Файл: immunologia_N3-4_2010_block_210x297.pdf

Одним з перших досліджень, які конкретно вивчали кандидатні гени і атопічний дерматит була робота Мао і його співробітників яка була опублікована в 1996 році [41]. Для дослідження були взяті 100 японських пацієнтів з «чистим» атопічними екземами, а також рівне число пацієнтів з фенотипом дихальної атопії та та пацієнти для контролю. Було виявилено істотний зв'язок між атопічним дерматитом і поліморфізмом кодування для прозапальних серинових протеаз, описистих клітин клітин хімази (MCC) на хромосомі 14q11 (р = 0,009), але не було виявлено ніякого зв'язку з іншими фенотипами. Цікаво, що близько 98% опасистих клітини шкіри виробляють MCC, в той час як лише близько 7% від опасистих клітин легень виробляють ті ж протеази. Тим не менш, результати не були відтворені в інших японських, австралійських та італійських дослідженнях [42]. Фактичні дані для зв'язку в зазначеному регіоні хромосом були отримані в шведському дослідженні, але не було ні зв'язку, ні асоціації опасистих клітин хімази 1 (См 1) і гена на 14q11 [43].

В даний час дуже важливим геном який обумовлює схильність до виникнення атопічних хвороб вважається ген, який кодує -ланцюг високоафінного рецептора до IgE (Fc R1), розташований у хромосомі 11q12-13. Молекулярні варіанти Fc R1 можуть сприяти розвитку атопії шляхом підвищення екскреції опасистими клітинами медіаторів алергічного запалення або активації експресії рецепторів для IL4 і CD40ліганда [22]. Виявлено варіант гена Fc R1, викликає заміну амінокислот Glu237Glu відповідного білка, асоційованого у індивідуумів популяції з позитивними шкірними проблемами на пилкові та кліщові алергени [23]. Дослідження було проведено методом TDT. Але в ході нього було визначено що асоціації справджуються лише для похідних материнських алелей. Пізніше F lster-Holst і його співробітники в ході дослідження 12 німецьких родин у скринінгу від15 маркерів знайдено асоціації D11S903 у безпосередній близькості від гена рецептора високою спорідненістю [26].

Генетично детермінованою є також і гіперпродукція IgE при атопічних хворобах. Контроль синтезу IgE здійснюється Ir-генами і системою

HLA. Розвиток алергічних реакцій пов'язаний з трьома типами генетичного регулювання: регулювання синтезу IgE, не пов'язане з головним комплексом гістосумісності; генетичне регулювання, асоційоване з головним комплексом гістосумісності; функціонування супресорних генів

ігенетичне регулювання яке є визначальним, пов'язане з ступенем вираженості імунної відповіді на антигенну вплив [24] .

Хромосома 5q3132 містить гени, які контролюютьрівеньIgE,рівеньIL4,IL13,індукують синтез IgE, синтез IL3, IL5, IL9, IL12, що беруть участь у розвитку алергічного запалення, а також гени, що кодують синтез глюкокортикоїдного та 2-адренергічного рецептора, GM-CSF (GMCSF), CD14 антигену, Т-клітин імуноглобуліну області муцину області білка 1 (ТІМ-1), і SPINK5 (кодування серину інгібітор протеази LEKTI). Зв'язок такої генетичної інформації з IL-4, IL-13, TIM-1 SPINKS було підтверджено в дослідженні зв’язування пік-фракціонування в складних ознаках [27]. Хоча в кінцевому результаті ці ефекти складно відокремити із-за підвищеного рівня не рівноваги в зчепленні яка існує в досліджуваній частині геному. Також є деякі відомості в інших дослідженнях про відсутність реплікації,

івказано що причиною цьому може бути помилки в проведенні експериментальних втручань які ще досі не з’ясовані [28]. При проведення першого дослідження було зареєстровано в 88 японських сім'ях і 215 - для контролю [29]. Використовувалися п'ять маркерів, вражених пар сибсів з наступним порівнянням методом випадок-контроль, дослідження привели до висновку про наявність слабкого зв'язку між генотипом ТТ-590C / T поліморфізм IL-4 гена і атопічною екземою (р = 0,01). Тим не менш, автори виявили, що існують расові відмінності в IL-4 частот алелей, і що алелі Т особливо часто зустрічаються в японському населення.

