Файл: имунология и алергология.doc

2. Типы аллергических реакций. Скорость развития и типы аллергических реакций на пенициллины могут быть разными. В некоторых случаях механизмы их побочного действия неизвестны.

а. Скорость развития аллергических реакций

1) Ранние аллергические реакции, например крапивница и анафилактический шок, обычно возникают в течение 30 мин после применения препарата. Эти реакции опосредованы IgE и возникают при повторном введении препарата.

2) Отсроченные аллергические реакции также опосредованы IgE, но развиваются через 2—72 ч после повторного применения препарата. Отсроченные реакции могут проявляться крапивницей, зудом, бронхоспазмом, отеком гортани.

3) Поздние аллергические реакции развиваются не ранее чем через 72 ч и проявляются обычно пятнисто-папулезной сыпью, крапивницей, артралгией, лихорадкой. Они наблюдаются чаще других. Хотя поздние реакции могут быть обусловлены IgE, обычно в их основе лежат другие, до сих пор неизвестные, иммунные механизмы.

б. Аллергия к пенициллинам обычно обусловлена продукцией специфических IgE, а также образованием иммунных комплексов с антителами других классов.

в. К редким побочным действиям пенициллинов можно отнести синдром Стивенса—Джонсона, синдром Лайелла, интерстициальный нефрит, системный васкулит, гемолитическую анемию, нейтропению, неврит.

3. Антигенные детерминанты. Подобно другим антибиотикам, пенициллины — низкомолекулярные соединения, которые приобретают антигенные свойства только после ковалентного связывания с эндогенными белками-носителями. У больных с аллергией к пенициллинам большая часть антигенных детерминант, связанных с белками-носителями, представлена пенициллоиловой группой, поэтому ее называют большой антигенной детерминантой пенициллинов. Остальные антигенные детерминанты пенициллинов называются малыми. Деление антигенных детерминант на большие и малые основано не на их клинической значимости, а на распространенности вызываемых ими аллергических реакций. В настоящее время для диагностики аллергии, вызванной большой антигенной детерминантой пенициллинов, выпускается бензилпенициллоил-полилизин. Охарактеризованы три малые антигенные детерминанты пенициллинов — бензилпенициллин, бензилпенициллоат и бензилпениллоат, — которые не вызывают перекрестных реакций. В связи с этим для диагностики аллергии к пенициллинам можно использовать бензилпенициллин. Препараты бензилпенициллоата и бензилпениллоата пока не выпускаются, однако их можно приобрести в научно-исследовательских аллергологических центрах. Ранние аллергические реакции обычно связаны с малыми антигенными детерминантами пенициллинов, отсроченные и поздние — с большой антигенной детерминантой.

4. Диагностика

а. Анамнез. Аллергию к пенициллинам следует подозревать, если в прошлом после их повторного применения отмечались аллергические реакции.

б. Кожные пробы

1) Если пенициллины можно заменить на антибиотики другой группы, кожные пробы не проводят. Поскольку течение лекарственной аллергии непредсказуемо, диагностическая ценность кожных проб ограничена коротким промежутком времени. Кроме того, с помощью этих проб нельзя предсказать развитие побочных эффектов, не опосредованных IgE, например синдрома Стивенса—Джонсона.

2) Для кожных проб обычно используют как большую детерминанту пенициллина — бензилпенициллоил-полилизин, — так и малые — бензилпенициллин, бензилпенициллоат и бензилпениллоат. РАСТ менее чувствителен и специфичен, занимает много времени и не позволяет выявить IgE к малым антигенным детерминантам пенициллинов.

3) Техника проведения. Исследование начинают с пунктационных проб. После этого при необходимости проводят внутрикожные пробы. Начальные концентрации аллергенов подбирают так, чтобы чувствительность проб была достаточной при минимальном риске системных реакций или неспецифического раздражения в месте инъекции. При тяжелых анафилактических реакциях в анамнезе начальную дозу препарата разводят в 100 раз. При отрицательной пунктационной пробе вводят 0,02 мл аллергена в той же концентрации внутрикожно. Обязательно проводят положительный и отрицательный контроль (см. гл. 2, п. II.В.4.в.3.а). Результаты пробы учитывают через 15 мин. Проба считается положительной при появлении волдыря диаметром не менее 5 мм. При положительном результате кожные пробы прекращают и пенициллины не назначают. При сомнительных результатах исследование повторяют. Для повышения точности некоторые авторы рекомендуют проводить две пробы одновременно. Причиной отрицательных результатов кожных проб может быть применение H₁-блокаторов. Следует помнить, что при использовании астемизола кожная реактивность может быть снижена в течение 30—60 сут. По данным исследования, проведенного Американской академией аллергологии и иммунологии (J. Allergy Clin. Immun. 60:339, 1977), кожные пробы с бензилпенициллоил-полилизином и бензилпенициллином положительны у 19% больных с аллергией к пенициллинам в анамнезе. Однако у 7% лиц положительные кожные пробы на те же антигены наблюдаются в отсутствие аллергии к пенициллинам. При проведении провокационных проб с пенициллинами аллергические реакции наблюдаются у 67% больных с положительными кожными пробами (в половине случаев реакции были ранними или отсроченными) и у 3% больных с отрицательными кожными пробами. При проведении же провокационных проб не с пенициллинами, а с их малыми антигенными детерминантами — бензилпенициллоатом и бензилпениллоатом — аллергические реакции отмечаются менее чем у 1% больных с отрицательными кожными пробами. Длительность периода, в течение которого сохраняется сенсибилизация к пенициллинам, может быть разной. Несмотря на то что у 75% больных аллергия к пенициллинам со временем исчезает, она может появиться вновь при повторном назначении этих препаратов (даже если до лечения кожные пробы были отрицательными). В связи с этим перед каждым повторным назначением пенициллинов необходимо вновь оценивать чувствительность к ним.

