ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.11.2019
Просмотров: 4103
Скачиваний: 2
106
Общие принципы и перспективы терапии аллергических
заболеваний
Аллергические расстройства в целом редко бывают фатальными, трагические
исключения представляют собой отдельные случаи анафилаксии и иногда
бронхиальной астмы, но эти состояния сопровождаются существенным
дискомфортом и снижением трудоспособности. В результате требуются
эффективные
подходы
для
предотвращения
или
уменьшения
частоты
возникновения этих расстройств и подавления клинических проявлений этих
болезней.
Непременными условиями терапевтических методов являются:
эффективность,
безопасность,
удобство для пациента,
приемлемое соответствие цены качеству.
Терапевтические подходы должны опираться на понимании, как механизмов
действия лекарств, так и патогенеза болезни, однако, наше знание в обеих этих
областях весьма неполны.
Например, кромогликат натрия и недокромил безопасны и эффективны при
лечении некоторых больных БА. Считается, что они являются стабилизаторами
тучной клетки и могут предотвращать выброс медиаторов тучных клеток, но не
ясно, является ли это основным механизмом этих лекарств при лечении
аллергических болезней (например, недокромил действует на другие эффекторные
клетки, типа эозинофилов и, очевидно, на нервные окончания). И при этом все же
не полностью понято, как эти лекарства препятствуют активации тучной клетки,
или почему одним пациентам с астмой эти препараты помогают, а другим – нет.
В таблице 10 представлены главные стратегии лечения IgE-ассоциированных
аллергических болезней, применяемые в клинической практике в настоящее время
или находящиеся на стадии разработки.
Изменение предрасположенности к аллергическим заболеваниям
Маловероятно, что в обозримом будущем появится общедоступный способ
решить эту проблему (например, с помощью генотерапии). С другой стороны,
предполагается, что ранняя иммунизация, способствующая выработке иммунного
ответа Th1-типа, могла бы уменьшить предрасположенность к Th2- и IgE-
ассоциированным аллергическим заболеваниям. Установлено, что у детей,
рожденных матерями, работавшими во время беременности на животноводческих
фермах, существенно реже, чем в популяции, возникают аллергические
заболевания. Считается, что постоянный контакт беременной с инфекцией
способствует повышенной экспрессии у плода (а в последствии у ребенка) TLR 2-
ого и 4-ого типа. Связывание этих рецепторов с бактериальными гликопротеинами
107
Таблица 10. Стратегии лечения IgE-ассоциированных расстройств
Стратегия
Примеры
Статус
Уменьшение
склонности к
Th2-ответам
Ранняя иммунизация для
усиления ответа Th1-типа
Теоретический
Уменьшение
воздействия
аллергенов
Предотвращение поступления
аллергена
Ключевая роль в профилактике
анафилаксии; эффективно при
лечении БА и АР, иногда при АтД
Уменьшение диетической
нагрузки аллергенами в
младенчестве
Может задерживать начало, но не
предотвращает развитие
аллергических заболеваний
Подавление IgE-
ответа
Иммунотерапия аллергенами
*
Эффективна, например, при
аллергии к яду насекомых
Индукция толерантности T-
клеток пептидами, не
связываемыми IgE
На стадии клинического испытания
(пока скромные результаты)
Иммунотерапия с измененными
аллергенами, которые не
распознаются IgE
Доклиническое изучение
Антитела к IgE, которые не дают
связываться IgE с FcεRI
На стадии клинического испытания
Вакцины против IgE
Доклиническое изучение
Применение, модуляция, и
подавление синтеза цитокинов
Испытание IFN-γ при лечении АтД
Блок связывания IgE с FcεRI
Доклиническое изучение
Подавление
активности
эффекторных
клеток
Кромогликат натрия*,
недокромил натрия*
Помогает некоторым пациентам с
БА
Подавление FcεRI-зависимой
активации эффекторной клетки
Доклиническое изучение
Подавление
производства
медиаторов
эффекторными
клетками
Ингибиторы 5-липооксигеназы
*
Обычно эффективны при
аспириновой БА
Кортикостероиды
*
См. текст
Cyclosporin A, FK506
Эффективность показана у
пациентов с БА и АтД
Блокада
действия
медиаторов на
клетки-мишени
Блокаторы H1-гистаминовых
рецепторов
*
Эффективны при АР,
конъюнктивите, крапивнице
Антагонисты лейкотриеновых
рецепторов
Эффективность показана у
некоторых пациентов с БА
Блокада
молекул адгезии
Моноклональные антитела к
ICAM-1
Доклиническое изучение
Подавление
реакций со
стороны
органов-
мишеней
Адреналин
*
Основа лечения анафилаксии
β-адренергические агонисты
*
Эффективны при БА для снятия
бронхоспазма
Кортикостероиды *
Эффективны при БА, АР, АтД, др.
