Файл: Изучение молекулярных предикторов сосудистого риска опосредованного эндотелиальной дисфункцией у людей с сахарным диабетом 2 типа.docx
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 05.12.2023
Просмотров: 116
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
СОДЕРЖАНИЕ
КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
ШАПЕРОНЫ И МАЛЫЕ БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА
ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, КАРБОНИЛЬНЫЙ СТРЕСС И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ
ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, АДИПОГЕННАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА И ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ ФАКТОР PREP1
ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, ЛИПОДИСТРОФИЯ И МУТАЦИИ ГЕНОВ
[15, 21]. В физиологических условиях происходит быстрая детоксикация свободных радикалов в результате взаимодействия с различными восстанавливающими агентами (неферментными антиоксидантами и ферментами) [21].
При сахарном диабете в эндотелиоцитах выраженно нарастает продукция активных форм кислорода. В литературе описано несколько источников повышенной продукции активных форм кислорода, в частности супероксид-аниона при сахарном диабете, включая NADPH-оксидазу, мономеры NO-синтазы, систему альдозоредуктазы и митохондриальную цепь переноса электронов [18−22]. Гипергликемия индуцирует повышение экспрессии генов NADPH-оксидаз, а также стимулирует активность этой группы ферментов, что приводит к генерации супероксиданиона и истощению ресурсов NADPH — кофактора эндотелиальной NOS [21].
В физиологических условиях эндотелиальная NOS представляет собой димер, вырабатывающий NO. Мономерная форма эндотелиальной NOS обеспечивает продукцию супероксид-аниона. Димеризация NOS зависит от наличия кофактора тетрагидробиоптерина, который легко окисляется. При сахарном диабете снижается уровень тетрагидробиоптерина, что приводит к диссоциации NOS на мономеры и продукции ими супероксидных радикалов, которые, в свою очередь, окисляют тетрагидробиоптерин, замыкая порочный круг, приводящий к выраженному снижению продукции NO [22]. Снижение продукции NO eNOS обусловливает не только нарушение тромборезистентности и вазомоторной активности, но и ангиогенной и барьерной функций эндотелиоцитов [12].
Было продемонстрировано, что гипергликемия повышает продукцию супероксид-аниона в дыхательной цепи митохондрий, что повреждает митохондриальную ДНК. Альтерация митохондриальной ДНК, в свою очередь, приводит к постоянной генерации активных форм кислорода дыхательной цепью, то есть формируется порочный круг митохондриальной дисфункции, который не разрывается даже после нормализации уровня глюкозы [2, 21].
Активные формы кислорода оказывают влияние не только на генетический аппарат митохондрий, но и на ядра эндотелиоцитов, активируя NF-kB, что в итоге вызывает изменение экспрессии генов, регулирующих продукцию цитокинов, адгезивных молекул, ангиогенных факторов, а также апоптоз [25].
Таким образом, окислительный стресс при сахарном диабете развивается сразу несколькими взаимосвязанными патологическими процессами, включая активацию NADPH-оксидаз, митохондриальную дисфункцию и структурно-функциональные изменения NOS. Результатом окислительного стресса являются альтерация эндотелиальных клеток и снижение продукции NO, что вызывает нарушение вазомоторной, барьерной, ангиогенной функций эндотелия, а также его тромборезистентности.
Механизмы защиты от окислительного стресса
Разбалансированность взаимодействия активных форм кислорода и систем антиоксидантной защиты различается в зависимости от особенностей индукции окислительного стресса [15]. Так, избыточная продукция активных форм кислорода сопровождается последовательной сменой участия одних антиоксидантных систем на другие. Система антиоксидантной цитопротекции представлена двумя основными механизмами ферментативной и неферментативной защиты, которые функционируют в тесной ассоциации и регулируются сложным комплексом прямых и обратных связей [27]. Основные неферментативные антиоксидантные молекулы — это аскорбиновая кислота (витамин С), α-токоферол (витамин Е) и глутатион, в то время как супероксиддисмутаза (superoxide dismutase, SOD), каталаза (catalase, CAT), глутатионпероксидаза (glutathione peroxidase, GPxs), гемоксигеназа (hemoxygenase, НО), параоксоназы (paraoxonases, PON) и тиоредоксин (thioredoxin, Trx) играют важную роль в ферментативной антиоксидантной защите, непосредственно участвуя в удалении активных форм кислорода из клетки за счет превращения их в менее реактивные формы [9, 15].