5. Антимикробная терапия у больных с аллергией к пенициллинам

а. При аллергии к пенициллинам в анамнезе и положительных кожных пробах с большими и малыми антигенными детерминантами назначают антибиотики другой группы. Между природными и полусинтетическими пенициллинами возможны перекрестные реакции, поскольку и те, и другие содержат бета-лактамное кольцо. Следовательно, при аллергии к какому-либо природному пенициллину противопоказаны и полусинтетические, например ампициллин и амоксициллин.

б. Перекрестные реакции между цефалоспоринами и пенициллинами обусловлены тем, что в состав и тех, и других входит бета-лактамное кольцо. Однако антитела к цефалоспоринам второго и третьего поколения обычно направлены к детерминантам боковых цепей, которых, как правило, лишены другие бета-лактамные антибиотики. По данным разных авторов, аллергия одновременно к пенициллинам и цефалоспоринам отмечается у 1—16% больных. Однако по данным кожных проб перекрестные реакции на эти антибиотики у больных с аллергией к цефалоспоринам наблюдаются гораздо чаще. К сожалению, препараты для диагностики аллергии к цефалоспоринам не выпускаются. В настоящее время проводятся проспективные исследования, которые позволят точно установить распространенность перекрестных реакций на пенициллины и цефалоспорины.

в. Помимо пенициллинов и цефалоспоринов бета-лактамное кольцо входит в состав антибиотиков еще 3 групп: монобактамов, карбапенемов и карбацефемов (последнюю группу иногда относят к цефалоспоринам). При аллергии к пенициллинам в анамнезе и положительных кожных пробах аллергические реакции на имипенем (препарат группы карбапенемов) наблюдаются примерно в 50% случаев. Не описано перекрестных аллергических реакций между пенициллинами и азтреонамом (группа монобактамов), а также между пенициллинами и карбацефемами.

г. При аллергических реакциях на пенициллины в анамнезе и положительных кожных пробах очень высок риск тяжелых анафилактических реакций, поэтому, если необходимо лечение пенициллинами и невозможна их замена на другие антибиотики, проводят десенсибилизацию. Во время десенсибилизации пенициллины назначают внутрь или парентерально. Прием внутрь более безопасен. Десенсибилизацию (см. табл. 13.6) начинают с очень низких доз препарата. Каждые 15 мин ее удваивают. Сразу после развития легкой аллергической реакции, например зуда или крапивницы, назначают пенициллины в терапевтической дозе. Одновременно проводят лечение аллергической реакции. Десенсибилизацию проводят в реанимационном отделении, постоянно контролируя основные физиологические показатели. Обязательно устанавливают венозный катетер. H₁-блокаторы и кортикостероиды не предотвращают анафилактические реакции на пенициллины и затрудняют диагностику ранних проявлений этих реакций. При развитии анафилактических реакций во время десенсибилизации рекомендуется повторное введение препарата в той дозе, которая вызвала реакцию, или изменение схемы десенсибилизации. Если требуется повторное назначение пенициллинов, перед ним обязательно проводят кожные пробы. Десенсибилизацию проводят и при аллергии к другим антибиотикам.

Б. Непереносимость аспирина. Аспирин занимает второе место после пенициллина по частоте побочных эффектов. При применении аспирина возможны поражение почек, нарушение функции тромбоцитов, поражение ЖКТ и печени, угнетение кроветворения. При недостаточности Г-6-ФД аспирин вызывает гемолитическую анемию. Среди побочных действий аспирина, напоминающих аллергические реакции, следует отметить 3 синдрома: 1) аспириновая бронхиальная астма и ринит, 2) крапивница и отек Квинке, 3) анафилактоидные реакции. Обычно они развиваются через 2—3 ч после приема препарата. Чаще всего встречаются аспириновая бронхиальная астма, ринит, крапивница и отек Квинке.