Примечание:
*
– широко используются в настоящее время для лечения аллергии.
108
и
липополисахаридами
стимулирует
NF-
,
который
запускает
синтез
интерферона. Таким образом, у лиц с повышенной экспрессией TLR постоянно
происходящие контакты с инфекцией способствуют подавлению активности Th2 и
уменьшают вероятность возникновения аллергических заболеваний.
Создание схемы эффективной и безопасной массовой иммунизации,
способной существенно снизить риск возникновения или степень выраженности
IgE-ассоциированных болезней, могло бы быть важным и практически значимым
компонентом стратегии управления этими расстройствами. Однако в тщательном
изучении нуждаются этические проблемы, возникающие в связи с тем, что такие
манипуляции должны выполнятся на младенцах или маленьких детях.
Уменьшение воздействия аллергена
Предотвращением попадания аллергена, особенно в младенчестве (например,
путем устранения из диеты младенца облигатных аллергенов), может отсрочить
развитие реакции на эти аллергены, но долгосрочный эффект от такого подхода
сомнительный.
Однако, уменьшение воздействия ключевых аллергенов окружающей среды
(например, избавление от клещей или тараканов; поиск нового дома для кота и
т.д.) может снизить тяжесть болезни, длительность госпитализации и потребность
в фармакологических препаратах у пациентов с аллергией. Элиминация аллергена
– чрезвычайно важный компонент лечения анафилаксии.
К сожалению, при этом подходе возникает множество проблем. Для
получения оптимальных результатов пациенты (и их семейства) должны быть
хорошо осведомлены, высоко активны и послушны. В случае анафилаксии бывает
трудно избежать контакта с аллергеном (например, яд пчел для пасечника),
особенно, если он не известен.
При пищевой аллергии пациент может употребить блюдо, в котором продукт,
вызывающий аллергию «замаскирован» (в тесто кладут молоко, яйца, тертые
орехи и т.д.). Использование трансгенной технологии для изменения пищевых
продуктов, вероятно, еще больше усложнит использование этого подхода в
предотвращении контакта с аллергеном.
Подавление или модуляция IgE-ассоциированного ответа
При проведении иммунотерапии аллергенами аллерген пациентам вводят
многократно в прогрессивно увеличивающихся дозах в течение нескольких лет.
Эффективность терапии и уровень аллергенспецифических IgG-антител (главным
образом IgG4) зависят от дозы аллергена. В конечном итоге лечение приводит к
снижению уровня аллергенспецифического IgE, а в случаях аллергии на пыльцу –
к снижению сезонного посталлергенного повышения IgE по сравнению с тем,
которое обычно наблюдаются у нелеченых пациентов.
Когда-то считалось, что в ответ на введение этиологически значимых
109
аллергенов в организм больных происходит «переключение» и вместо
специфических антител класса IgE начинают синтезироваться специфические
антитела класса IgG. Индуцированные введением аллергена антитела класса IgG
«блокируют» IgE-зависимую активацию тучных клеток и базофилов посредством
связывания аллергена прежде, чем он провзаимодействует с IgE, фиксированными
на FcεRI эффекторных клеток. Альтернативный вариант: аллергенспецифический
IgG, связываясь с FcγRII на поверхности эффекторной клетки, может подавлять
аллерген-IgE-зависимую передачу сигналов через FcεRI. Однако, еще не ясно,
насколько тучные клетки человека способны экспрессировать FcγRII.
Однако не было доказано, что эффективность иммунотерапии определяется
ее способностью влиять на уровни IgE или IgG4. Например, некоторые пациенты
демонстрируют явное клиническое улучшение от применения ИТА еще до того,
как произойдут заметные изменения в уровне аллергенспецифического IgE, а в
некоторых
случаях
даже
до
существенных
изменений
в
уровне
аллергенспецифических подклассов IgG.
Позже в многочисленных экспериментальных исследованиях, а также при
клинических наблюдениях было установлено, что основную роль в обеспечении
толерантности при ИТА играет переключение иммунного ответа с Th2 на Thl-тип.
