (фактор), которое, скорее всего, является канцерогенным
Злокачественная опухоль
Алюминевая промышленность
Газификация угля
Коксование угля
Литейная промышленность
Производство ауромина
Обувная промышленность
Мебельная промышленность
Производство изопропилового спирта
Производство фуксина
Резиновая промышленность
Добыча гематита
(подземная)
ПАУ
ПАУ
ПАУ
ПАУ, кремневая пыль, пары металла
Аурамин
Бензин
Древесная пыль
Диизопропил сульфат, изопропиловые масла
Фуксин, ортотолуидин
Ароматические амины, растворители
Радон
Рак легкого, мочевого пузыря
Рак легкого, кожи, мочевого пузыря, мошонки
Рак легкого, почки
Рак легкого
Рак мочевого пузыря
Лейкоз, лимфома
Рак полости носа
Рак носовых пазух, легкого гортани
Рак мочевого пузыря
Рак легкого, мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, простаты, кожи, гемобластоза
Рак легкого

43
Альфа-фетопротеин, 1-й белок, появляющийся во внутриутробном развитии, вырабатывается в желточном мешке, фетальной печенью. В норме обеспечивает иммуносупрессию во время беременности. У больных раком печени его уровень резко повышен.
ХГТ вырабатывается в плаценте на ранних сроках беременности. Уровень ХГ резко > при трофобластических опухолях, особенно хориокарциноме (диагностический тест).
Гетерогенные антигены
Это антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени. В процессе малигнизации происходит изменение антигенных свойств тканей.
Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации -
“антигенная альтерация”.
Антигенное упрощение - утрата изоантигенов и снижение синтеза других антигенов. Опухоли могут утрачивать антигены, характерные для нормальной ткани. Например, утрата специфичных для щитовидной железы микросомальных антигенов при раке щитовидной железы. Утрата антигенов
HLA. Недостаток в опухолевых клетках антигенов МНС I коррелирует со злокачественностью. Клетки, не содержащие антиген МНС I кл способны
“ускользать” от цитотоксического действия Т-лимфоцитов.
Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью антигенов, которые свойственны другим тканям. В опухоли печени выявляется антиген, в норме характерный для почки, а в опухоли почки (аденокарциноме)
– антигены, типичные для печени и легких. Гетероорганные антигены в опухолях не являются чужеродными для организма и поэтому не могут индуцировать противоопухолевый иммунитет.
Реверсия антигенов – появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде. Неэффективность противоопухолевого иммунитета объясняют естественной толерантностью к эмбриональным антигенам или их блокирующим действием.

44
Изменения поверхности опухолевых клеток:
1. Уменьшение экспрессии антигенов МНС I кл, утрата молекул CD80/86, распознаваемых корецептором CD28, в результате чего развивается анергия клетки.
2. Наличие гетероорганных антигенов.
3. Наличие эмбриональных антигенов.
4. Маскировка антигенов опухолей инертными веществами; сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли.
5. Низкая концентрация поверхностных рецепторов и антигенов.
Все это делает опухоль малочужеродной и малоиммуногенной и приводит к тому, что опухолевые клетки вызывают слабую иммунную реакцию и становятся менее чувствительными к ЦТЛ.
Рост и развитие опухоли обусловлены рядом причин и прежде всего состоянием механизмов противоопухолевой защиты (противоопухолевым иммунитетом).
Факторы, участвующие в развитии опухоли:
Антибластомные
Иммунорезистентности опухоли
Пробластомные, усиливающие рост опухоли
Пробластомные, подавляющие иммунитет
Антибластомные иммунные факторы:
Клеточные: ЦТЛ, ЕК и К-клетки, активированные макрофаги,
Гуморальные: антиген-специфические антитела, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО, ИФН, факторы иммунорезистентности опухоли.
Факторы иммунорезистентности опухоли:
Слабая иммуногенность опухолевых антигенов
Постоянная модификация антигенов
Селекция иммунологически устойчивых клеток
Потеря экспрессии антигенов HLA I класса
Выделение растворимых опухолевых антигенов