В организме человека и млекопитающих идентифицировано несколько форм SOD в зависимости от металла-кофактора: Cu, Zn-SOD, Mn-SOD. SOD является первой линией защиты клеток от действия активных форм кислорода. Она катализирует дисмутацию супероксида в кислород (О2) и пероксид водорода (H2O2) [9, 21]. В сосудистой ткани были идентифицированы три различные изоформы SOD: Cu/Zn-SOD (кодируемая геном SOD1), расположенная в цитоплазме, Mn-SOD (кодируемая геном SOD2) — в митохондриях, внеклеточная SOD (кодируемая геном SOD3). Важность SOD как механизма антиоксидантной защиты была показана в исследованиях по переносу генов, в которых сверхэкспрессия SOD улучшала функцию эндотелия [9]. Также было показано, что сверхэкспрессия SOD2 предотвращает ассоциированную с гипергликемией продукцию O2-, активацию образования протеинкиназы С и конечных продуктов гликирования [9], подтверждая роль продукции митохондриальных активных форм кислорода при диабетических ангиопатиях.
CAT в основном присутствует в пероксисомах, но также функционирует и в цитоплазме. Данный фермент имеет меньшую активность при расщеплении перекиси водорода по сравнению с GPxs, но медленно инактивируется, поэтому играет важную роль в превращении H2O2 в Н2О после дисмутации O2
- с помощью SOD [9]. В работе [28] было показано, что наследственный дефицит CAT связан с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Однако в работе [29] были представлены экспериментальные доказательства того, что CAT обеспечивает лишь умеренную защиту от окислительного стресса.
GPx — это семейство цитозольных и митохондриальных ферментов, активность которых возрастает при сахарном диабете. GPx катализируют восстановление гидроперекисей липидов в соответствующие спирты и посредством окисления глутатиона (γ-L-glutamyl-L-cysteinyl-glycine, GSH) восстанавливают H2O2 до Н2О [30]. Существует несколько изоформ глутатионпероксидазы: в тканях млекопитающих и человека широко представлена изоформа GPx1. Авторы работы [15] показали, что у мышей нарушение гена GPx1 провоцирует повышенную восприимчивость к агентам, вызывающим окислительный стресс, тогда как было показано, что индукция этого изофермента обеспечивает защиту от окислительного повреждения эндотелиоцитов [9]. У мышей с дефицитом апоЕ дефицит GPx1 ускорял и модифицировал прогрессирование атеросклеротического поражения [31]. Кроме того, авторами в работе [32] было показано, что трансгенная сверхэкспрессия GPx1 приводит к улучшению состояния эндотелия. В работе [9] авторы показали, что дефицит GPx3 связан со снижением биодоступности NO и увеличением тромбоцитзависимого тромбоза. Мыши, нокаутированные по GPx4, проявляли нежизнеспособность и умирали во время раннего эмбрионального развития [15].
GSH является основным низкомолекулярным небелковым тиолом в клетке. В восстановленном состоянии он выполняет множество функций, участвуя в обмене веществ, передаче сигнала и экспрессии генов [9]. GSH является донором электронов и может непосредственно инактивировать активные формы кислорода, но он также действует как кофактор в превращении H2O2 в H2O с помощью GPx [28, 33] .
Сходной с GPx антиоксидантной активностью обладают селенопротеины — Trx [28] и глутатион-S-трансферазы (GSTs) [21, 33]. Trx у человека и млекопитающих присутствует в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках. Он участвует в детоксикации активных форм кислорода и пероксинитрита в клетках. Trx проявляет большинство своих антиоксидантных свойств через Trx-пероксидазу (пероксиредоксин), которая использует эндогенные SH-группы в качестве восстанавливающих эквивалентов
[34]. GSTs за счет конъюгации глутатиона обеспечивают восстановление окисленных мембранных фосфолипидов и детоксикацию мембранных липидных радикалов [21].