Отмечено дозозависимое действие антигенов: низкие дозы аллергенов и
аллергоидов вызывают развитие преимущественно Тh2-типа ответа; максимально
высокие дозы природных аллергенов и аллергоидов, напротив, приводят к
активации экспрессии IL-12 и развитию Thl-типа иммунного ответа с
повышенным синтезом INF-γ как у здоровых лиц, так и у больных,
сенсибилизированных к пыльце луговых трав. Параллельно происходит
уменьшение индуцированной аллергеном продукции IL-4, сокращение числа
тучных клеток и уменьшение миграции эозинофилов и CD4+ T-клеток в
слизистые.
Несмотря на отсутствие полного понимания механизма действия, в ряде
случаев иммунотерапия высоко эффективна и безопасна. Установлено, что у
больных с аллергией на пчелиный яд при ИТА фосфолипазой А2 пчелиного яда в
случае успеха примерно через 2 месяца после начала проведения иммунотерапии
развивается состояние анергии Тh2-клеток, вероятно, связанное с изменениями в
TcR-сигнальном пути, что проявляется снижением антиген-специфичной
пролиферативной активности Т-клеток и выраженным повышением синтеза IL-10.
И если у пациентов с анафилактическими реакциями на компоненты яда
насекомого в анамнезе, риск развития повторного эпизода анафилаксии на укус
составляет приблизительно от 50% до 60%, то после иммунотерапии риск
становится менее 5%.
В настоящее время в качестве антигенного материала при проведении ИТА
широко используются
стандартизированные экстракты природных аллергенов
с известной концентрацией, антигенной активностью и иммуногенными
свойствами. На разных стадиях клинических испытаний находятся методы ИТА с
110
использованием рекомбинантных аллергенов, антигенных пептидов, аллергоидов,
ДНК-вакцин, адъювантов.
Рекомбинантные аллергены
производятся с помощью рекомбинантных
ДНК-технологий в гетерологичных клетках (чаще бактериальных). Такой генно-
инженерный метод позволяет создавать также производные рекомбинантных
аллергенов со значительно сниженными аллергенными свойствами, но с
сохраненными свойствами иммуногенности. Благодаря этому их можно
использовать в достаточно больших дозах с минимальным риском развития
системных эффектов.
Антигенные (иммунные) пептиды
–короткие линейные последовательности
аминокислот – эпитопы аллергенов. Такие пептиды способны к индивидуальной
презентации с помощью молекул МНС II класса антигенпрезентирующими
клетками, они узнаются специфическими Т-клетками, но не связываются с
аллергенспецифичными IgE-антителами, вследствие чего они не способны
вызывать развитие аллергических реакций. Однако при этом пептиды сохраняют
свойства полного аллергена по способности изменять функциональную
активность Т-лимфоцитов во время проведения ИТА;В большом количестве
работ, выполненных на мышах, показано, что введение некоторых антигенных
пептидов, полученных из аллергенов, может стимулировать толерантность T-
клетки и вызывать существенное снижение уровней специфических IgE и IgG4. В
настоящее время проводится клиническая апробация пептидов этого типа, и
некоторые из предварительных результатов свидетельствуют, что такой подход
приводит к уменьшению проявлений АР или БА у пациентов с аллергическими
реакциями на кошачий аллерген.
Химически измененные аллергены
(аллергоиды)
– препараты природных
аллергенов,
подвергнутые
химической
обработке
формальдегидом
или
глутаральдегидом. Такая обработка природных аллергенов приводит к тому, что
полученные вещества обладают менее выраженными аллергенными свойствами
по сравнению с природными аллергенами (снижается их способность к
связыванию со специфическими IgE-антителами на тучных клетках и базофилах),
что дает возможность использовать их в более высоких дозах. При этом
аллергоиды сохраняют свойства иммуногенности (не теряют способность
вызывать синтез специфических IgE-антител). Установлено, что аллергоиды в
меньшей степени стимулируют продукцию цитокинов Тh2-типа (IL-4 и IL-5), чем
природные аллергены.
Многообещающие результаты получены при использовании измененных
аллергенов в моделях на животных. Так, сообщалось, что разрушение
дисульфидной связи между N- и C-концевыми последовательностями клещевого
аллергена домашней пыли Der f 2 фактически устраняло его способность
стимулировать IgE-зависимый выброс гистамина из базофилов in vitro или
кожную реактивность in vivo, в то время как способность стимулировать
пролиферацию T-клеток измененный аллерген сохранял.