Файл: immunologia_N3-4_2010_block_210x297.pdf

Таблица 1

Проявление аутоиммунной реакции у больных ИБС

Показатели

Контрольная группа

Больные ИБС со СС

ААТ к мЛПНП в сыворотке крови (mU/ml), n = 40

143 (130-171)

257 (152-618)*

ААТ к мЛПНП в ЦИК (mU/ml) n = 40

27 (16-38)

60 (20-122)*

РБТЛ к спец. антигенам ткани сосуда (%), n=230

1,3 (0,9-1,7)

5 (3-8)*

ЦИК (ед. опт. пл.)

75 (55-95)

76 (54-105)

ХИК (mg/dL)

14 (11-17)

21 (15-24)*

Примечание:

*-достоверность различия между группами, р < 0,05

Наши исследования показали (табл 1.), что

их последующей клональной пролифераци-

у больных ИБС со СС наблюдался высокий уро-

ей и секрецией цитокинов, а также активацией

вень ЦИК, в состав которых входят аутоантитела

В-лимфоцитов и продукцией ими аутоантител

к мЛПНП (+ 370 %), высокий уровень свободных

[11, 12, 19, 20]. Уже на ранних этапах атерогене-

аутоантител к данному аутоантигену (+ 183 %)

за иммунное воспаление начинается с усиления

и высокий уровень холестеринсодержащих им-

адгезии моноцитов к активированным клеткам

мунных комплексов (ХИК) – +60 %.

эндотелия с последующей их трансэндотели-

Проведенный нами корреляционный анализ

альной миграцией под влиянием хемотаксиче-

установил умеренную, но достоверную взаи-

ского агента – моноцитарного хемоаттрактант-

мосвязь между сенсибилизированными к ткани

ного протеина-1 (МСР-1) и дифференциацией

сосудов лимфоцитами и свободными аутоанти-

моноцитов в макрофаги.

телами к мЛПНП (r = 0,25, р<0,05); и с аутоанти-

Вторым профессиональным хемоатрактан-

телами к сосудам (r = 0,3, р<0,05); и с ХИК (r =

том является ИЛ-8. Хотя данный цитокин счи-

0,22, р<0,05). Это свидетельствует о значитель-

тается нейтрофильным хемоаттрактантом, опи-

ной аутосенсибилизации, протекающей как по

саны его индуцирующие потенции в отношении

гуморальному, так и по клеточному типу.

моноцитов, но на более поздних стадиях атеро-

Об участии в атерогенезе фагоцитирующих

генеза [21]. Активированные нейтрофилы, при-

клеток опубликовано немало работ [17, 18]. Так,

влекаемые в очаг воспаления ИЛ-8, участвуют,

макрофаги являются антигенпрезентирующими

как и моноциты в образовании активных форм

клетками (АПК), с их непосредственным участи-

кислорода, усиливающих перекисное окисле-

ем происходит формирование иммунного отве-

ние липидов и белков, а также, секретируя про-

та. Это связано с образованием патогенассо-

теолитические ферменты, способны к разруше-

циированного молекулярного паттерна (РАМР),

нию фиброзного покрова бляшки. ИЛ-8 включа-

который запускает активацию Toll-подобных ре-

ется в процесс адгезии фагоцитирующих клеток

цепторов (TLR) на макрофагах. Через экспрес-

уже на ранних стадиях атерогенеза и является

сируемые TLR макрофаги поглощают мЛПНП и

модулятором

лейкоцитарноэндотелиальных

при участии генов главного комплекса гисто-

взаимодействий [22, 23]. На последующих ста-

совместимости (ГКГ) ІІ класса презентируют

диях атерогенеза ИЛ-8 потенцирует ангиогенез

процессированный пептид

Т-лимфоцитам с

и прогрессирование роста бляшки [24].

Таблица 2

Уровень хемоаттрактантов у больных ИБС со СС

Показатели

Контрольная группа

Больные ИБС со СС

МСР-1 (мг/л)

74 (62-168)

318 (148-510) *

ИЛ-8 (пг/мл)

1002 (560-1323)

1588 (1081-2940) *

Примечание:

*-достоверность различия между группами, р<0,05

Наши исследования показали, что у паци-

Кроме своих выполнения основных задач

ентов ХИБС по сравнению с практически здо-

(адгезии, поглощения, окисления, переварива-

ровыми донорами очень высокое содержание

ния и презентации антигена) эти клетки проду-

МСР-1 в сыворотке крови (на 330 %) и умере-

цируют про- и противовоспалительные цитоки-

но повышенный уровень ИЛ-8 в супернатанте

ны, что способствует запуску и формированию

МНК (на 60%). Это свидетельствует о том, что

иммунного ответа. Цитокины также являются

у больных стабильной стенокардией проявляет

ключевыми факторами, индуцирующие воспа-

свои активационные особенности моноцитар-

лительную реакцию и острофазный ответ орга-

ный хемоаттрактант МСР-1, который находился

низма. Гиперпродукция цитокинов приводит к

в прямой корреляционной зависимости с по-

развитию иммунного воспаления (системного

глотительной активностью моноцитов крови (r =

и/или местного) и может быть причиной разви-

0,35, р<0,045). Несмотря на то, что ИЛ-8 явля-

тия патологических состояний [26, 27].