IL4 синтезується CD4 і CD8 Т-лімфоцитами, опасистими клітинами і еозинофілами. IL4 активує транскрипцію генного локусу важкого лан-

цюга імуноглобулінів. Важливою функцією IL4 є активація експресії високоафінного рецептора до IgE Fc R1 на В-лімфоцитах. Крім цього, IL4 стимулює продукцію В-лімфоцитами адгезивних молекул, посилює цитолітичну активність

CD8-лімфоцитів, сприяє підвищенню експресії молекул МНС II класу на макрофагах і моноцитах, посилює антигенпрезентуючу активність макрофагів, гальмує розвиток макрофагальний колоній і вивільнення IL1, IL12, IFN . Ген IL4 локалізується в короткому плечі в ділянці 5q31.1. Ще в 90-х роках було виявлено кілька точкових поліморфізмів в промоторної області гена IL4. Поліморфізм 33с / т виявляє асоціацію з збільшеним синтезом IL4 і рівнем загального IgE в російській популяції [25].

У спільному повідомленні з Німеччини (192 дітей з атопічною екземою) і Швеції (40 сімей з такою ж хворобою), знайдено докази для алельних асоціацій і було визначено наявність маркера D5S436 (Р = 0,007) в аналізі дев'яти маркерів для регіону 5q31 [30]. Крім того в інших дослідженнях проведених в Німеччині та Швеції у 2005-2006 роках [31, 32] були знайдені свідчення на користь зв'язку мікросупутника маркера D5S458 і одного нуклеотиду поліморфізмом -590C / T (р <0,005) в залежності від зміни тяжкості АДАЕ який був виявлений при застосуванні п'яти маркерів для регіону в 406 шведських сімей. Автори цих досліджень теж припускають, що наявність змін гена 5q31.1 інтерлейкіна 4 можу визначати тяжкість прояву атопічного дерматиту. А згодом японські вчені провели асоційований аналіз розвитку АДАЕ та мікросателітного маркера D5S2057 на хромосомі 5 який також розташований в безпосередній близькості до кластеру IL4 цитокін-гена в хромосомі 5q31.1. Було виявлено що частота виявлення алелі 113 з визначено низьким фенотипом становить 11%, на відміну від 25% у контрольній групі [44].

IL-4 рецептор (IL-4R) гена на хромосомі 16q є іншим кандидатним геном атопічних захворювань. У альфа-ланцюжку IL-4R, були виявлені шість поліморфізмів, і було показано, що два з них (Gln551-Arg і Ile50-Val) мають функціональне значення. При дослідженні 27 японських пацієнтів з серйозними проявами атопічної екземи і 28 здорових лікарів і медсестер, шість з пацієнтів були гетерозиготними (Glu / Arg) на 551 алелей, в той час як в контрольованій групі цього не спостерігалося. [33].

Останнім часом дослідження з Японії зосереджено на поліморфізмі (1188 А/ С) IL12 р40 субодиниць. Було проведено дослідження 164 пацієнтів з атопічною екземою, 143 хворих на псоріаз, і 100 здорових осіб [34]. Кількість А-аллелей була трохи знижена при атопічний екземі (р = 0,03) і збільшена у хворих на псоріаз (р = 0,04) в порівнянні з контролем. Іл-12 є Th1 цитокінів, що має здатність пригнічувати виробництво IgE і перемикає TH0 на Th1 клітини і цитокіни; автори припускають, що цей поліморфізм

пов’язаний із сприйнятливістю до таких хвороб як псоріаз і АДАЕ в наслідок втручання в дисбаланс Th1/Th2 в преморбідній стадії та ретроспективно.

IL13 синтезується активізованим CD4 і CD8-лімфоцитами в наслідок впливу поліклональних стимулів. IL13 індукує проліферацію В-лімфоцитів і в процесі імунної відповіді на антигенну дію перемикає синтез з IgG4 на IgE спільно з поєднаною стимуляцією CD40/CD40L.

