Файл: Изучение молекулярных предикторов сосудистого риска опосредованного эндотелиальной дисфункцией у людей с сахарным диабетом 2 типа.docx

Изучение молекулярных предикторов сосудистого риска опосредованного эндотелиальной дисфункцией у людей с сахарным диабетом 2 типа.2 типті қант диабетімен ауыратын адамдарда эндотелий дисфункциясы арқылы жүретін қан тамырлары қаупінің молекулалық болжамдарын зерттеу.Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции   Эра Борисовна Попыхова,    Татьяна Вячеславовна Степанова,    Дарья Дмитриевна Лагутина,    Татьяна Святославовна Кириязи,    Алексей Николаевич Ивановhttps://doi.org/10.14341/probl12212АННОТАЦИЯЭндотелий сосудов выполняет множество функций. Он является ключевым регулятором сосудистого гомеостаза, поддерживает баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, ингибированием и стимулированием миграции и пролиферации клеток гладких мышц, фибринолизом и тромбообразованием, а также участвует в регуляции адгезии и агрегации тромбоцитов. Эндотелиальная дисфункция лежит в основе патогенеза сосудистых осложнений сахарного диабета. Целью настоящего обзора было рассмотрение механизмов, приводящих к возникновению эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете. В работе рассматриваются современные литературные данные, касающиеся роли гипергликемии, окислительного стресса, конечных продуктов гликирования в альтерации эндотелия. Отдельный раздел посвящен особенностям функционирования системы антиоксидантов и их значению в развитии эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете. Проведенный анализ литературы позволяет заключить, что при сахарном диабете патологическая активация путей утилизации глюкозы вызывает повреждение эндотелиальных клеток, что сопровождается нарушением всех их основных функций. Метаболические нарушения при сахарном диабете вызывают выраженный дисбаланс свободнорадикальных процессов и антиоксидантной защиты, сопровождаемых оксидативным стрессом эндотелиоцитов, который способствует прогрессированию эндотелиальной дисфункции и развитию сосудистых осложнений. Многие аспекты многокомпонентных регуляторных реакций в патогенезе развития эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете до настоящего времени изучены недостаточно.

---

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВАсахарный диабет, повреждение эндотелия, эндотелиальная дисфункция, ангиопатияПопыхова Э.Б., Степанова Т.В., Лагутина Д.Д., Кириязи Т.С., Иванов А.Н. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции. ПроблемыЭндокринологии. 2020;66(1):47-55. https://doi.org/10.14341/probl12212Popyhova E.B., Stepanova T.V., Lagutina D.D., Kiriiazi T.S., Ivanov A.N. The role of diabetes in the onset and development of endothelial dysfunction. Problems of Endocrinology. 2020;66(1):47-55. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12212ВВЕДЕНИЕМедико-социальная значимость сахарного диабета определяется прогрессивным нарастанием частоты заболевания, а также развитием у пациентов работоспособного возраста инвалидизирующих и снижающих качество жизни сосудистых осложнений [1]. К числу таких осложнений относят микроангиопатии, включая нефро-, ретино- и нейропатии, а также макроангиопатии, в том числе ишемическую болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания, для развития которых сахарный диабет является доказанным фактором риска [2]. Механизм развития ангиопатий при сахарном диабете носит многофакторный характер, но большинство исследователей сходятся во мнении, что гипергликемия, запуская комплекс патологических реакций, включая неферментативное гликозилирование, окислительный стресс и воспаление, является ключевым звеном в их возникновении и развитии.В настоящее время признано, что сосудистый эндотелий является многофункциональным органом. Эндотелиальные клетки метаболически активны и обладают паракринными, эндокринными и аутокринными функциями, необходимыми для поддержания гомеостаза сосудов в физиологических условиях [3, 4]. Функции эндотелия включают в себя регулирование целостности сосудов и их проницаемости, ангиогенеза, гемостаза. Эндотелий участвует в иммунных реакциях. Он играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов, воспалительных реакциях, контроле тканевого кровотока, поддержании реологических свойств крови [3−7]. Являясь основным регулятором сосудистого гомеостаза, эндотелий поддерживает баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, ингибированием и стимулированием миграции и пролиферации клеток гладких мышц, фибринолизом и тромбообразованием, а также участвует в регуляции адгезии и агрегации тромбоцитов [4−7]. Нарушение этого регулируемого равновесия приводит к эндотелиальной дисфункции 