ется нейтрофильным хемоаттрактантом, нам не

Очень важным для становления значимости

удалось установить достоверную взаимосвязь

иммуновоспалительной реакции у больных ИБС

между ним и функциями нейтрофилов. Однако

различного генеза является ИЛ-2. Индукторами

мы определили умеренную достоверную взаи-

синтеза ИЛ-2 могут выступать как мЛПНП, так и

мозависимость ИЛ-8 с поглотительной активно-

бактерии и вирусы, а также измененные эндо-

стью и внутриклеточным кислородзависимым

телиальные клетки и др. [28]. По своим функ-

метаболизмом моноцитов (r=0,2, р<0,05, r=0,2,

циональным особенностям ИЛ-2 активирует

р<0,015 соответственно).

эффекторные киллерные лимфоциты, продуци-

Хемоаттрактанты МСР-1 и ИЛ-8 формируют

рующие ИФН- и другие провоспалительные ци-

сложную сеть межклеточных взаимодействий в

токины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- ), а также макрофаги,

развитии атеросклероза. Это позволяет пред-

повышая их микробицидную способность, гене-

ставить МСР-1 и ИЛ-8 как прогностические

рацию активных форм кислорода и перекиси.

маркеры атеросклероза, как на ранних, так и на

Как видно из табл 3, в группе больных ИБС со

поздних этапах его развития [25].

СС уровень ИЛ-2 значительно превышал дан-

Активированные

фагоцитирующие клетки

ный показатель в группе практически здоровых

участвуют в перекисной модификации ЛПНП,

лиц (на 2025 %).

образуя свободные

радикалы, супероксиды,

Нам не удалось установить взаимосвязь

гидрогенпероксиды,

гидроперекиси и другие

между ИЛ-2 и функцией фагоцитирующих кле-

факторы, от уровня которых зависит количество

ток, но определена прямая достоверная кор-

мЛПНП. Поэтому функциональное состояние

реляционная зависимость между ИФН- и вну-

фагоцитирующих клеток периферической кро-

триклеточным

кислородзависимым метабо-

ви мы оценивали не только по их способности

лизмом Мц и НГ (r=0,25, р<0,05; r=0,4, р<0,01

к фагоцитозу (поглотительная активность), но и

соответственно). То есть ИЛ-2 усиливает гене-

определяли внутриклеточный кислородзависи-

рацию активных форм кислорода нейтрофилов

мый метаболизм НГ и Мц в НСТ-тесте, который

и моноцитов опосредовано, через активацию

отражает уровень продукции клеткой суперок-

Т-лимфоцитов, вырабатывающих большое ко-

сид аниона. Наши исследования показали, что

личество ИФН- .

фагоцитарная активность моноцитов у больных

Значительную роль в дестабилизации ате-

СС не отличалась от показателей практически

росклеротической бляшки как мы уже гово-

здоровых лиц и составила 35 (30-39) % против

рили, играет хроническое воспаление, в ме-

33 (25-36) % (р = 0,03). Также как и кислородза-

ханизме развития которого ключевую роль

висимый метаболизм этих клеток – 13 (9-17) %

отводят Т-лимфоцитам [3]. Активированные

против 12 (9-15)% (р=0.46). Но при этом функ-

Т-лимфоциты,

способные продуцировать

циональный резерв моноцитов у больных СС

ИФНбыли определены в нестабильных ате-

был существенно ниже – 27 (9-50) % против 48

росклеротических бляшках более 15 лет назад.

(25-67) % (р = 0,0001). Поглотительная актив-

Интерферон- (ИФН- ) имеет цитотоксический и

ность нейтрофилов также не отличалась от по-

цитостатический эффект на большинство кле-

казателей контрольной группы – 59 (45-77) %

точных линий in vitro, за счет активации макро-

против 50 (25-82)% (р=0,3). Тогда как кислород-

фагов, нейтрофилов и естественных киллер-

зависимый метаболизм этих клеток был досто-

ных клеток, которые сами способны синтези-

верно выше у больных СС по сравнению с груп-

ровать ИФН- , ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО- .

