Файл: Часть II Вирусные болезни.doc

Исследования показателей иммунитета являются неспецифичными для ВИЧ, но информативными при доказанной ВИЧ-инфекции. Прежде всего это касается определения общего количества CD4-лимфоцитов. Уровень их снижения позволяет судить о глубине развившегося иммунодефицита, вероятности возникновения оппортунистических инфекций, прогнозировании течения ВИЧ-инфекции, потребности в противоретровирусной терапии и химиопрофилактике вторичных заболеваний. Кроме того, оценка динамики содержания CD4-лимфоцитов в процессе лечения является одним из основных критериев его эффективности.

Лечение. Поскольку в настоящее время отсутствует возможность полной элиминации ВИЧ из организма человека цель терапии заключается в максимальном продлении жизни и обеспечении как можно более длительном сохранении качества жизни инфицированных лиц. Поэтому общими принципами терапии ВИЧ-инфекции являются предупреждение прогрессирования болезни, сохранение состояния хронической вялотекущей инфекции, ранняя диагностика и своевременное лечение оппортунистических вторичных болезней. В этой связи базисная этиотропная терапия больных ВИЧ-инфекцией включает в себя противоретровирусную терапию (направленную на подавление репликации вируса), а также химиопрофилактику и химиотерапию вторичных заболеваний.

Противоретровирусная терапия. К настоящему времени разработано значительное количество специфических антиретровирусных средств, которые по механизму действия подразделяются на две группы: ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные и ненуклеозидные) и ингибиторы протеазы. К нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы относятся: производные тимидина (зидовудин, азидотимидин - 600 мг/сут, фосфазид – 600-800 мг/сут, ставудин - 60-80 мг/сут), производные аденина (диданозин - 250-400 мг/сут), производные цитидина (зальцитабин - 2,25 мг/сут, ламивудин - 300 мг/сут), производные гуанина (абакавир – 600 мг/сут). К ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы относятся: невирапин (400 мг/сут), ифавиренц (600 мг/сут), делавирдин (1200 мг/сут). К ингибиторам протеазы относятся: саквинавир (1,6-3,6 г/сут), индинавир (2,4 г/сут), нельфинавир (2,25 г/сут), ритонавир (1,2 г/сут), ампренавир (2,4 г/сут).

Ранее противовирусная терапия осуществлялась одним только зидовудином. При этом срок выживания после клинических проявлений СПИДа продлевался в среднем до 2-х лет (в отличие от 6 месяцев без лечения). С 1996 года было предложено проводить комбинированную терапию ВИЧ-инфекции двумя, а лучше тремя (высоко активная антиретровирусная терапия – ВААРВТ) препаратами. Изучение сочетанного лечения выявило выраженный терапевтический эффект (до 80-90%) в сравнении с монотерапией (до 20-30%). Наиболее часто 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (один из них, как правило, производный тимидина) сочетают с 1 ингибитором протеазы. В последние годы стали применять схемы, при которых назначается не один, а два ингибитора протеазы (всего 4 препарата). Одним из них является ритонавир. Он способен значительно увеличивать концентрацию препаратов в крови и замедлять их выведение. В результате ингибиторы протеазы используются в меньших дозах и с большими интервалами, что позволяет повысить эффективность терапии, улучшить ее переносимость и снизить стоимость. Реже в качестве альтернативных вариантов лечения (неэффективность вышеперечисленных схем) применяют другие сочетания антиретровирусных препаратов: два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и один ненуклеозидный или сочетание ингибитора протеазы с нуклеозидным и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Однако их эффективность и безопасность менее изучена. Схемы с применением четырех (за исключением ритонавира), а иногда и пяти препаратов используются исключительно как схемы резерва.

Основным показанием к назначению противоретровирусной терапии является наличие клинической симптоматики (острая ВИЧ-инфекция и стадия вторичных заболеваний). При отсутствии клинических признаков заболевания лабораторными показаниями к началу ВААРВТ служат снижение содержания CD4-лимфоцитов менее 350 клеток в 1 мкл или уровень виремии более 55000 копий РНК в 1 мл (для бессимптомной сероконверсии – более 100000 копий/мл). Следует отметить, что для решения вопроса о целесообразности начала терапии необходимо как минимум двукратное исследование данных показателей с интервалом не менее 4-х недель.