IL13 викликає експресію таких поверхневих антигенів як низькоаффінний рецептор Fc R2 (CD23) і МНС II. IL13 приймає участь в диференціювання ThO-лімфоцитів в Th2-лімфоцити

вперіод розвитку ефективної фази алергічного запалення. Ефекторна функція IL13 полягає

віндукуванні алергічного запалення, гіперпродукції IL13 в легенях і гіперсекреції слизу. IL13 збільшує експресію моноцитами і макрофагами великої кількості молекул сімейства інтегринів (CD1b6, CD11c, CD18, CD29), що грають істотну роль у клітинній взаємодії, і молекул МНС II. IL13 гальмує продукцію прозапальних медіаторів макрофагами і моноцитами, таких як простагландини, реактивні форми кисню, оксид азоту. IL13 впливає також на клітини не гемопоетичногого ряду (фібробласти, ендотеліальні клітини, епітеліальні і гладком’язові клітини). IL13 підсилює процес експресії молекул адгезії з ендотеліальних клітин. Поліморфізм гена IL13 по транзикциї С-103Т в його промоторнії області асоційований з бронхіальною астмою і атопією [32]. В гені який кодує IL13 в положенні 1.30 виявлена заміна аргініну на глутамін, пов’язана зі зміною рівня загального IgE в сироватці крові. Зазначені зміни в гені IL13 впливають на процес зв’язування його з рецептором.

IL5 продукується Т-лімфоцитами, опасистими клітинами, еозинофілами. IL5 є хемоатрактантом, він підсилює просування еозинофілів у вогнище запалення та пролонгує тривалість життя їх у вогнищі запалення. IL5 є маркером алергічного запалення при атопічних захворювань у дітей, його ген розташований в хромосомі 5q31.1 [36].

Було опублікований цікаву роботу про ген хвороби Нетертона [37]. Хвороба Нетертона є рідкісним рецесивним захворювання шкіри що характеризується такими симптомами як еритродермія, бамбукове волосся, та наявністю атопічних симптомів, утому числі атопічної екземи. Ген Нетертона (SPINK5) був визначений в хромосомі 5q31, недалеко IL-4 кластера, і складається з 33 екзонів. Ген кодує серин інгібітора протеїнази (LEKTI), яка наявна в зовнішніх шарах шкіри (і в слизових поверхонь і в вилочкової залози), і може мати захисну роль проти алергенів, які є сериновими протеазами. У двох панелей дітей вони визначили шість поліморфізмів в

SPINK5, і Glu420-Lys на екзоні 14 показали значне зчеплення з атопічною екземою (і атопією взагалом) в обох панелях.

Потім дослідження проводили японці шляхом обстеження 124 дорослих хворих на АДАЕ і 110 здорових осіб [38]. Вони розглянули вісім поліморфізмів в екзонів 13 і 14 кодування пептиду HF7665, які експонатів гальмівної функції проти сери нових протеаз. Вони виявили, асоціації відсемизцихполіморфізмів,втомучисліGlu420Lys. Частота генотипу GG в Glu420-Lys був значно рідше у хворих на АДАЕ, ніж у групі контролю, і Автори припускають, що зміни цих амінокислоти (від Glu до Lys) можуть зменшити імуносупресивну функцію і грати роль у порушену функцію бар’єру в атопічний екземи.

Існує зв’язок між спадковою схильністю до розвитку атопічних хвороб і областю хромосоми 6р, в якій розташований ген головного комплексу гістосумісності (МНС), що грає провідну роль у регулюванні імунної відповіді. Система HLA (головний комплекс гістосумісності людини) здійснює генетичний контроль взаємодії всіх імунокомпетентних клітин організму, розпізнавання своїх і чужорідних клітин, запуск і становлення імунної відповіді. Комплекс генів HLA компактно розташований на короткому плечі аутосомної хромосоми номер 6 [26].