пой доноров – 53 (43-64)% против 32 (24-40)%

Вследствие этого данные клетки приобретают

(р=0,0001), а функциональный резерв клеток

свойства лизировать неопластические и вирус-

достоверно ниже – 13 (1-24)% против 29 (31-

инфицированные клетки. Кроме того ИФНин-

60)% (р=0,0001), что свидетельствует об исто-

дуцирует экспрессию антигенов ГКГ І и ІІ класса

щении функциональных возможностей фагоци-

на клетках-мишенях, что повышает их распозна-

тирующих клеток у больных ИБС со СС.

вание цитотоксическими Т-лимфоцитами. Он

усиливает экспрессию молекул адгезии на эн-

Одним из основных цитокинов, который

дотелиоцитах и лейкоцитах, повышает чувстви-

может лежать в основе развития хронической

тельность клеток к другим цитокинам, активи-

ишемической болезни сердца, является ИЛ-6.

рует продукцию белков острой фазы воспале-

Считают, что ИЛ-6 является провоспалитель-

ния. В работах Tеllides et all., [29] показано, что

ным цитокином, который повышает синтез бел-

введение ИФНэкспериментальным животным

ков острой фазы воспаления печенкой: СРБ,

приводила к активации атеросклероза. Значи-

амилоида А, гаптоглобина, фибриногена, ком-

тельное усиление атерогенеза наблюдалось в

понентов комплемента. Данные факторы запу-

результате генетического нарушения контроля

скают каскад локальных и системных воспали-

за активацией Т-лимфоцитов. У данных живот-

тельных реакций. ИЛ-6 регулирует активность

ных наблюдалась выраженная воспалительная

ингибиторов

матриксных металлопротеиназ,

реакция за счет гиперактивации Т-лимфоцитов

потому от его уровня зависит содержание в ко-

и чрезмерной продукции одного из основных

ронарных поражениях белков внеклеточного

цитотоксических цитокинов – ИФН- , что сопро-

матрикса. Повышенный уровень ИЛ-6 в стенках

вождалось ранним развитием и нестабильным

коронарных артерий ассоциируется с прогрес-

течением атеросклеротического процесса. Ре-

сированием атеросклероза, ростом бляшек и

зультаты наших исследований (табл. 3) показа-

их трансформацией в осложненные коронар-

ли, что у больных ИБС со стабильной стенокар-

ные повреждения [31]. Как видно из таблицы 3,

дией уровень секреции мононуклеарными клет-

высокое содержание ИЛ-6 в супернатанте МНК

ками ИФНочень высок. Его уровень на 1100 %

определено нами в общей группе больных ИБС

выше, чем у практически здоровых лиц.

со стабильной стенокардией по сравнению с

Важное значение в формировании разви-

показателями в группе доноров и было выше на

тия иммуновоспалительной реакции отводится

202%. Гиперсекреция ИКК как ФНО- , так и ИЛ-6

провоспалительному цитокину ФНО- . Основная

может рассматриваться как маркер персисти-

иммунобиологическая роль его лежит в стиму-

рующего воспаления в атеросклеротически из-

ляции пролиферации Т- и В-лимфоцитов, ин-

мененной коронарной артерии, которое сохра-

дукции секреции ИЛ-2 и ИФН- , усилении про-

няется в период стабильного течения ИБС, и,

дукции супероксидов, активации синтеза белков

вероятно, может определять предрасположен-

острой фазы. ФНОможет принимать участие

ность и быть угрозой разрыва атеросклеротиче-

в развитии и прогрессировании воспаления,

ской бляшки [4].

микрососудистой гиперкоагуляции, дисфункции

Важным регуляторным фактором иммунного

эндотелия, ремоделировании сердца, гемоди-

воспаления

является противовоспалительный

намических нарушениях и метаболического ис-

ИЛ-10, так как он угнетает клеточный иммуни-

тощения при различных заболеваниях человека

тет, стимулируя гуморальный. Стимулирует про-

как инфекционного, так и неинфекционного про-

лиферацию В-лимфоцитов, тимоцитов и тучных

исхождения [30 ]. Как показывают полученные

клеток, угнетая функцию Т-хелперов-1 типа, НК,

нами данные (табл. 3) у больных ХИБС уровень

моноцитов/макрофагов, понижает синтез ИЛ-1,

ФНОсекретируемого МНК значительно превы-

ИЛ-2, ИЛ-8, ИФН- и ФНО- .

шал показатели в группе доноров (на 283 %).

Таблица 3

Уровни цитокинов в супернатантах мононуклеаров больных стабильной стенокардией

Показатели

Контрольная группа

Больные ИБС со СС

ИФН- (пг/мл)

0,9 (0,1-4,2)

11,5 (3,6-92,5)*

ИЛ-2 (пг/мл)

2,2 (1,8-2,6)

105 (13,2-203,0)*

ИЛ-10 (пг/мл)

116 (24-156)

194 (21-758)*

ФНО- (пг/мл)

53 (28-80)

203 (80-614)*

ИЛ-6 (пг/мл)

756 (27-1300)

2280 (1400-3880)*