Гемоксигеназа (hemoxygenase, НО) оказывает непрямой антиоксидантный эффект за счет расщепления свободного гема и выработки монооксида углерода, а также биливердина и билирубина, которые обладают антиоксидантными свойствами [9, 16]. Существуют две изоформы этого фермента — конститутивная гемоксигеназа, HO2, которая экспрессируется в эндотелиальных клетках, и HO1, которая индуцируется в ответ на окислительный стресс и является адаптивным ответом клетки на действие активных форм кислорода. Авторы работы [35] показали, что HO1 оказывает цитопротекторный эффект, который проявляется в защите эндотелиоцитов от повреждающего действия активных форм кислорода. Генетические модели дефицита HO1 или его избыточной экспрессии позволяют предположить, что действия HO1 важны для модуляции тяжести атеросклероза [9].
PON представляет собой семейство трех ферментов. Полагают, что полиморфизм генов-представителей семейства РОN 1 и 2 оказывает выраженное влияние на параметры гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, а также на прогрессирование сосудистых осложнений, в частности ретинопатии [9, 36−38]. РОN 1- и 3-го типов секретируются печенью и циркулируют в крови в комплексе с липопротеинами высокой плотности. РОN1 обладает способностью расщеплять гидроперекиси липидов, что препятствует их повреждающему действию на эндотелий [36, 37]. Кроме того, PON1 обеспечивает снижение генерации активных форм кислорода макрофагами, что в комплексе с расщеплением окисленных липидов обусловливает антиатерогенные эффекты [39]. Показано, что при сахарном диабете активность PON1 уменьшается [36].
PON2, в отличие от PON1 и -3, действует только внутри клеток [40−42], ее основные эффекты связаны с предотвращением митохондриальной дисфункции [36]. Было показано, что фермент снижает активные формы кислорода в эндотелиальных клетках человека и гладких мышцах сосудов [9]. У мышей с дефицитом PON2 с фоном apoE-/- развивалось больше атеросклеротических поражений, тогда как мыши с избыточной экспрессией PON2 были защищены от этих поражений [9, 43].
Защита мембран от перекисного окисления также обеспечивается альфа-токоферолом, который, взаимодействуя с активными формами кислорода, переходит в феноксильный радикал, обладающий малой активностью. Интенсивное потребление неферментативных антиоксидантов, таких как глутатион и токоферол, в качестве кофакторов ферментных звеньев антиоксидантной защиты у пациентов с сахарным диабетом приводит к снижению содержания тиолов и требует постоянного восстановления окисленных форм этих соединений, которое осуществляется преимущественно за счет окисления аскорбиновой кислоты до аскорбата и дегидроаскорбата
[15, 21]. Также в механизмах, обеспечивающих восстановление окисленного глутатиона, принимает участие альфа-липоевая кислота [21].
Таким образом, ликвидацию последствий окислительного стресса осуществляет многоуровневая система антиоксидантной защиты. Нарушение ее функционирования играет ключевую роль в возникновении и прогрессии сосудистых осложнений сахарного диабета в связи с выраженным негативным влиянием окислительного стресса на эндотелиоциты, обусловливающим эндотелиальную дисфункцию.
РОЛЬ НЕФЕРМЕНТАТИВНОГО ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ В РАЗВИТИИ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
В 1987 г. S. Wolff с соавт. одними из первых показали, что в условиях нарушения углеводного обмена неферментативное аутоокислительное гликозилирование и окислительный стресс играют ключевую роль в развитии сосудистых осложнений [19]. Реакция гликозилирования обусловлена способностью глюкозы связываться с аминокислотными остатками белков и образовывать соединения, участвующие в обменных процессах. Эти соединения являются субстратом для образования конечных продуктов гликирования, которые обладают более длительным, по сравнению с белками, периодом полураспада и, в свою очередь, сами могут быть источниками активных форм кислорода. Чем выше гликемия, тем больше образуется конечных продуктов гликирования, которые накапливаются в тканях и сохраняются в них даже при достижении нормогликемии [14, 22, 44].