Оценку эффективности противоретровирусной терапии осуществляют на основании следующих критериев: достижение клинической ремиссии, снижение уровня виремии вплоть до ее исчезновения, повышение содержания CD4-клеток. При хорошем эффекте от лечения уже через 1-3 месяца наблюдается значимое повышение уровня CD4-лимфоцитов (приблизительно на 30% от исходного) и снижение «вирусной нагрузки» (на 1log и более, вплоть – до неопределяемого уровня). В этой связи количественно определять РНК ВИЧ и CD4-лимфоциты рекомендуется через 1 месяц от начала лечения и в последующем каждые 3-6 месяцев. При недостаточной эффективности терапии (клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции, уменьшение CD4-клеток по сравнению с исходным уровнем и/или отсутствие снижения концентрации РНК ВИЧ на 1log и более через 3-6 месяцев) или потере эффективности ранее проводимого лечения (в том числе при развитии резистентности вируса к данным препаратам) рекомендуется смена всех препаратов (желательно с учетом отсутствия к ним резистентности возбудителя). В настоящее время существуют методы определения чувствительности ВИЧ к используемым средствам. Замена одного препарата не практикуется. До сих пор не решен вопрос об общей длительности проведения антиретровирусной терапии. Многие эксперты считают, что комбинированную терапию нужно проводить пожизненно. Однако есть точка зрения, что необходимо после успешного годичного курса лечения сделать перерыв, обследовать больного и при необходимости продолжить терапию теми же препаратами или их заменить.

Если по каким-либо причинам проведение оптимально эффективной (ВААРВТ) схемы лечения невозможно, назначается менее интенсивная или монотерапия, или битерапия нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (один из них обязательно должен быть производным тимидина). Отсутствие эффекта от лечения через 12 недель является критерием для смены терапии на более интенсивную. При невозможности перехода необходимо продолжение старой схемы терапии альтернативными препаратами. Если же у больного на монотерапии через 12 недель не выявлено клинических признаков ухудшения состояния и прогрессирования болезни, а также отсутствует снижение уровня CD4-лимфоцитов, уменьшается «вирусная нагрузка», то в лечении может быть сделан перерыв на 3 месяца (при битерапии лечение продолжается по прежней схеме). Однако, если при контрольном обследовании установлено клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции, уменьшение количества CD4-лимфоцитов или отсутствие снижения уровня виремии, необходимо назначение более интенсивной терапии, а при невозможности ее использования – альтернативного нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы.

Практически все антиретровирусные препараты обладают митохондриальной токсичностью, что может приводить к характерному побочному эффекту в виде липодистрофии. Кроме того, у данных лекарственных средств существуют и другие побочные эффекты: диспепсические расстройства, психические нарушения, периферическая полиневропатия, панкреатит, сыпь на коже, гематологические проявления (анемия, нейтропения, тромбоцитопения). При развитии непереносимости одного из компонентов противоретровирусной терапии вначале целесообразно проведение медикаментозной коррекции. При монотерапии и битерапии возможно снижение дозы и даже временная отмена препарата. Однако на фоне эффективной ВААРВТ нежелательно уменьшать дозу одного из препаратов или отменять его. В таких случаях следует произвести смену лекарственного средства с учетом механизма действия и спектра наиболее часто встречающихся токсических проявлений.

Что касается использования противоретровирусной терапии у беременных ВИЧ-инфицированных, то в настоящее время ни один из антиретровирусных препаратов не продемонстрировал безопасность для плода при применении в первые 12 недель беременности. В этой связи, если беременность наступила на фоне уже проводимого лечения, то его рекомендуется продолжать только в тех случаях, когда больная находится в стадии развернутого СПИДа. В остальных случаях терапия может быть прервана до истечения первого триместра беременности. Если же лечение все-таки приходится назначать в этот период, то предпочтительнее схемы, включающие фосфазид, диданозин и нельфинавир, как препараты, наименее опасные для плода на данных сроках беременности. Начиная с 14-й недели, противоретровирусная терапия проводится по тем же показаниям, что и при отсутствии беременности с учетом специфики назначения препаратов беременным. В этой связи предпочтение отдается азидотимидину, как препарату с доказанной способностью снижать риск внутриутробного инфицирования плода. Общие принципы назначения и проведения протворетровирусной терапии у детей сходны с таковыми у взрослых.