Гени HLA класу I поділяються на локуси А, В, С. Гени локусу HLAD кодують молекули II класу HLA DP, DQ, DR. Важливою функцією системи МНС є процесинг і презентація імунокомпетентних пептидів, що утворюються в результаті протеолізу чужорідних пептидів, проти яких

вподальшому і розвивається імунна відповідь. Антигени МНС класу II забезпечують взаємодію антигенпрезентуючих клітини з Т-хелперів, а антигени МНС класу I - з Т-ефекторів – кілером за допомогою молекул-коцепторов-CD для Т-хелперів і CD8 для Т-кілерів. Розпізнавання пептидів молекулою МНС II класу призводить до формування Th1- і Th2-лімфоїдних клітин, при цьому Th2-клітини індукують розвиток гуморальної імунної відповіді, а Th1-лімфоцити беруть участь у реалізації клітинної імунної відповіді. Існує зв’язок між атопією і різними алелями HLA (HLA II класу DR4, DR7). Певні алелі генів HLA класу II пов’язані з наявністю загальної схильності до розвитку атопічних хвороб. Так, виявлено асоціація АД з HLA B8, DR2, DR5. Маркерами схильності до обумовленої полівалентною сенсибілізацією комбінованої алергічної патології (сукупні прояви АД, бронхіальної астми, поліноз) слугує HLA B12, B7, DR2 [39]. Значення генетичних передумов у зміні імунної відповіді

восіб зі спадковою схильністю до алергічних хвороб, зокрема до АДАЕ, підтверджується наявністю у 19,2 % членів їх сімей гіперімуноглобулінемії Е [40].

Крім того було проведено аналіз і визначено взаємозв’язок між розвитком атопічного дерматиту і мікрасателітного маркера на 7 хромосомі що є в близькості від гена і TCR (7p15). В цьому аналізі виявлено 11 алелей зчеплення 175-ї алелі значно частіше ніж в контрольній групі.

Хемотаксичні цитокіни або CC хемокіни, малі сигнальні білки, які грають важливу роль в залучення і стимулювання лейкоцитів при виникненні алергічних та інфекційних захворювань. RANTES (регулюється по активації нормальних Т-клітин експресія та секреція ) в основному проводиться в фібробластах шкіри і знайдений у високих рівнях у

тері хемокінів CC на 17q11-12. У німецькому багатоцентровому дослідженні (MAS-90), 188 дітей з атопічною екземою і 98 у групі контролю були генотиповані для визначення поліморфізму у промоторної RANTES області401G/A. Не було виявлено ніяких відмінностей у розподіл генотипів, але 401A алель зустрічався частіше у хворих на АДАЕ [45]. Хоча ці дані згодом були спростовані при дослідженні 188 Угорський дітей з атопічною екземою і 303 без алергічних захворювань з негативним результатом поліморфізму для обох груп (-403G / і-28C / G), які впливають транскрипцію гена RANTES [46].

У дослідженні, проведеному в Англії, де було обстежено 68 дітей з атопічним екземи та для 50 контролю, дані доводять що центральний поліморфізм в позиції +915 протрансформуючого фактора росту бета1 (TGF- 1) генів у хромосомі 19q13 пов'язаний з істотно більш високим ризиком атопічної екземи. Асоціація була знайдена в 35 дітей з найбільше вираженим АДАЕ (р = 0,002) [47]. Окрім того, TGF 1 пригнічує активність в антиген-презентуючих клітинах.

В нещодавно проведеному дослідженні в якому приймали участь 555 досліджуваних (130 датських сімей) з використанням 91 мікросателітного маркера було визначено зв'язок між IgE-асоційованим АДАЕ та певними генетичними маркерами. В ході цього дослідження було підтверджено взаємозв’язок АДАЕ з такими ділянками хромосом 3q21.2 та 3q24.3. Також висунуто припущення про можливість участі у розвитку хвороби локусу 4q22.1. Виявлено наявність доказів причетності розвитку а до з ділянками хромосом: 3q22.2-21.31, 3q13, 4q35, 18q12 з досить високим ступенем вірогідності [48].

Отже, на сьогоднішній день вірогідним фактом є те, що атопічний дерматит/атопічна екзема є поліетіологічним захворюванням з полігенним типом успадкування (як і більшість атопіч-

них захворювань). Це підтверджено чисельними дослідженнями в багатьох країнах світу. Також можна з впевненістю сказати що скринінговими дослідженнями неможливо ідентифікувати специфічні для цього захворювання гени. Для визначення зв’язку АД/АЕ з певними генами необхідно проводити вивчення генів-кандидатів методом картування.