---

[5]. Сахарный диабет является типичным заболеванием, при котором наблюдается нарушение функции эндотелия [6]. Поэтому понимание механизмов, лежащих в основе возникновения и развития эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете, является важным направлением в профилактике и лечении сосудистых осложнений, связанных со всеми формами сахарного диабета [8, 9].В связи с этим целью настоящего обзора было рассмотрение механизмов, приводящих к возникновению эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете.НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕВ настоящее время выделяют 4 типовые формы дисфункции эндотелия — вазомоторную, гемостатическую, адгезионную, ангиогенную [3]. Однако случаи изолированной эндотелиальной дисфункции встречаются редко, и, как правило, при большинстве заболеваний наблюдается комбинированное нарушение функции эндотелия [3, 6].У пациентов с сахарным диабетом наблюдается снижение синтеза основных вазодилататоров, таких как оксид азота (nitric oxide, NO) и простациклин, а также повышение уровня вазоконстрикторов, прежде всего эндотелина-1, отражающих вазомоторную функцию эндотелия [2, 8]. При сахарном диабете наблюдается увеличение экспрессии молекул адгезии семейства селектинов и иммуноглобулинов, а также молекул адгезии тромбоцитов/эндотелиальных клеток (platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, PECAM-1), тромбогенных биомаркеров эндотелия — тканевого фактора (tissue factor, TF), ингибитора активатора плазминогена-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) [10, 11]. Гипергликемия является одним из факторов альтерации гликокаликса эндотелиальных клеток, что сопровождается нарушением барьерной функции сосудистой стенки [12], и повышения ее адгезивных свойств, в частности, за счет гиперэкспрессии на поверхности эндотелиоцитов сосудистых молекул адгезии (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1), а при отсутствии адекватного гликемического контроля — Р- и Е-селектинов [13]. Довольно часто эндотелиальная дисфункция за несколько лет предшествует развитию сахарного диабета, что было показано на примере повышения PAI-1 и фактора фон Виллебранда [9, 14, 15]. Следует отметить роль васкулоэндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) в возникновении и развитии ангиогенной эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете, поскольку он участвует в регуляции пролиферации эндотелиальных клеток сосудов в различных тканях. Повышают экспрессию VEGF гипергликемия [16, 17], в почках — высокое внутриклубочковое давление

---

, провоспалительные цитокины. Неблагоприятные эффекты увеличенного синтеза VEGF реализуются в регуляторном комплексе с другими факторами роста, включая инсулиноподобные, трансформирующие (transforming growth factor beta, TGF-β), тромбоцитарные и др. [18, 19]. Последние исследования нарушений ангиогенной функции при сахарном диабете свидетельствуют, что гипергликемия непосредственно индуцирует пролиферацию и дифференцировку эндотелиальных клеток [20].

РОЛЬ ГИПЕРГЛИКЕМИИ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

В условиях гипергликемии активируется полиоловый путь окисления глюкозы, в котором при помощи фермента альдозоредуктазы глюкоза превращается в осмотически активные сорбитол и фруктозу, при этом расходуется клеточный мембрано-связанный мультимолекулярный ферментный комплекс (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH), имеющий большое значение в функционировании NO-синтазы (nitric oxide synthases, NOS) и антиоксидантных систем глутатиона и витамина Е [7, 21]. Дефицит NADPH обусловливает недостаточность системы антиоксидантной защиты, активацию свободнорадикального окисления и снижение синтеза NO [14, 21, 22]. В условиях гипергликемии снижается скорость диффузии NO к нижележащим гладкомышечным клеткам, уменьшается доступность L-аргинина — предшественника NO, усиливается свободнорадикальная деструкция NO и повышается инактивация других вазодилататоров [15, 22].

