Файл: Нежданова. Учебное пособие. Соматические заболевания детей старшего возраста. Детские инфекции.pdf

Классификация. В 1976 г была принята франко-американо-британская (FAB) классификация 
острых лейкозов, пересмотренная и дополненная в 1991 году. Согласно этой классификации 
на основании морфологических и цитохимических исследований  бластных клеток выделяют 
острый лимфобластный лейкоз трех типов бластных клеток: L1, L2, L3 и нелимфобластный 
лейкоз, подразделяющийся на несколько типов от М0 до М7 варианта, среди которых наибо-
лее  часто  встречается  М1  и  М2,  т.е.  миелобластный  лейкоз.  К  настоящему  моменту  FAB-
классификация  во  многом  утратила  свое  основополагающее  значение  в  виду  создания  со-
временных классификаций. Общепринятой является классификация Европейской группы по 
иммунологическому изучению лейкозов (EGIL-95), согласно которой выделяют 4 основных 
группы острых лейкозов: 1) Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ); 2) Острые миелобласт-
ные лейкозы (ОМЛ); 3) Бифенотипические лейкозы (БОЛ), содержащие в равной степени как 
миелоидные,  так  и  лимфоидные  маркеры;  4)  Недифференцированные  острые  лейкозы.  В 
2001 году международной группой экспертов была создана новая классификация гематоло-
гических опухолей – классификация ВОЗ, переработанная в 2008 году, основанная на учете 
цитоморфологических,  цитохимических,  иммунофенотипических  особенностей  трансфор-
мированных  клеток  и  данных  цитогенетического  и  молекулярно-генетического  анализа. 
FAB-классификация  стала  ее  составной  частью.  По  ВОЗ-классификации  острым  лейкозом 
считается заболевание, характеризующееся наличием 25% и более  бластных клеток в 
миелограмме.  

Причем острые лимфобластные лейкозы согласно ВОЗ-классификации подразделяют-

ся на три группы: 

Острые лимфобластные лейкозы из предшественников В-клеток 
(цитогенетические подгруппы) 
     t(9;22)(q34;q11); BCR/ABL 
     t (v; 11q23) реаранжировка MLL 
     t(1;19)(q23;p13); E2A/PBX1 
     t(12;21)(q23;p13); ETV/CBF



Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток 
Острый лейкоз Бёркита 

В  группе  ОЛЛ  выделяют  методом  иммунофенотипирования  четыре  подтипа  В-

линейных (Ранний пре-В, Пре-В, Common и В-вариант) и четыре подтипа Т-линейных лей-
козов (Про-Т-тип, Пре-Т-тип, кортикальный Т-тип, зрелый Т-ОЛЛ), а также ОЛЛ с экспрес-
сией  миелоидных  маркеров.  Среди  иммунологических  вариантов  ОЛЛ  у  детей  чаще  всего 
встречается Common  - 40-45% и  Пре-B варианты– 20%, которые являются прогностически 
наиболее благоприятными. К неблагоприятным в плане прогноза можно отнести ранний пре-
В (про-В) вариант – 5-10% и Т-линейный лейкоз.  

ОМЛ в этой классификации подразделяется на четыре категории: 

ОМЛ с характерными цитогенетическими транслокациями 

-     ОМЛ с t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO)   
-     Острый промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ с t(15;17)(q22;q12), (PML/RAR



)  

 -    ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16)(p13q22) или 
t(16;16)(p13;q22), CBF



/MYX11X) 

-     ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами 
ОМЛ с мультилинейной дисплазией на фоне предшествующего миелодиспластиче-
ского синдрома, миелопролиферативного заболевания, либо как первичные лейкозы 
Вторичные ОМЛ, связанный с проводимым ранее лечением: 
 алкилирующими препаратами или облучением 
ингибиторами топоизомеразы II и  другими препаратами 
ОМЛ, никак более не категоризованные (соответствует FAB-классификации) + 
             Острый базофильный лейкоз 
             Острый панмиелоз с миелофиброзом 
             Миелоидная саркома 