В процессе неферментативного гликозилирования образуются гликозилированные формы практически всех белков — гемоглобина, альбумина, липопротеидов, коллагена, белков хрусталика глаза. Следует отметить, что гликозилирование вызывает нарушение их структуры и функций [21]. В частности, гликозилирование гемоглобина увеличивает его сродство к кислороду, что затрудняет транскапиллярный обмен и способствует развитию гипоксии в тканях [21]. Гликозилирование альбумина приводит к нарушению транспорта билирубина, жирных кислот и лекарственных веществ. Необходимо отметить, что гликозилированный альбумин способен накапливаться в базальной мембране почечных клубочков и провоцировать развитие диабетической нефропатии [18, 19, 45]. Гликозилирование белков хрусталика нарушает светопропускание и ведет к развитию диабетической катаракты [46]. Гликозилирование липопротеидов приводит к тому, что соответствующие рецепторы перестают их распознавать, что, в свою очередь, вызывает увеличение времени их циркуляции в сосудистом русле, и, как следствие, наблюдается прогрессия атеросклеротического повреждения сосудистой стенки
При сахарном диабете в эндотелиоцитах выраженно нарастает продукция активных форм кислорода. В литературе описано несколько источников повышенной продукции активных форм кислорода, в частности супероксид-аниона при сахарном диабете, включая NADPH-оксидазу, мономеры NO-синтазы, систему альдозоредуктазы и митохондриальную цепь переноса электронов [18−22]. Гипергликемия индуцирует повышение экспрессии генов NADPH-оксидаз, а также стимулирует активность этой группы ферментов, что приводит к генерации супероксиданиона и истощению ресурсов NADPH — кофактора эндотелиальной NOS [21].
В физиологических условиях эндотелиальная NOS представляет собой димер, вырабатывающий NO. Мономерная форма эндотелиальной NOS обеспечивает продукцию супероксид-аниона. Димеризация NOS зависит от наличия кофактора тетрагидробиоптерина, который легко окисляется. При сахарном диабете снижается уровень тетрагидробиоптерина, что приводит к диссоциации NOS на мономеры и продукции ими супероксидных радикалов, которые, в свою очередь, окисляют тетрагидробиоптерин, замыкая порочный круг, приводящий к выраженному снижению продукции NO [22]. Снижение продукции NO eNOS обусловливает не только нарушение тромборезистентности и вазомоторной активности, но и ангиогенной и барьерной функций эндотелиоцитов [12].
Было продемонстрировано, что гипергликемия повышает продукцию супероксид-аниона в дыхательной цепи митохондрий, что повреждает митохондриальную ДНК. Альтерация митохондриальной ДНК, в свою очередь, приводит к постоянной генерации активных форм кислорода дыхательной цепью, то есть формируется порочный круг митохондриальной дисфункции, который не разрывается даже после нормализации уровня глюкозы [2, 21].
Активные формы кислорода оказывают влияние не только на генетический аппарат митохондрий, но и на ядра эндотелиоцитов, активируя NF-kB, что в итоге вызывает изменение экспрессии генов, регулирующих продукцию цитокинов, адгезивных молекул, ангиогенных факторов, а также апоптоз [25].
Таким образом, окислительный стресс при сахарном диабете развивается сразу несколькими взаимосвязанными патологическими процессами, включая активацию NADPH-оксидаз, митохондриальную дисфункцию и структурно-функциональные изменения NOS. Результатом окислительного стресса являются альтерация эндотелиальных клеток и снижение продукции NO, что вызывает нарушение вазомоторной, барьерной, ангиогенной функций эндотелия, а также его тромборезистентности.
Механизмы защиты от окислительного стресса
Разбалансированность взаимодействия активных форм кислорода и систем антиоксидантной защиты различается в зависимости от особенностей индукции окислительного стресса [15]. Так, избыточная продукция активных форм кислорода сопровождается последовательной сменой участия одних антиоксидантных систем на другие. Система антиоксидантной цитопротекции представлена двумя основными механизмами ферментативной и неферментативной защиты, которые функционируют в тесной ассоциации и регулируются сложным комплексом прямых и обратных связей [27]. Основные неферментативные антиоксидантные молекулы — это аскорбиновая кислота (витамин С), α-токоферол (витамин Е) и глутатион, в то время как супероксиддисмутаза (superoxide dismutase, SOD), каталаза (catalase, CAT), глутатионпероксидаза (glutathione peroxidase, GPxs), гемоксигеназа (hemoxygenase, НО), параоксоназы (paraoxonases, PON) и тиоредоксин (thioredoxin, Trx) играют важную роль в ферментативной антиоксидантной защите, непосредственно участвуя в удалении активных форм кислорода из клетки за счет превращения их в менее реактивные формы [9, 15].
