ВУЗ: Не указан

Категория: Учебное пособие

Дисциплина: Медицина

Добавлен: 01.02.2019

Просмотров: 10279

Скачиваний: 12

ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
background image

Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов 

 

 

18 

зистыми полости рта (нитроглицерин), носа (адиурекрин), чем слизисты-
ми ЖКТ.  

Полноту  всасывания  отражает  биодоступность,  измеряемая  той  до-

лей введенной дозы ЛВ (в процентах), которая поступает в общий крово-

ток и межклеточные пространства, образует свободную фракцию и опре-

деляет  действенную  концентрацию  ЛВ  в  биофазе  (способную  изменять 

функции клеток и органов). 

 

Распределение ЛВ — поступление их из капилляров (общего кровото-

ка) во все части организма (органы и ткани, межклеточные пространства, 

внутрь  клеток).  Растворенное  в  плазме  крови  ЛВ  фильтруется  через  по-

ристую стенку артериального конца капилляров под влиянием гидроста-
тического  давления  и  поступает  в  межклеточные  пространства  органов, 

если размер его молекул не превышает диаметра пор (2 нм), т.е. молеку-

лярная  масса  менее  25000  атомных  единиц  массы  (дальтон  (Да)).  Белки 

плазмы крови (особенно альбумины и кислые гликопротеины) связывают 

многие ЛВ. Степень адсорбции разных ЛВ может составлять от 5 % до 90 

% и более. Связанные с белками, ЛВ не выходят из сосудистого русла и не 

поступают  в  межклеточные  пространства  органов  и  тканей.  Стенка  ка-

пилляра отделяет кровь от тканей — гистогематический барьер. Его свой-

ства неодинаковы в разных органах. В некоторых органах он представлен 

не только стенкой капилляров, но и тесно прилегающими к ней снаружи 
клетками,  например  клетками  астроглии,  образующими  вместе  с  капил-

лярной  стенкой  гематоэнцефалический  барьер.  В  этом  случае  молекулы 

ЛВ  диффундируют  в  клетки,  а  затем  в  интерстициальное  пространство. 

Поэтому  ГЭБ  проницаем  для  неполярных  липофильных  ЛВ,  но  трудно 

преодолим  для  полярных  и  ионизированных  (адреналин  и  др.).  Кроме 

гистогематических  барьеров  свободному  распределению  веществ  могут 

препятствовать  цитоплазматические  мембраны.  Названные  барьеры  мо-

гут  делить  пространство  организма  на  отсеки  (камеры),  концентрации 

веществ в которых могут не совпадать.  

Скорость фильтрации через пористую стенку капилляров зависит от 

соотношения гидростатического и онкотического давления крови. Из ар-

териолярного  конца  капилляров,  где  гидростатическое  давление  превы-

шает онкотическое, жидкая часть крови и растворенное в ней ЛВ выходит 

в  интерстиций.  При  падении  системного  артериального  давления  (кол-

лапс,  шок)  резко  снижается  гидростатическое  давление  в  капиллярах  и 

поступление  ЛВ  в  интерстиций.  Поскольку  величина  онкотического  дав-

ления плазмы зависит от концентрации в ней белков, изменение концен-

трации  последних  (голодание,  кровопотеря) также изменяет распределе-

ние ЛВ.   

Через  некоторое  время  после  введения  определенной  дозы  ЛВ  в 

крови создается максимальная его концентрация. Если разделить введен-


background image

Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов 

 

 

19 

ную  дозу  (Д)  на  максимальную концентрацию ЛВ (Со), то получится "ка-
жущийся  объем  распределения"  (Vapp  =  Д/Со).  Объем  называется  кажу-

щимся, потому что часть ЛВ находится в организме не в свободной форме, 

а  в  связи  с  молекулами  тела,  что  вызывает  уменьшение  концентрации 

свободного вещества и, следовательно, завышение объема при использо-

вании приведенной формулы. Если рассчитанный Vapp близок реальному 

объему  внеклеточной  жидкости  (0,25-0,3  л  на  кг массы тела, у взрослого 

человека около 25 % массы тела (6,5-7,5 % -объем плазмы крови и 15-20 % 

-объем межклеточной жидкости)), это значит, что такие ЛВ плохо прони-

кают в клетки органов человека. У ЛВ, которые легко проникают в клетки, 

Vapp  значительно  выше  объема  внеклеточной  жидкости.  Очевидно,  что 

определение  кажущегося  объема распределения может помочь в выборе, 
например,  антибиотика,  который  должен  губительно  воздействовать  на 

внутриклеточно  обитающие  микроорганизмы,  вызвавшие  инфекционное 

заболевание.  