Клиника.  ОЛ  начинается  не  остро,  а  постепенно,  лишь  его  манифестация  является  острой. 
Характер начала заболевания у разных больных вариабелен. И именно в этот период у каж-
дого доктора должна быть онкологическая настороженность. Как правило, ОЛ диагностиру-
ется либо при лечении, либо обследовании другой патологии.  
Лейкоз может протекать некоторое время под маской железодефицитной анемии, интеркур-
рентного заболевания (ОРЗ, ангина, грипп, пневмония, стоматит), острой дизентерии, брюш-
ного  тифа,  энтеровирусной  инфекции,    различного  рода  лимфаденитов,  ревматизма,  тубер-
кулеза и это часто служит причиной поздней диагностики.  
Однако, несмотря на различие масок, каждому врачу важно знать некоторые общие клиниче-
ские признаки начала ОЛ:  - выраженная вялость, слабость, адинамия, снижение аппетита в 
течение  длительного  периода;  длительный  субфебрилитет,  особенно  в  вечернее  время, вы-
раженная бледность, нарушение сна, потеря в весе, потеря интереса к играм, интересным за-
нятиям,  плохое  усвоение  школьного материала.  Важное  значение приобретают  нетипичное 
течение заболевания, не поддающееся традиционной терапии.   
В  клинике  ОЛ  выделяют,  таким  образом,  по  Воробьеву  стадию  развернутых  клинических 
проявлений, полную ремиссию, выздоровление (состояние полной ремиссии на протяжении 
5 лет и более), частичную ремиссию, рецидив с указанием, какой по счету и уточнением оча-
га локализации при локальном рецидиве, терминальная стадия. 

Критерием диагноза развернутой стадии острого лейкоза считается обнаружение 

в костном мозге 25% и более бластных клеток.  

В  период манифестации заболевания  или  развернутой  стадии  не  существует  какого-

либо клинического признака, который являлся бы патогномоничным для острого лейкоза в 
целом,  и  для  его  отдельных  вариантов.  Основными  клиническими  синдромами,  встречаю-
щимися  при  ОЛ,  являются:  интоксикационный,  анемический,  геморрагический,  гиперпла-
стический, болевой. 
 -  интоксикационный,  имеющий  место  у  большинства  больных  различными  формами  ОЛ 
проявляется  головной  болью, вялостью,  адинамией,  лихорадкой  или  субфебрилитетом осо-
бенно в вечернее время, нарушением сна; 
 -  анемический,  характеризующийся  бледностью  кожных  покровов,  вялостью,  слабостью, 
снижением аппетита, болями в животе и сердце; 
 - пролиферативный, характерный более для ОЛЛ и проявляющийся увеличением перифери-
ческих л/ф узлов в пределах от 1 до 5-6- см, образующих нередко конгломераты, не спаян-
ных между собой, безболезненных при пальпации и также увеличением печени и селезенки у 
90% больных ОЛЛ; 
 -   геморрагический синдром, характерный более для нелимфобластных лейкозов, особенно 
для миелобластного и промиелоцитарного лейкоза (66% больных), возникает из-за выражен-
ной  тромбоцитопении.  Проявляется  петехиально-пятнистой  сыпью  на  коже,  носовыми,  ма-
точными и желудочно-кишечными кровотечениями, гематурией;  
 - костно-суставной синдром, проявляющийся болями (оссалгии) различной интенсивности в 
костях и суставах (спины, рук, ног, грудины и нижней челюсти), которые могут быть лету-
чими  или  быть  постоянными,  носят  ноющий,  распирающий,  колющий,  пульсирующий  ха-
рактер, усиливаются в ночное время;  
 - поражение нервной системы (нейролейкоз) в начале заболевания встречается в 5-20% слу-
чаев  и  более  характерен  для  рецидива,  что  относится  и  к  поражению  яичек  и  яичников,  и 
связано это с тем, что химиотерапевтические препараты в стандартных дозах не проникают 
через гематоэнцефалический барьер и гематоорхический барьер  
 -  поражение  кожи  и  слизистых  чаще  всего  появляется  в  ходе  проведения  химиотерапии  и 
очень редко в период манифестации. 

К атипичным клиническим признакам относятся: двустороннее увеличение в размерах 

околоушных и слюнных желез (синдром Микулича), увеличение размеров почек, появление 
лейкемидов  (подкожных  узелков),  явления  гингивита  (чаще  при  нелимфобластных  лейко-
зах).  

В стадии полной ремиссии в пунктате костного мозга находят не более 5% бластных 

клеток, в периферической крови бластных клеток не должно быть, должен быть нормальным 

состав  спинномозговой жидкости  и отсутствовать  клинические  признаки  лейкозной  проли-
ферации. 

Частичная  ремиссия  может  характеризоваться  гематологическим  улучшением, 

уменьшением бластных клеток в костном мозге, спинномозговой жидкости при ликвидации 
клинических признаков нейролейкоза и подавлении очагов лейкозной инфильтрации в дру-
гих органах, вне костного мозга. 