В организме человека и млекопитающих идентифицировано несколько форм SOD в зависимости от металла-кофактора: Cu, Zn-SOD, Mn-SOD. SOD является первой линией защиты клеток от действия активных форм кислорода. Она катализирует дисмутацию супероксида в кислород (О2) и пероксид водорода (H2O2) [9, 21]. В сосудистой ткани были идентифицированы три различные изоформы SOD: Cu/Zn-SOD (кодируемая геном SOD1), расположенная в цитоплазме, Mn-SOD (кодируемая геном SOD2) — в митохондриях, внеклеточная SOD (кодируемая геном SOD3). Важность SOD как механизма антиоксидантной защиты была показана в исследованиях по переносу генов, в которых сверхэкспрессия SOD улучшала функцию эндотелия [9]. Также было показано, что сверхэкспрессия SOD2 предотвращает ассоциированную с гипергликемией продукцию O2-, активацию образования протеинкиназы С и конечных продуктов гликирования [9], подтверждая роль продукции митохондриальных активных форм кислорода при диабетических ангиопатиях.
CAT в основном присутствует в пероксисомах, но также функционирует и в цитоплазме. Данный фермент имеет меньшую активность при расщеплении перекиси водорода по сравнению с GPxs, но медленно инактивируется, поэтому играет важную роль в превращении H2O2 в Н2О после дисмутации O2
- с помощью SOD [9]. В работе [28] было показано, что наследственный дефицит CAT связан с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Однако в работе [29] были представлены экспериментальные доказательства того, что CAT обеспечивает лишь умеренную защиту от окислительного стресса.
GPx — это семейство цитозольных и митохондриальных ферментов, активность которых возрастает при сахарном диабете. GPx катализируют восстановление гидроперекисей липидов в соответствующие спирты и посредством окисления глутатиона (γ-L-glutamyl-L-cysteinyl-glycine, GSH) восстанавливают H2O2 до Н2О [30]. Существует несколько изоформ глутатионпероксидазы: в тканях млекопитающих и человека широко представлена изоформа GPx1. Авторы работы [15] показали, что у мышей нарушение гена GPx1 провоцирует повышенную восприимчивость к агентам, вызывающим окислительный стресс, тогда как было показано, что индукция этого изофермента обеспечивает защиту от окислительного повреждения эндотелиоцитов [9]. У мышей с дефицитом апоЕ дефицит GPx1 ускорял и модифицировал прогрессирование атеросклеротического поражения [31]. Кроме того, авторами в работе [32] было показано, что трансгенная сверхэкспрессия GPx1 приводит к улучшению состояния эндотелия. В работе [9] авторы показали, что дефицит GPx3 связан со снижением биодоступности NO и увеличением тромбоцитзависимого тромбоза. Мыши, нокаутированные по GPx4, проявляли нежизнеспособность и умирали во время раннего эмбрионального развития [15].
GSH является основным низкомолекулярным небелковым тиолом в клетке. В восстановленном состоянии он выполняет множество функций, участвуя в обмене веществ, передаче сигнала и экспрессии генов [9]. GSH является донором электронов и может непосредственно инактивировать активные формы кислорода, но он также действует как кофактор в превращении H2O2 в H2O с помощью GPx [28, 33] .
Сходной с GPx антиоксидантной активностью обладают селенопротеины — Trx [28] и глутатион-S-трансферазы (GSTs) [21, 33]. Trx у человека и млекопитающих присутствует в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках. Он участвует в детоксикации активных форм кислорода и пероксинитрита в клетках. Trx проявляет большинство своих антиоксидантных свойств через Trx-пероксидазу (пероксиредоксин), которая использует эндогенные SH-группы в качестве восстанавливающих эквивалентов
[34]. GSTs за счет конъюгации глутатиона обеспечивают восстановление окисленных мембранных фосфолипидов и детоксикацию мембранных липидных радикалов [21].
Гемоксигеназа (hemoxygenase, НО) оказывает непрямой антиоксидантный эффект за счет расщепления свободного гема и выработки монооксида углерода, а также биливердина и билирубина, которые обладают антиоксидантными свойствами [9, 16]. Существуют две изоформы этого фермента — конститутивная гемоксигеназа, HO2, которая экспрессируется в эндотелиальных клетках, и HO1, которая индуцируется в ответ на окислительный стресс и является адаптивным ответом клетки на действие активных форм кислорода. Авторы работы [35] показали, что HO1 оказывает цитопротекторный эффект, который проявляется в защите эндотелиоцитов от повреждающего действия активных форм кислорода. Генетические модели дефицита HO1 или его избыточной экспрессии позволяют предположить, что действия HO1 важны для модуляции тяжести атеросклероза [9].
