Файл: Изучение молекулярных предикторов сосудистого риска опосредованного эндотелиальной дисфункцией у людей с сахарным диабетом 2 типа.docx

Иван Иванович Дедов, Всеволод Арсеньевич Ткачук, Николай Борисович Гусев, Владимир Павлович Ширинский, Александр Вячеславович Воротников, Татьяна Николаевна Кочегура, Александр Юрьевич Майоров, Марина Владимировна Шестакова

ПОЛНЫЙ ТЕКСТ:

PDF (RUS)|HTML| XML

Статья
Об авторах
Дополнительные файлы
Cited By (6)

АННОТАЦИЯ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является социально-значимым заболеванием, терапия которого остается все еще недостаточно эффективной, отчасти это обусловлено многофакторностью развития нарушений углеводного обмена, механизмы которых полностью не раскрыты. Инсулиновая резистентность (ИР) является первым звеном патогенеза СД2 и связана со снижением способности инсулина усиливать захват глюкозы из кровотока клетками-мишенями. В развитии ИР участвуют такие факторы

, как генетическая предрасположенность, избыточное питание и ожирение, стресс и хроническое воспаление в условиях нарушения передачи инсулинового сигнала внутри клеток. Молекулярные механизмы и маркеры ИР недостаточно охарактеризованы, что препятствует ранней диагностике и созданию превентивной лекарственной терапии. Гиперинсулинемический эугликемический клэмп остается «золотым стандартом» для диагностики ИР в условиях клиники. Гипергликемия является отдаленным следствием ИР, при которой реализуется повреждающее действие ряда молекулярных метаболических нарушений, включая оксидативный и карбонильный стресс клеток-мишеней. Молекулярные шапероны и малые белки теплового шока обладают защитным действием на ранних этапах патогенеза СД2, препятствуя развитию стресса эндоплазматического ретикулума и апоптоза. Дисфункция эндотелия сосудов сопряжена с СД2 и его сердечно-сосудистыми осложнениями, однако неясно, на каком этапе патогенеза наступают эти изменения и каковы их молекулярные индукторы. Наконец, еще менее изученным является вопрос о транскрипционной регуляции адипогенной дифференцировки клеток-предшественников при формировании новых жировых депо, а также механизмы активации «бурого» и «бежевого жира», демонстрирующего гиполипидемическое и гипогликемическое действие. Целью данной работы было выяснение молекулярных механизмов развития ИР и дисфункции эндотелия, роли транскрипционного фактора Prep1 и малых белков теплового шока, оценка новых методов диагностики ИР и определение биомишеней для новых антидиабетических препаратов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

инсулиновая резистентность, сахарный диабет, гипергликемия, метаболический синдром, бурая жировая ткань, «бежевые» адипоциты, инсулин, окислительный стресс, PKB/Akt, Prep1, PPARγ, малые белки теплового шока, дисфункция эндотелия

Для цитирования:

Дедов И.И., Ткачук В.А., Гусев Н.Б., Ширинский В.П., Воротников А.В., Кочегура Т.Н., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром: молекулярные механизмы, ключевые сигнальные пути и определение биомишеней для новых лекарственных средств. Сахарный диабет. 2018;21(5):364-375.

For citation:

Dedov I.I., Tkachuk V.A., Gusev N.B., Shirinsky V.P., Vorotnikov A.V., Kochegura T.N., Mayorov A.Yu., Shestakova M.V. Type 2 diabetes and metabolic syndrome: identification of the molecular mechanisms, key signaling pathways and transcription factors aimed to reveal new therapeutical targets.

Diabetes mellitus. 2018;21(5):364-375. (In Russ.)

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Проблема борьбы с сахарным диабетом 2 типа (СД2) чрезвычайно актуальна, но лекарственная терапия этого заболевания остается все еще недостаточно эффективной. Во многом это связано с разнообразием факторов риска и механизмов развития инсулиновой резистентности (ИР) – первичного звена в патогенезе СД2, а также недостаточностью средств ее клинической диагностики. ИР проявляется как устойчивость клеток к действию инсулина и возникает из-за нарушения механизмов проведения в них инсулинового сигнала. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в понимании этих механизмов, многие важные детали остаются неясными, препятствуя созданию лекарственных средств направленного действия.