Профилактика и лечение вторичных заболеваний. Первичная профилактика пневмоцистной пневмонии начинается при уровне CD4-лимфоцитов < 200/мкл или при неизвестном содержании CD4 в фазе прогрессирования стадии 4Б при наличии легочной патологии, а также всем больным в стадии 4В. Препаратом первого ряда является триметоприм-сульфаметоксазол. Взрослым он назначается по 0,96 г 1 раз/сут три дня подряд каждую неделю (детям - с уменьшением дозы соответственно весу). Для лечения пневмоцистной пневмонии суточная доза препарата разделяется на 3-4 приема (внутрь или внутривенно в течение 3-х недель), при этом расчет на массу тела производится по триметоприму (0,02 г/кг/сут). Для вторичной профилактики (химиопрофилактика рецидивов) в течение 4-х недель после окончания курса лечения острого процесса препарат принимают ежедневно по 0,96 г 1 раз/сут, затем при отсутствии отрицательной клинической и рентгенологической динамики переходят на схему первичной профилактики. Альтернативными схемами лечения пневмоцистоза являются следующие: триметоприм по 0,015 г/кг/сут внутрь или внутривенно в сочетании с дапсоном по 100 мг/сут внутрь, а также клиндамицин по 1,2 г/сут внутрь или внутривенно в сочетании с примахином по 30 мг/сут внутрь на протяжении 3-х недель.

Эффективного этиотропного лечения криптоспоридиоза нет. Улучшение состояния отмечается при использовании макролидного антибиотика спирамицина перорально по 6-9 млн ЕД/сут в 2-3 приема в течение 3-4 недель. Также могут применяться паромомицин перорально по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 2-4 недель с поддерживающим курсом по 0,25 г 2 раза в сутки, азитромицин перорально по 0,5 г 1 раз в сутки 4 недели и более. При выраженном диарейном синдроме решающее значение имеет патогенетическая терапия, направленная на восстановление водно-электролитного равновесия.

Для лечения токсоплазмоза чаще всего назначают пириметамин перорально по 50-100 мг в сутки в сочетании с сульфадиазином перорально по 4-6 г/сут в 4 приема или с антибиотиками: клиндамицином (2,4 г/сут), кларитромицином (внутрь по 1 г 2 раза/сут), азитромицином (1,2-1,5 г/сут) на протяжении 3-6 недель с последующей поддерживающей терапией пириметамином (25-50 мг/сут) и сульфадиазином (2-4 г/сут) или клиндамицином (0,9-1,2 г/сут). Профилактика проводится при CD4<100/мкл и наличии в крови антител к токсоплазме. Применяются перорально пириметамин в сочетании с сульфадиазином. Следует отметить, что профилактика пневмоцистоза также эффективна против токсоплазмоза.

Первичная профилактика грибковых инфекций осуществляется при проведении больным антибиотикотерапии, а также при уровне CD4<50/мкл независимо от стадии заболевания и применения антибиотиков. В стадии вторичных заболеваний после завершения лечения острой фазы локализованных и генерализованных грибковых инфекций проводится поддерживающая терапия. Рекомендуются следующие схемы как первичной, так вторичной профилактики: №1 - нистатин по 2,0 г в сутки ежедневно; №2 - нистатин по 4,0 г в сутки ежедневно (не более 10 дней); №3 - кетоконазол по 0,2 г в сутки ежедневно; №4 -флюконазол по 0,15 г один раз в неделю; №5 - флюконазол по 0,05 г в сутки ежедневно; №6 – флюконазол по 0,1 г в сутки ежедневно; №7 – амфотерицин-В по 1 мг/кг один раз в неделю внутривенно; №8 – итраконазол по 0,2 г в сутки ежедневно. Профилактику начинают со схем, имеющих меньший номер и при отсутствии или потере эффекта переходят на следующую. В стадии 3, 4А и 4Б, а также при уровне CD4>200/мкл независимо от стадии ВИЧ-инфекции профилактику начинают со схемы №1; в стадии 4В, а также при уровне CD4<200/мкл (но более 50/мкл) независимо от стадии ВИЧ-инфекции - со схемы №4. Всем пациентам с уровнем CD4-клеток менее 50/мкл, независимо от стадии ВИЧ-инфекции и от наличия антибактериальной терапии, назначается схема №6. При появлении признаков грибковых инфекций вышеперечисленные антимикотические средства назначаются в лечебных дозах. В частности, для лечения поверхностного локализованного кандидоза применяются следующие схемы (не менее 7 дней): нистатин внутрь по 500000 ЕД 5 раз/сут, флюконазол внутрь по 0,2-0,4 г/сут, кетоконазол внутрь по 0,2-0,4 г/сут, амфотерицин В внутривенно по 0,3-0,5 мг/кг/сут. При кандидозных недиссеминированных поражениях внутренних органов (эзофагит, бронхит, пневмония) используются более мощные схемы (не менее 21 дня): кетоконазол внутрь по 0,4-0,8 г/сут; флюконазол внутрь или внутривенно по 0,2-0,4 г/сут; итраконазол внутрь по 0,2-0,4 г/сут; амфотерицин В внутривенно по 0,3-0,5 мг/кг/сут в течение 7 дней с последующим назначением кетоконазола, флюконазола или итраконазола до 21 дня. При тяжелых генерализованных формах кандидоза, криптококковой инфекции основной курс терапии заключается в использовании амфотерицина В в течение 10-14 дней с последующим применением флюконазола внутрь по 0,4 г/сут на протяжении 8-10 недель. Альтернативная схема включает 6-10 недельный курс флюконазола внутрь или внутривенно по 0,4 г/сут или итраконазол внутрь или внутривенно по 0,4 г/сут.