Рецидив  ОЛ  бывает  сверхранним  – возникающий в  течение  18  мес. от  момента  по-

становки диагноза, ранним, возникающий в течение 6 мес. после окончания лечения и позд-
ним – спустя 6 мес. после окончания лечения. Рецидивы бывают также: изолированным: ко-
стно-мозговым, ЦНС  -  рецидив (нейролейкоз), тестикулярный рецидив (в яички) и  комби-
нированным при наличии поражения экстрамедуллярных органов и более 5% бластных кле-
ток в костном мозге.  

Терминальная  стадия  подразумевает  некурабельный  этап  опухолевой  прогрессии 

лейкоза. Можно отметить условность этой стадии, поскольку она отражает лишь современ-
ный уровень терапевтических возможностей. 

Диагностика.  Наличие  такой  клинической  симптоматики  диктует  необходимость 

проведения комплексного гематологического исследования, а именно: 
1. Исследование периферической крови. Встречаются два варианта по данным гемограммы: 
лейкемический,  когда  бластные  клетки  выходят  в  кровь  из  костного  мозга  (проявляется 
обычно выраженным лейкоцитозом более 30 тыс. в общем анализе крови; наличием бласт-
ных клеток)  и алейкемический – когда бластные клетки не выходят из костного мозга  и не 
обнаруживаются в общем анализе крови (обычно характерна лейкопения). Но для обоих ва-
риантов будет характерно наличие лейкемического провала в лейкоформуле, т.е. отсутствие 
промежуточных  форм,  малое  количество  зрелых  форм  клеток;  чаще  всего  регистрируется 
тромбоцитопения, анемия.  Следует обращать также внимание на увеличение СОЭ более 20 
мм/ч. 
2. Исследование пунктата костного мозга. Костно-мозговая пункция проводится из грудины 
или подвздошной кости. Для постановки диагноза острого лейкоза количество бластных кле-
ток в миелограмме должно быть 25% и более. Однако, даже после постановки диагноза ОЛ 
лечить ребенка можно только после дальнейшей диагностики. 
3.  Цитохимическое  исследование.  Лейкозные  клетки,  произошедшие  из  разных  клеток-
предшественников, отличаются между  собой способностью откладывать гликоген, липиды, 
проявлять активность ферментов – пероксидазы, альфанафтилэстеразы и др. т.е. проводя так 
называемые  цитохимические  реакции,  мы  устанавливаем  тип  лейкозных  клеток  и,  значит, 
вариант лейкоза.  
4. Иммунофенотипирование. Является обязательным методом в диагностике лейкозов.  К за-
дачам  иммунофенотипирования  как  современного  метода  диагностики  можно отнести  сле-
дующие:  1) подтверждение диагноза; 2) установление варианта ОЛ в том случае, когда ци-
томорфологический метод не достаточно информативен; 3) определение бифенотипических 
и билинейных вариантов острых лейкозов; 4) выделение прогностических групп.  
5. Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование

для определения количества 

хромосом и их структурных изменений (транслокация, инверсия, делеция), а также опреде-
ление  ДНК-индекса  –  цитометрического  показателя,  отражающего  количественные  хромо-
сомные аномалии в опухолевых клетках.

Цитогенетическое исследование имеет важное зна-

чение для определения прогноза заболевания, группы риска развития рецидива, и, следова-
тельно, выбора тактики и интенсивности терапии.  

Так,  наличие  филадельфийской  хромосомы  (Рh-хромосома)  у  больных  с  ОЛ  в  виде 

транслокации t[9;22] имеет плохой прогноз, выживаемость составляет менее 25-30% у детей. 
Еще  одним  известным  неблагоприятным  фактором  является  наличие  транслокации  t[1;19]. 
Несмотря  на  интенсивную  терапию,  выживаемость  этих  больных  составляет  около  40%. 
Транслокация t[4; 11 ] выявляется у 68-81% детей в возрасте до года с помощью молекуляр-
но-биологических 

методов 

и 

является 

неблагоприятным 

признаком.  