Следующее за ИР развитие событий в патогенезе СД2 включает усиление секреции инсулина как ответную реакцию организма на недостаток его действия. Однако длительная гиперинсулинемия ведет к дисфункции β-клеток поджелудочной железы и снижению синтеза инсулина на фоне персистирующей ИР. Как следствие, инсулинзависимый транспорт глюкозы из кровотока в клетки мышечной и жировой тканей окончательно нарушается, в печени усиливаются синтез глюкозы и, соответственно, ее секреция в кровоток. Развивается стабильная гипергликемия, при которой глюкоза и продукты ее обмена, несущие химически активные альдо- и кетогруппы, воздействуют на белки и клетки плазмы крови, а также на сосудистый эндотелий, физически модифицируя и нарушая их функции.

Состояние, задолго предшествующее развитию СД2, предиабет. В это понятие входят такие нарушения углеводного обмена, как нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе. На этом этапе возможно предотвращение патологических изменений и восстановление чувствительности клеток-мишеней к инсулину. В связи с этим ранняя диагностика ИР имеет большое практическое значение. Наличие ИР возможно определить или на молекулярном уровне по специфическим маркерам ИР, или на системном уровне с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмпа (ГЭК). Оба подхода инвазивны, длительны, трудо- и ресурсоемки, требуют аппаратных средств и отлаженных протоколов. При этом ГЭК все чаще используется для оценки ИР, тогда как молекулярные маркеры ИР не определены в эксперименте и не верифицированы в клинике.

Молекулярные маркеры ИР следует искать среди компонентов инсулинового каскада, которые демонстрируют снижение активации инсулином в условиях ИР. Объектом анализа должны быть ткани-мишени инсулина (печень, мышечная или жировая ткань), что, соответственно, диктует необходимость работы с биопсийным материалом и на практике существенно осложняет проведение такого анализа. Инсулиновый каскад включает рецептор, субстрат инсулинового рецептора (белок IRS), PI3-киназный каскад и систему активации глюкозного транспортера Glut-4 [1]. Протеинкиназа Akt служит ключевой мишенью PI3-киназного каскада. Она фосфорилирует белок AS160 (Akt substrate of 160 kDa), который регулирует выход Glut-4 на клеточную мембрану и транспорт глюкозы в клетку. Тирозиновое фосфорилирование инсулинового рецептора и его субстрата IRS определяет активность инсулинового каскада, а инсулинзависимое, сайт-специфическое фосфорилирование Akt и AS160 – показатель его активности. Эти параметры можно измерять в лизатах клеток или гомогенатах тканей. Нарушение активности инсулинового каскада связано с сериновым фосфорилированием IRS под действием ряда ферментов в условиях, совокупно обозначаемых как факторы риска развития ИР.

Основными факторами риска ИР считаются дислипидемия и ожирение, воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и оксидативный стресс [1]. Несколько особняком следует выделить липодистрофию, которая тесно связана с ИР и СД2, но многие детали и механизмы этой взаимосвязи остаются пока неизвестными. За исключением липодистрофии, все эти условия провоцируют латентное воспаление жировой ткани за счет ее гипертрофии и гипоксии, инфильтрации макрофагами с их последующим переходом в воспалительный фенотип и секрецией спектра воспалительных цитокинов [2]. Эти цитокины запускают в адипоцитах воспалительные сигнальные каскады с участием NF-κB, IKK, JNK и других киназ [3]. Последние используют IRS как один из субстратов, фосфорилируя его по нескольким сериновым остаткам, переводя в неактивное состояние и прерывая передачу сигнала по инсулиновому каскаду [4–8]. Наряду с цитокинами, провоспалительным действием обладают также свободные жирные кислоты (СЖК), уровень которых сильно повышен при пищевой перегрузке и ожирении. СЖК связываются с толл-подобным рецептором TLR4 на адипоцитах, запускающим тот же воспалительный каскад с участием NF-κB, IKK и JNK. В итоге в адипоцитах усиливается сериновое фосфорилирование IRS и инсулиновый каскад выключается [9, 10].