1. Аспириновая бронхиальная астма

а. Распространенность. На основании анамнеза эту форму заболевания выявляют у 2—6%, а на основании провокационных проб — у 8—34% больных бронхиальной астмой. Среди больных, одновременно страдающих бронхиальной астмой, синуситами и полипами носа, непереносимость аспирина встречается у 30—40%. У женщин она наблюдается примерно в 2 раза чаще, чем у мужчин. Непереносимость аспирина носит семейный характер, тип наследования неизвестен.

б. Патогенез

1) Патогенез аспириновой бронхиальной астмы окончательно не изучен, однако участие в нем иммунных механизмов не подтверждено. Согласно наиболее распространенной теории, заболевание обусловлено нарушением равновесия между образованием метаболитов арахидоновой кислоты.

2) Аспирин, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие НПВС блокируют метаболизм арахидоновой кислоты по циклоксигеназному пути. Простагландин E вызывают расширение бронхов, а простагландин F — бронхоспазм, поэтому нарушение равновесия между ними может приводить к бронхиальной астме. Накопление продуктов липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты — лейкотриенов C, D и E — также способствует бронхоспазму. На участие лейкотриенов в патогенезе аспириновой бронхиальной астмы указывает следующее: 1) повышение уровня лейкотриена E₄ в моче больных аспириновой бронхиальной астмой после приема аспирина, 2) улучшение состояния при применении антагонистов лейкотриена D₄.

3) В патогенезе аспириновой бронхиальной астмы могут играть роль и другие механизмы, например прямое действие аспирина на тучные клетки.

в. Клиническая картина

1) Аспириновой бронхиальной астме обычно предшествует круглогодичный ринит, который может обостряться при применении аспирина. Ринит обычно возникает в молодом и среднем возрасте. Затем появляются полипы носа, гипертрофический и гнойный синусит, эозинофилия, бронхиальная астма. Классическая аспириновая триада включает непереносимость аспирина, полипоз носа и бронхиальную астму. Аспириновая бронхиальная астма может протекать без ринита, синусита и полипов носа. Несмотря на то что у 50% больных положительны кожные пробы с разными аллергенами, приступы бронхиальной астмы обычно развиваются под действием неиммунных факторов.

2) Приступы аспириновой бронхиальной астмы часто бывают тяжелыми. Обычно они сопровождаются отеком слизистой и обильными выделениями из носа, конъюнктивитом. Иногда отмечаются обмороки. Приступы аспириновой бронхиальной астмы требуют оказания неотложной помощи с применением кортикостероидов для парентерального введения.

г. Диагностика

1) Анамнез и данные физикального исследования при аспириновой бронхиальной астме не отличаются от таковых при других формах бронхиальной астмы. Непереносимость аспирина не всегда удается установить во время опроса. Полипы носа в отсутствие других проявлений аспириновой триады не могут служить признаком непереносимости аспирина.

2) Лабораторные и инструментальные исследования. Характерны эозинофилия, эозинофильная инфильтрация слизистой носа, нарушение толерантности к глюкозе. Часто бывают положительны провокационные пробы с метахолином и гистамином. При рентгенографии придаточных пазух обнаруживаются гипертрофия слизистой и полипы носа. Однако все эти изменения не служат патогномоничными признаками аспириновой бронхиальной астмы. Кожные пробы с аспирил-полилизином неинформативны и из-за высокого риска анафилактоидных реакций не рекомендуются.

3) Единственный надежный способ диагностики непереносимости аспирина — провокационная проба.

а) Больным бронхиальной астмой, особенно требующей постоянного лечения кортикостероидами или сочетающейся с полипами носа, провокационные пробы не проводят. Им рекомендуют избегать применения аспирина и других НПВС (см. табл. 13.7).

б) Схема проведения провокационной пробы при подозрении на непереносимость аспирина приведена в табл. 13.8. Следует помнить, что это исследование опасно и может проводиться только опытным врачом в аллергологическом центре, имеющем реанимационное отделение. Обычно оно применяется в исследовательских целях.

д. Профилактика и лечение

1) Больным рекомендуют избегать применения препаратов, содержащих аспирин и другие НПВС (см. табл. 13.7). Им следует объяснить, что перед применением любого лекарственного средства необходимо внимательно ознакомиться с его составом и убедиться в том, что он не содержит аспирина. Больные должны знать другие названия аспирина, например ацетилсалициловая кислота, ацетат салициловой кислоты.

2) Тартразин, желтый краситель, входящий в состав некоторых пищевых продуктов и лекарственных средств, оказывает побочные действия у 50% больных с непереносимостью аспирина. Следует помнить, что положительные провокационные пробы с тартразином отмечаются не более чем у 2,5% больных с аспириновой бронхиальной астмой. При непереносимости тартразина следует избегать употребления пищевых продуктов и лекарственных средств, окрашенных в желтый или оранжевый цвет (см. приложение IX, п. Ж).