Результатом активации гексозаминового пути метаболизма глюкозы под влиянием гипергликемии является изменение активности транскрипционных факторов, включая специфический белок 1 (specificity protein 1, Sp1) и транскрипционный ядерный фактор каппа-би (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB) [21, 22]. В эндотелиальных клетках Sp1 индуцирует транскрипцию PAI-1, что снижает тромборезистентность сосудистой стенки, а NF-kB способствует выработке провоспалительных цитокинов [23, 24].

Важным механизмом альтерирующего действия гипергликемии является активация сигнального пути диацилглицерол−протеинкиназа С. При гипергликемии увеличивается концентрация в клетках промежуточного продукта гликолиза дигидроксиацетонфосфата, который, восстанавливаясь до глицерол-3-фосфата, увеличивает синтез диацилглицерола, активирующего протеинкиназу С [21]. Стимулированная гипергликемией активация протеинкиназы С индуцирует множественные внутриклеточные сигнальные механизмы, вызывающие увеличение проницаемости сосудистой стенки, нарушение эндотелийзависимой релаксации сосудов и активации окислительного стресса. Протеинкиназа С стимулирует увеличение продукции VEGF, эпидермального фактора роста и TGF-β, обусловливающих повышение ангиогенной активности эндотелиоцитов, что приводит к структурному ремоделированию микроциркуляторного русла. Активация протеинкиназы С в гладкомышечных клетках за счет активации NF-kB ингибирует экспрессию гена и подавляет активность растворимой гуанилатциклазы — фермента, при помощи которого NO реализует свои эффекты, в частности вазодилатацию 

---

[25, 26]. Данные литературы последних лет свидетельствуют о том, что контроль гликемии у больных сахарным диабетом позволяет уменьшить альтерацию сосудистой стенки и препятствует развитию клинических признаков ангиопатий [14, 22]. В то же время имеются данные, что адекватный гликемический контроль при сахарном диабете как 1-го, так и 2-го типа не блокирует полностью патогенетические механизмы развития эндотелиальной дисфункции, а лишь замедляет ее прогрессирование [14].Таким образом, гипергликемия реализует несколько механизмов индукции эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете, включая активацию сигнальных реакций протеинкиназы С, метаболических путей гексозамина и полиолов.РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В РАЗВИТИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИОкислительный стресс — это состояние дисбаланса между оксидантами и антиоксидантами в биологической системе в сторону преобладания оксидантов. В настоящее время предложена гипотеза, согласно которой окислительный стресс, вызванный гипергликемией, является универсальным патогенетическим механизмом, играющим важную роль в возникновении и развитии диабетических сосудистых осложнений [15, 21]. Ключевую роль в развитии окислительного стресса играет дисбаланс продукции и утилизации активных форм кислорода. Гиперпродукция или недостаточная утилизация активных форм кислорода сопровождается их накоплением, в результате чего они начинают оказывать повреждающее действие, индуцируя окислительную модификацию липидов, белков и нуклеиновых кислот, что вызывает нарушение функций и может приводить к гибели клеток [15, 21, 25]. Активация перекисного окисления липидов, образование модифицированных липопротеинов, увеличение их содержания в пенистых клетках являются маркерами эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете [15].Активные формы кислорода в физиологических условиях образуются обычно в небольших количествах и выполняют в клетках, в том числе и эндотелиоцитах, ряд регуляторных функций. Источниками активных форм кислорода в клетке являются оксидазные реакции дыхательной цепи митохондрий, микросомального окисления, метаболизма пуринов, хинонов, катехоламинов, флавинов и других соединений. Выраженная активация образования активных форм кислорода, получившая название «кислородного взрыва», наблюдается в фагоцитах и выполняет защитную функцию, обеспечивая бактерицидный эффект 

---