Для лечения поверхностной герпетической инфекции (Herpes simplex, Herpes zoster) используются ацикловир перорально по 0,2-0,4 г пять раз в сутки не менее 10 дней до выздоровления (стандартная схема), валацикловир внутрь по 1 г 2 раза в сутки, фамцикловир внутрь по 250 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях при развитии висцеральных форм разовая доза ацикловира может возрастать до 0,8 г (альтернативно возможно назначение валацикловира по 1 г 3 раза/сут или фамцикловира по 500 мг 3 раза/сут), а при генерализованных формах препарат следует применять внутривенно по 10-12 мг/кг каждые 8 часов. Профилактически он назначается только при частых или тяжелых рецидивах по 0,2-0,4 г перорально 2-3 раза в сутки.

Лечение генерализованной цитомегаловирусной инфекции осуществляется ганцикловиром внутривенно 5 мг/кг каждые 12 часов в течении 2-3 недель с последующим ежедневным однократным введением препарата (или внутрь по 1,0 г 3 раза/сут) в качестве поддерживающей терапии под контролем общего анализа крови, поскольку препарат вызывает нейтропению и тромбоцитопению. Его не следует назначать больным, у которых количество нейтрофилов менее 500/мкл и уровень тромбоцитов менее 25000/мкл. Первичная профилактика проводится ганцикловиром при наличии в крови антител к ЦМВ, ДНК ЦМВ методом ПЦР и CD4<50/мкл внутрь по 1,0 г 3 раза/сут.

Стандартная схема лечения туберкулеза включает комбинацию из трех препаратов: рифампицин по 0,6 г в сутки, изониазид по 0,3 г в сутки, пиразинамид по 25-30 мг/кг в сутки (все внутрь и ежедневно). Длительность курса составляет 2 месяца. При недостаточной терапии или высокой резистентности возбудителя дополнительно назначается этамбутол 15-25 мг/кг в сутки. По окончании двухмесячного курса еще в течении 7 месяцев больной принимает рифампицин с изониазидом. При тяжелых формах туберкулеза используются парентеральные введения амикацина по 15-20 мг/кг/сут или стрептомицина по 1,0 г 1 раз/сут. Препаратами резерва (при устойчивости микобактерий) являются ципрофлоксацин (внутрь по 0,75 г 2 раза/сут) или офлоксацин (внутрь по 0,4 г 2 раза/сут). Первичная профилактика туберкулеза проводится лицам с положительной реакцией Манту, если ранее эта реакция была отрицательна; больным в стадии 4Б и 4В; лицам, имевшим контакт с больными открытыми формами туберкулеза; больным в стадии 3, 4А или при уровне CD4<500/мкл при наличии положительной реакции Манту. Применяется изониазид по 0,3 г в сутки. При CD4<100/мкл дополнительно используется рифампицин по 0,3-0,6 г в сутки. Продолжительность химиопрофилактики при назначении по эпидемиологическим показаниям – 3 месяца, при назначении по поводу виража туберкулиновой пробы или ее положительного значения – 12 месяцев. Альтернативной схемой при резистентности к изониазиду является рифампицин по 0,6 г/сут в сочетании с пиразинамидом по 20 мг/кг/сут в течение 2-х месяцев.