В  ходе  распределения  вещества  могут  временно  задерживаться  (депони-

роваться) в отдельных частях организма: липофильные вещества в жиро-

вой ткани (например, наркозное средство тиопентал-натрий), антибиоти-

ки  группы  тетрациклинов  —  в  костной  ткани,  многие  вещества  депони-

руются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В связанном состоя-

нии  вещества  не  проявляют  фармакологической  активности,  но,  высво-

бождаясь  при  вытеснении  другими  медикаментами,  могут  оказать  избы-
точное  действие.  Например,  сульфаниламиды,  салицилаты  могут  высво-

бождать из соединения с альбуминами  непрямые антикоагулянты, пони-

жающие свертывание крови, что провоцирует кровотечения. 

Важнейшей  характеристикой  распределения  является  степень  его 

равномерности, определяемая отношением концентраций в разных фазах 

организма. В общем случае, чем липофильнее вещество, тем равномернее 

оно распределяется. 

 

Элиминация  —  удаление  (буквально  -  ликвидация)  ЛВ  из  организма 

осуществляется  двумя  способами:  биотрансформацией  и  выведением  их 
из организма. 

Биотрансформация  химически  модифицирует  ЛВ,  превращая  их  в 

другие вещества. Особенно интенсивно она осуществляется внутри клеток 

(поэтому  происходит  прежде  всего  с  липофильными  веществами),  осо-

бенно  печени,  так  как  гепатоциты  имеют  разветвленную  систему  эндо-

плазматического  ретикулума,  мембраны  которого  содержат  разнообраз-

ные  (микросомальные)  ферменты,  в  том  числе  мощную  окислительную 

систему флавопротеид - цитохром Р-450. В результате биотрансформации 

ЛВ  обычно  образуются  метаболиты  с  большей  полярностью  и  способно-

стью к диссоциации на ионы, лучше растворимые в воде и быстрее выво-

димые из организма, фармакологически менее активные и менее токсич-


background image

Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов 

 

 

20 

ные,  чем  исходные  ЛВ  (лишь  иногда  биотрансформация  образует  более 
активные и более токсичные соединения). ЛВ могут элиминировать уже в 

процессе всасывания, "на путях" в систему кровообращения (предсистем-

ная элиминация). Например, при оральном введении ЛВ, всасываясь в же-

лудке  и  кишечнике,  поступают  с  кровью  через  систему  воротной  вены  в 

печень  и  частично  трансформируются  еще  до  поступления  в  системный 

(артериальный) кровоток ("эффект первого прохождения"). 

 

Биотрансформация может состоять в разрушении исходных молекул 

до  более  простых  (метаболическая  –  в  результате  окисления,  восстанов-

ления,  декарбоксилирования,  дезаминирования,  деметилирования,  гид-

ролиза) или в образовании боле сложных молекул (синтетическая – путем 

ацетилирования,  метилирования,  сульфирования,  образования  конъюга-
тов (эфиров) ЛВ с серной или глюкуроновой кислотами). Обычно ЛВ пре-

терпевают  оба  вида  трансформации,  в  результате  чего  образуются  2-3  и 

более  метаболитов.  Количество  ферментов,  осуществляющих  биотранс-

формацию, не является постоянным. ЛВ могут увеличивать его (индукция 

синтеза),  что  сопровождается  уменьшением  и  укорочением действия как 

этих  веществ,  так  и  других,  назначаемых  с  ними  совместно.  ЛВ  могут  и 

уменьшать  активность  биотрансформирующих  ферметов,  что  ведет  к 

противоположным результатам.   