ЛІТЕРАТУРА

1.Суворова К.Н., Антоньев А.А., Довжанский С.И., Писаренко М.Ф. Атопический дерматит. – Изд–во Сарат. Ун–та, 1989. – 168 с.

2.Coca A.F., Cooke R.A. On classification of the phenomena of hypersensitiveness. J immunol 1923, 10:445.

3.Ring J. Erstbeschreibung einer “atopischen Familienanamnese” im Julisch–Claudischen Keiserhaus: Augustus, Claudius, Britannicus. Hautarzt 36:47–478.

4.Е6 Hywel C. Williams, Ph.D., N Engl J Med 2005; 352: 2314-2324.

5.Резник И. Б. Генетичні механізми розвиту бронхіальної астми. Алергологія. - 1998 - № 1.

6.Генкина Н.И. Распространенность, факторы риска и течение атопического дерматита у детей: Автореферат. дисс. ... докт.мед. наук. М., 2006.

7.Зяблицев С.В., Бочарова Е.А. Влияние генетически и негенетических факторов на развитие атопического дерматита., Збірник статей, 2008, випуск 12, том 1.

8.Johansson SGO, Hourihane JOB, Bousquet J et al (2001) A revised nomenclature for allergy. Allergy 56:813–824.

9.Novembre E, Cianferoni A, Lombardi E et al

(2001) Natural history of “intrinsic” atopic dermatitis. Allergy 56:452–453.

10.Wуthrich B, Schmid-Grendelmeier P (2002) Natural course of AEDS. Allergy 57:267–268

11.SchultzLarsenF,HolmNV,HenningsenK(1986) Atopic dermatitis. A genetic-epidemiologic study in a populationbased twin sample. J Am Acad Dermatol 15:487–494.

12.Dold, M Wjst, E von Mutius, et al., Genetic risk for asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis., Archives of Disease in Childhood 1992; 67: 1018-1022.

13.БалаболкинИ.И.,ГребенюкВ.Н.Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999.

14.Атопический дерматит. Под ред. Ю.В. Сергеева. М.: Медицина для всех, 2002.

15.Tay YK. Theprevalence and descriptive epidemiology of atopic dermatitis in Singapore school children. Br. J. Dermatol. 2002; 146: 101–106.

16.Сурков А.Г., Сенцова Т.Б., Ревякина В.А., Бакович Е.А. Взаимосвязь между продукцией антимитохондриальных антител АМА-М2 класса IgG и продукцией специфических IgE антител к пищевым аллергенам у детей с атопическим дерматитом. Вопр. совр. пед. 2006; 1 (5): 556.

17.Бочков Н.П., Захаров М.Ф., Иванов В.И.

Медицинская генетика. М.: Медицина, 1984.

18.Edforst-Lubs ML. Allergy in 7000 twin pairs. Acta Аllergol. 1971; 26: 249–285.

19.Prevention of Allergy and Asthma Interim Report. //ACI International. – Geneva. 2000. – P.288-302.

20. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю.,Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние, Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 3.

21.J.Ring,B.Przybilla,T.Ruzicka(Eds.),Handbook of Atopic Eczema, Second Edition. 2006.,

22.Hopkin JM. Molecular genetic of the high affinity IgE receptor. Monograph Allergy. 1996; 33: 97–108.

23.Hill RM, James АJ, Faux JA. Fc epsilon R1beta polymorphisms and risk of atopy in a general population sample. BMJ. 1995; 311: 776–779.

24.Marsh DG, Hsu SH, Hussain R et al. Genetic of human immune response to allergens. J. Allergy Clin. Immunol. 1980; 65: 332–342.

25.Sandford AJ, Shirukawa T, Moffaitt MF. Localisation of atopy and subunit of the high affinity IgE receptor (Fc R1) on chromosome 11q. Lancet. 1993; 341: 332–334.

26.Сурков А.Г., Сенцова Т.Б., Ревякина В.А., Бакович Е.А. Взаимосвязь между продукцией антимитохондриальных антител АМА-М2 класса IgG и продукцией специфических IgE антител к пищевым аллергенам у детей с атопическим дерма-итом. Вопр. совр. пед. 2006; 1 (5): 556.

27.Laouini D, Kawamoto S, Yalcindag A, Bryce P, Mizoguchi E, Oettgen H, et al. Epicutaneous sensitization with superantigen induces allergic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2003;112:981-7.