PON представляет собой семейство трех ферментов. Полагают, что полиморфизм генов-представителей семейства РОN 1 и 2 оказывает выраженное влияние на параметры гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, а также на прогрессирование сосудистых осложнений, в частности ретинопатии [9, 36−38]. РОN 1- и 3-го типов секретируются печенью и циркулируют в крови в комплексе с липопротеинами высокой плотности. РОN1 обладает способностью расщеплять гидроперекиси липидов, что препятствует их повреждающему действию на эндотелий [36, 37]. Кроме того, PON1 обеспечивает снижение генерации активных форм кислорода макрофагами, что в комплексе с расщеплением окисленных липидов обусловливает антиатерогенные эффекты [39]. Показано, что при сахарном диабете активность PON1 уменьшается [36].
PON2, в отличие от PON1 и -3, действует только внутри клеток [40−42], ее основные эффекты связаны с предотвращением митохондриальной дисфункции [36]. Было показано, что фермент снижает активные формы кислорода в эндотелиальных клетках человека и гладких мышцах сосудов [9]. У мышей с дефицитом PON2 с фоном apoE-/- развивалось больше атеросклеротических поражений, тогда как мыши с избыточной экспрессией PON2 были защищены от этих поражений [9, 43].
Защита мембран от перекисного окисления также обеспечивается альфа-токоферолом, который, взаимодействуя с активными формами кислорода, переходит в феноксильный радикал, обладающий малой активностью. Интенсивное потребление неферментативных антиоксидантов, таких как глутатион и токоферол, в качестве кофакторов ферментных звеньев антиоксидантной защиты у пациентов с сахарным диабетом приводит к снижению содержания тиолов и требует постоянного восстановления окисленных форм этих соединений, которое осуществляется преимущественно за счет окисления аскорбиновой кислоты до аскорбата и дегидроаскорбата
[15, 21]. Также в механизмах, обеспечивающих восстановление окисленного глутатиона, принимает участие альфа-липоевая кислота [21].
Таким образом, ликвидацию последствий окислительного стресса осуществляет многоуровневая система антиоксидантной защиты. Нарушение ее функционирования играет ключевую роль в возникновении и прогрессии сосудистых осложнений сахарного диабета в связи с выраженным негативным влиянием окислительного стресса на эндотелиоциты, обусловливающим эндотелиальную дисфункцию.
РОЛЬ НЕФЕРМЕНТАТИВНОГО ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ В РАЗВИТИИ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
В 1987 г. S. Wolff с соавт. одними из первых показали, что в условиях нарушения углеводного обмена неферментативное аутоокислительное гликозилирование и окислительный стресс играют ключевую роль в развитии сосудистых осложнений [19]. Реакция гликозилирования обусловлена способностью глюкозы связываться с аминокислотными остатками белков и образовывать соединения, участвующие в обменных процессах. Эти соединения являются субстратом для образования конечных продуктов гликирования, которые обладают более длительным, по сравнению с белками, периодом полураспада и, в свою очередь, сами могут быть источниками активных форм кислорода. Чем выше гликемия, тем больше образуется конечных продуктов гликирования, которые накапливаются в тканях и сохраняются в них даже при достижении нормогликемии [14, 22, 44].
В процессе неферментативного гликозилирования образуются гликозилированные формы практически всех белков — гемоглобина, альбумина, липопротеидов, коллагена, белков хрусталика глаза. Следует отметить, что гликозилирование вызывает нарушение их структуры и функций [21]. В частности, гликозилирование гемоглобина увеличивает его сродство к кислороду, что затрудняет транскапиллярный обмен и способствует развитию гипоксии в тканях [21]. Гликозилирование альбумина приводит к нарушению транспорта билирубина, жирных кислот и лекарственных веществ. Необходимо отметить, что гликозилированный альбумин способен накапливаться в базальной мембране почечных клубочков и провоцировать развитие диабетической нефропатии [18, 19, 45]. Гликозилирование белков хрусталика нарушает светопропускание и ведет к развитию диабетической катаракты [46]. Гликозилирование липопротеидов приводит к тому, что соответствующие рецепторы перестают их распознавать, что, в свою очередь, вызывает увеличение времени их циркуляции в сосудистом русле, и, как следствие, наблюдается прогрессия атеросклеротического повреждения сосудистой стенки