Выведение ЛВ (и их метаболитов) осуществляется преимущественно 

почками фильтрацией через стенку капилляров клубочков. Некоторые ЛВ, 
органические кислоты или основания, выделяются почками путем актив-

ной секреции. Если такие ЛВ не реабсорбируются в канальцах почек, они 

выводятся  очень  быстро  (антибиотики  пенициллины,  некоторые  краси-

тели и рентгенконтрастные вещества). Многие ЛВ и их метаболиты (с мо-

лекулярной  массой  около  400  Да и более) в значительной степени выде-

ляются с желчью. В зависимости от способности всасываться в кишечнике 

они  либо  снова  поступают  в  общий  кровоток,  либо  выводятся  с  экскре-

ментами.  Летучие  вещества,  например  спирт  этиловый,  выделяются  лег-

кими. Отдельные ЛВ выводятся из организма железами: потовыми, слюн-

ными, молочными, секреторными клетками слизистых оболочек желудка 
или кишечника. 

Общим  результатом  элиминации  является  уменьшение  количества 

ЛВ и его концентрации в плазме крови. Элиминация вещества существен-

но зависит от количества отсеков-камер, в которых распределено вещест-

во. Наиболее проста элиминация в случае однокамерной модели. Скорость 

снижения концентрации для некоторых ЛВ (например, этанола) является 

постоянной,  т.е.  зависимость  концентрации  ЛВ  в  плазме  от  времени  – 

прямолинейна  (кинетика  нулевого  порядка).  Для  большинства  ЛВ  ско-

рость удаления пропорциональна концентрации вещества в крови, а зави-

симость  концентрации  вещества  в  крови  от  времени  экспоненциальна 

(кинетика первого порядка). В этом случае время снижения концентрации 


background image

Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов 

 

 

21 

вдвое (время полуэлиминации (t

1/2

)) постоянно. Часть кажущегося объема 

распределения, которая "очищается" от ЛВ в единицу времени, называет-

ся  клиренсом.  Элиминация  определяет  продолжительность  действия  ЛВ. 

Так как за один период полувыведения элиминирует 50 % введенной до-

зы, за 2 периода - 75 % (50 %+25 %) и т. д., то практически полное удале-

ние ЛВ (94-97 % %) осуществляется за 4-5 периодов полувыведения. Для 

поддержания в плазме эффективной концентрации ЛВ с коротким перио-

дом полуэлиминации (до часа) необходимы либо частые повторные инъ-

екции,  либо  капельное  их  введение.  Если  интервал  между  введением  ра-

зовой  дозы  меньше  4*t

1/2

,  количество  ЛВ,  вводимого  повторно,  суммиру-

ется с тем количеством, которое сохранилось в организме от предыдущего 

введения (материальная кумуляция).  

 

Фармакодинамика 

Фармакодинамика  —  совокупность  изменений,  возникающих  в  организме 

под действием ЛВ, и механизмов их развития.  

Изменения организма (его функций, свойств, структуры) на уровне систем 

органов, отдельных органов, клеток или их частей называются фармако-

логическими  эффектами.  Изменения,  возникающие  на  более  глубоких 

уровнях, например, молекулярном или фазовом, являются не фармаколо-

гическими  эффектами  (биологическими  феноменами),  а  физико-

химическими событиями. 

 

Факторами,  определяющими  совокупность  изменений,  возникаю-

щих  в  организме  под  действием  ЛВ,  является  химическая  структура  ве-

щества и его концентрация в месте взаимодействия. Так как лекарствен-

ные вещества находятся в организме в виде молекул, то последователь-

ность  процессов,  ведущих  к  изменению  функций,  неизбежно  является 

следующей:  

1.  Начало,  причина  последующих  фармакологических  эффектов,  есть 

взаимодействие  молекул  ЛВ  с функционирующими молекулами организ-

ма. Физико-химическое взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организ-
ма,  ведущее к развитию фармакологических эффектов, называют первич-

ной фармакологической реакцией (ПФР).  