28.Jongepier H, Koppelman GH, Nolte IM, Bruinenberg M, Bleecker ER, Meyers DA, et al. Polymorphisms in SPINK5 are not associated with asthma in a Dutch population. J Allergy Clin Immunol 2005;115:486-92.

29.Kawashima T, Noguchi E, Arinami T et al (1998) Linkage and association of an interleukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families. J Med Genet 35:502–50.

30.Beyer K, Nickel R, Friedhoff L et al (2000) Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13q12–14 and 5q31–33 markers. J Invest Dermatol 115:906–908.

31.Suderhдll C, Bradley M, Kockum I et al (2001) Linkage and association to candidate regions in Swedish atopic dermatitis families. Hum Genet 109:129–135.

32.Suderhдll C, Bradley M, Kockum I et al (2002) Analysis of association and linkage for the inter- leukin-4 and interleukin-4 receptor alfa regions in Swedish atopic dermatitis families. Clin Exp Allergy 32:1199–1202.

33.Oiso N, Fukai K, Ishii M (2000) Interleukin 4 receptor alfa chain polymorphism Gln551Arg is associated with adult atopic dermatitis in Japan. Br J Dermatol 142:1003–1006.

34.Tsunemi Y, Saeki H, Nakamura K et al (2002) Interleukin-12 p40 gene (IL12B) 3’-untrans- lated region polymorphism is associated with susceptibility to atopic dermatitis and psoriasis vulgaris. J Dermatol Sci 30:161–166.

35.Казначеев В.А., Гервазиев Ю.Б., Гервазиева В.Б. Частота встречаемости полиморфизма (с-33Т) в промоторе гена IL4 у больных атопической бронхиальной астмой в российской популяции. Астана. 2005; 6 (1–2): 18–22.

36.Deichmann KA, Ileinzmann A, Forster J et al. Linkage and allelic association of atopy and markers flanking the IL4-receptore gene. Clin. Exp. Allergy. 1998; 28: 151–155.

37.Walley AJ, Chavanas S, Moffatt MF et al (2001) Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease. Nature Genet 29:175–178.

38.Kato A, Fukai K, Oiso N et al (2003) Association of SPINK5 gene polymorphisms with atopic dermatitis in the Japanese population. Br J Dermatol 148:665–669.

39.Яздовский В.В., Балаболкин И.И. HLAмаркеры полиаллергии при атопических заболеваниях у детей. Іммунология. 2000; 1: 36–38.

40.Wjest M, Fisher G, Immervol T et al. A genomwide search for linkage to asthma. German Asthma genetic Group Genomics. 1999; 58: 1–8.

41.Mao XQ, Shirakawa T, Yoshikawa K et al (1996) Association between genetic variants of mast chymase and eczema. Lancet 348:581–583.

42.Pascale E, Tarani L,Meglio P et al (2001) Absence of association between a variant of the mast cell chymase gene and atopic dermatitis in an Italian population. Hum Hered 51:177–179.

43.Suderholl C, Bradley M, Kockum I et al (2001) Linkage and association to candidate regions in Swedish atopic ermatitis families. Hum Genet 109:129–135.

44.Mariko IIZUKA and all., Genetic Association Analysis using Microsatellite Markers in Atopic Dermatitis., Tokai J Exp Clin Med., Vol. 27, No. 2, pp.51-56, 2002.

45.Nickel RG, Casolaro V,Wahn U et al (2000) Atopic dermatitis is associated with a functional mutation in the promoter of C-C chemokine RANTES. J Immunol 164:1612–1616

46.Kozma GT, Falus A, Bojszkro ґA et al (2002) Lack of association between atopic eczema/ dermatitis syndrome and polymorphisms in the promotor region of RANTES and regulatory region of MCP-1. Allergy 57:160–163.

47.Arkwright PD, Chase JM, Babbage S et al

(2001) Atopic dermatitis is associated with a low-producer transforming growth factor beta1 cytokine genotype. J Allergy Clin Immunol 108:281–284.

48.Ulla Christensen and all., Linkage of atopic dermatitis to chromosomes 4q22, 3p24 and 3q21., Hum Genet (2009) 126:549–557.