ДНК-индекс или плоидию измеряют методом проточной цитофлюориметрии. Гиперплоидия 
или  ДНК-индекс  более  50  хромосом  в опухолевой  клетке  встречается  у  20%  детей  старше 

года независимо от инициального лейкоцитоза и возраста и ассоциируется с хорошим про-
гнозом. Неблагоприятными прогностическими факторами течения ОЛ являются: возраст ме-
нее  1  года,  наличие  Рh-хромосомы,  раннее  поражение  ЦНС,  распространение  опухолевого 
процесса, Т-клеточный вариант ОЛ, 

Из  дополнительных  исследований,  направленных  на  выявление  степени  вовлечения 

различных органов и систем в патологический процесс проводят: 
-  спинно-мозговую  пункцию,  которая  позволяет  выявить  поражение  центральной  нервной 
системы (нейролейкоз) специфического характера; 
-  рентгенологическое  исследование,  которое  имеет  важное  значение  при  наличии  болевого 
синдрома в трубчатых костях, суставах, по ходу позвоночника.  
-  исследование иммунологического статуса ребенка  как в момент диагностики ОЛ, так и в 
процессе проведения противолейкозной терапии и во время ремиссии 
-  биохимическое исследование сыворотки крови осуществляется в динамике болезни на фо-
не  проведения  активной  противолейкозной  терапии,  что  позволяет  вносить  своевременно 
коррективы  в  лечение  при  развитии  таких  состояний,  как  гиперурикемия,  токсико-
аллергическое поражение печени, почек и т.д. 
-  исследование свертывающей и противосвертывающей систем крови важно, особенно в пе-
риод проведения индукционной химиотерапии у больных с НеОЛ; 
- методы, направленные на контроль за функциональным состоянием кардио-респираторной 
системы,  почек,  печени,  ЖКТ,  эндокринной  системы  также  применяются  в  различные  пе-
риоды ОЛ.  

Диагностика минимальной резидуальной болезни. Минимальной резидуальной (ос-

таточной) болезнью (МОБ,  MRD) принято называть популяцию лейкозных клеток, которая 
на  фоне  установленной  полной  клинико-гематологической  ремиссии  (количество  бластных 
клеток в миелограмме составляет менее 5%) может быть определена только с помощью спе-
циальных методов исследования и существенно влияет на развитие рецидива.  
Лечение больных ОЛ длительное время у детей являлось абсолютно бесперспективным. До 
1990 года в нашей стране не было организовано программного лечения. При этом лишь 6,7% 
детей, больных лейкозом, жили 10 лет и более.

Применение

современных протоколов лече-

ния острого лейкоза у детей позволило преодолеть 70% барьер 5-летней безрецидивной вы-
живаемости при ОЛЛ у детей, К лучшим протоколам, применяемым в настоящее время, от-
носятся созданный группой BFM (Германия), а также целый ряд американских протоколов. 
Основа всех этих протоколов заключена в максимальной эрадикации лейкозного клона кле-
ток. Это достигается применением полихимиотерапии, которая является базисным методом 
терапии заболевания. Главные ее принципы:  
1.  Использование  химиопрепаратов  различного  механизма  действия  в  адекватных  дозах  с 
целью воздействия на определенные фазы клеточного цикла

.  

2.  Концепция  риск-адаптированной  терапии,  согласно  которой  интенсивность  и,  следова-
тельно, токсичность терапии должны соответствовать группе риска, т.е. пациенты с прогно-
стически благоприятными исходными характеристиками должны получать минимально ток-
сичную терапию и не подвергаться риску развития тяжелых осложнений, в то время как па-
циенты  с  неблагоприятными  формами  заболевания  получают  высокоинтенсивную  терапию 
(в том числе и трансплантацию костного мозга), что увеличивает шансы на излечение. 
2. Использование высокодозных режимов терапии, а также интенсивная профилактика ней-
ролейкемии.  
3.  Осуществление  сопроводительной  терапии,  в  комплексное  понятие  которой  входит  ра-
циональная инфузионная, антибактериальная, микостатическая, симптоматическая терапия и 
т.д..   
4. Проведение лечения в специализированных детских гематологических стационарах с со-
блюдением особого санитарно-гигиенического режима (частая смена постельного и натель-
ного белья, отсутствие кондиционеров, цветов в палатах, только жидкое мыло, определенные 
виды продуктов, игрушек, исключающие проникновение в организм ребенка инфекций, ко-
торые при химиотерапии смертельно опасны и т.д.). 