2. Изменение свойств молекул, образующих субклеточные структуры (ци-

топлазматическую  мембрану,  саркоплазматический  ретикулум,  митохон-

дрии и т.п.) изменяет их функции. 

3.  Изменение  функций  частей  клеток  изменяет  функции  клеток  (напри-

мер, миокардиоцитов). 

4.  Изменение  функции  клеток  вызывает  изменение  функций  органа  (на-

пример, сердца). 

5. Изменение функций органа вызывает изменение функций систем орга-

нов (например, сердечно-сосудистой). 


background image

Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов 

 

 

22 

6. Изменение систем органов изменяет состояние организма.  
 

ПФР  может  иметь  неспецифический  ("фазовый")  и  специфический 

("молекулярный")  характер.  ЛВ  фазового  действия  слабо  взаимодейству-

ют с молекулами какой-то фазы организма (плазмы крови, межклеточной 

жидкости,  первичной  мочи  и  т.д.)  или  клеток  (липидный  матрикс  цито-

плазматических и других мембран клеток, цитозоль) и лишь равномерно 

распределяются (растворяются) в этой фазе и изменяют ее  свойства. На-

пример, плазмозаменители изменяют онкотическое, осмотическое давле-

ние плазмы крови. 

ЛВ  специфического  действия,  взаимодействуя  с  определенными 

функционально  значимыми  молекулами,  соединяются  с  ними.  Возмож-
ность  соединения  молекул  ЛВ  и  молекул  клеток  обеспечивается  струк-

турным  соответствием  взаимодействующих  молекул  (комплементарно-

стью)  и  образованием  множества  связей:  ван-дер-ваальсовых,  водород-

ных, электростатических и, реже, ковалентных. ЛВ характеризуется срод-

ством (аффинностью). Чем аффиность больше, тем выше способность ЛВ к 

взаимодействию,  тем  при  более  низких  концентрациях  ЛВ  в  биофазе  об-

разуются  связи  с  определенным  типом  функционально  значимых  моле-

кул.  Образующийся  комплекс  молекул  чаще  всего  временный,  поэтому 

эффект  сохраняется,  пока  в  соответствующей  биофазе  присутствует  дос-

таточная  концентрация  вещества.  Функционально  значимые  молекулы, 
взаимодействуя с которыми ЛВ изменяет свойства субклеточных струк-

тур и клеток, называют молекулярным субстратом (мишенями) действия 

ЛВ.  Важнейшими  субстратами  действия  ЛВ  являются  ферменты,  транс-

портные  молекулы  (транслоказы),  сократительные  и  регуляторные  бел-

ки,  информационные  молекулы,  ионные  каналы,  клеточные  рецепторы. 

Ферменты  могут  быть  объектом  действия  веществ,  действующих  на  си-

наптическую  передачу  (антихолинэстеразные  средства,  ингибиторы  мо-

ноаминоксидазы),  нестероидных  противовоспалительных  средств,  угне-

тающих синтез медиаторов воспаления – простагландинов, многих проти-

вомикробных средств. Ингибиция переносчиков-транслоказ обеспечивает 
нарушение  реабсорбции  ионов  в  почках  и  мочегонный  эффект.  Ионные 

каналы являются мишенью воздействия веществ, действующих на возбу-

димые структуры: местноанестезирующих, противосудорожных, противо-

аритмических.  Ионные  каналы  в  зависимости  от  способа  управления  их 

состоянием  (открытием)  бывают  потенциалозависимые  и  хемочувстви-

тельные.  Клеточные  рецепторы  обеспечивают  межклеточное  взаимодей-

ствие  с  помощью  гормонов,  медиаторов и других регуляторных веществ. 

Цепочка  процессов,  запускаемая  активацией  рецептора  и  ведущая  к  изме-

нению  функций  клетки,  называется  трансдукцией.  Трансдукция  может 

осуществляться  через  посредство  изменения  трансмембранной  разности 

потенциалов  (деполяризация-гиперполяризация),  модификации  функ-