Существенное значение в лечении ОЛ имеет непрерывность до завершения всей ле-

чебной программы. В большинстве современных протоколов можно выделить три основных 
этапа  терапии:  индукция  ремиссии,  интенсивная  постремиссионная  терапия  и  поддержи-
вающая терапия, суммарная длительность которых составляет от 24 до 36 мес.  
Индукции ремиссии (первичная терапия), которая  направлена на уничтожение большей час-
ти опухолевых клеток и на достижение полной клинико-гематологической ремиссии. В пе-
риод индукционной терапии разрушается 90% бластных клеток.  В соответствии с результа-
том индукционной терапии уточняется прогностическая стратификация, пациенты с плохим 
ранним ответом на терапию переводятся в группу высокого риска, пациенты, не достигшие 
ремиссии к контрольному сроку, становятся кандидатами на выполнение аллогенной транс-
плантации вне зависимости от исходных прогностических факторов. По достижении клини-
ко-гематологической ремиссии наступает этап постремиссионной терапии, который в разных 
протоколах обозначается как интенсификация или реиндукция. За интенсивной фазой тера-
пии следует этап поддерживающей терапии. Залогом успеха поддерживающей терапии явля-
ется ее непрерывность, что подтверждено рядом исследований, согласно которым выполне-
ние поддерживающей терапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных пере-
рывах  из-за  осложнений  или  неадекватной  дозировки)  является  неблагоприятным  прогно-
стическим фактором для развития рецидива 

Благодаря современным программам лечения практически решена проблема получе-

ния ремиссий: при ОЛЛ у детей - 90-95% полных ремиссий, а при ОНЛЛ в 55-65%. При этом 
пятилетней безсобытийной (безрецидивной) выживаемости лечения при ОЛЛ по программе 
ALL-BFM-90-95 - 75-87%, а по программе лечения ОМЛ  AML-BFM 87-93  - около 50-65 %. 
На современном этапе основными проблемами в лечении ОЛ являются увеличение числа па-
циентов  с  мутантными  клонами опухолевых  клеток,  резистентными  к  химиотерапии,  позд-
ние  побочные  эффекты  терапии  (нарушения  роста,  нейроэндокринные  проблемы,  вторые 
опухоли) и высокая стоимость лечения.

Поэтому главной задачей терапии ОЛ является изле-

чение пациента и возвращение его к нормальной социальной жизни и хорошему самочувст-
вию при минимуме побочных эффектов, связанных с лечением. 

Вопросы для тестового контроля 

№ 
п/п 

Содержание вопросов 

Эталоны 
ответов 

1 

Вариант  острого  лейкоза  устанавливается  на  основании:  а)  клинических  данных,  
б) результата миелограммы, в) цитохимического исследования, г) иммунофеноти-
пирования, д) результата общего анализа крови 

в, г 

2 

Понятие острый и хронический лейкоз предусматривает:  а) течение заболевания,  
б) степень тяжести,  в) склонность к развитию вторичных опухолей,  г) состояние 
костного мозга, д) наличие геморрагического синдрома 

г 

3 

В  клинике  острого  лейкоза  преобладают  следующие  клинические  синдромы:    а) 
анемический,    б)  общеинтоксикационный,     в)  обструктивный,    г) пролифератив-
ный, д) геморрагический 

а, б, г, д 

4 

Диагноз  острого  лейкоза  устанавливается  при  наличии  в  миелограмме:  а)  10%  и 
более бластных клеток; б) 25% и более бластных клеток; в) тотальном бластозе; г) 
менее 50% бластных клеток 

б 

5 

Для лечения острого лейкоза используют: а) циклофосфан, б) 6-меркаптопурин, в) 
интерферон, г) винкристин, д) миелосан 

а, б, г 

6 

Диагноз  острого  лейкоза  становится  несомненным:  а)  при  появлении  бластных 
клеток в гемограмме, б) при гепатоспленомегалии, в) при анемическом и геморра-
гическом синдроме, г) при наличии 25% и более бластных клеток в миелограмме, 
д) при угнетении всех ростков кроветворения в костном мозге 

г 

7 

В России для лечения ОЛ чаще всего применяют следующую программу лечения: 
а) SIOP, б) BFM, в) PECO 

б 

8 

Непрерывность  лечебной  программы  при  ОЛ  соблюдается  применением  следую-
щих этапов лечения: а) индукция ремиссии; б) трансформация ремиссии; в) консо-
лидация ремиссии; г) интенсификация ремиссии;  

а, в, г 

9 

В общем анализе крови при остром лейкозе может регистрироваться: а) анемия, б) 
тромбоцитопения, в) лейкоцитоз, г) бластемия, д) все перечисленное 

д