Добавлен: 01.02.2019
Просмотров: 10167
Скачиваний: 12
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
18
зистыми полости рта (нитроглицерин), носа (адиурекрин), чем слизисты-
ми ЖКТ.
Полноту всасывания отражает биодоступность, измеряемая той до-
лей введенной дозы ЛВ (в процентах), которая поступает в общий крово-
ток и межклеточные пространства, образует свободную фракцию и опре-
деляет действенную концентрацию ЛВ в биофазе (способную изменять
функции клеток и органов).
Распределение ЛВ — поступление их из капилляров (общего кровото-
ка) во все части организма (органы и ткани, межклеточные пространства,
внутрь клеток). Растворенное в плазме крови ЛВ фильтруется через по-
ристую стенку артериального конца капилляров под влиянием гидроста-
тического давления и поступает в межклеточные пространства органов,
если размер его молекул не превышает диаметра пор (2 нм), т.е. молеку-
лярная масса менее 25000 атомных единиц массы (дальтон (Да)). Белки
плазмы крови (особенно альбумины и кислые гликопротеины) связывают
многие ЛВ. Степень адсорбции разных ЛВ может составлять от 5 % до 90
% и более. Связанные с белками, ЛВ не выходят из сосудистого русла и не
поступают в межклеточные пространства органов и тканей. Стенка ка-
пилляра отделяет кровь от тканей — гистогематический барьер. Его свой-
ства неодинаковы в разных органах. В некоторых органах он представлен
не только стенкой капилляров, но и тесно прилегающими к ней снаружи
клетками, например клетками астроглии, образующими вместе с капил-
лярной стенкой гематоэнцефалический барьер. В этом случае молекулы
ЛВ диффундируют в клетки, а затем в интерстициальное пространство.
Поэтому ГЭБ проницаем для неполярных липофильных ЛВ, но трудно
преодолим для полярных и ионизированных (адреналин и др.). Кроме
гистогематических барьеров свободному распределению веществ могут
препятствовать цитоплазматические мембраны. Названные барьеры мо-
гут делить пространство организма на отсеки (камеры), концентрации
веществ в которых могут не совпадать.
Скорость фильтрации через пористую стенку капилляров зависит от
соотношения гидростатического и онкотического давления крови. Из ар-
териолярного конца капилляров, где гидростатическое давление превы-
шает онкотическое, жидкая часть крови и растворенное в ней ЛВ выходит
в интерстиций. При падении системного артериального давления (кол-
лапс, шок) резко снижается гидростатическое давление в капиллярах и
поступление ЛВ в интерстиций. Поскольку величина онкотического дав-
ления плазмы зависит от концентрации в ней белков, изменение концен-
трации последних (голодание, кровопотеря) также изменяет распределе-
ние ЛВ.
Через некоторое время после введения определенной дозы ЛВ в
крови создается максимальная его концентрация. Если разделить введен-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
19
ную дозу (Д) на максимальную концентрацию ЛВ (Со), то получится "ка-
жущийся объем распределения" (Vapp = Д/Со). Объем называется кажу-
щимся, потому что часть ЛВ находится в организме не в свободной форме,
а в связи с молекулами тела, что вызывает уменьшение концентрации
свободного вещества и, следовательно, завышение объема при использо-
вании приведенной формулы. Если рассчитанный Vapp близок реальному
объему внеклеточной жидкости (0,25-0,3 л на кг массы тела, у взрослого
человека около 25 % массы тела (6,5-7,5 % -объем плазмы крови и 15-20 %
-объем межклеточной жидкости)), это значит, что такие ЛВ плохо прони-
кают в клетки органов человека. У ЛВ, которые легко проникают в клетки,
Vapp значительно выше объема внеклеточной жидкости. Очевидно, что
определение кажущегося объема распределения может помочь в выборе,
например, антибиотика, который должен губительно воздействовать на
внутриклеточно обитающие микроорганизмы, вызвавшие инфекционное
заболевание.
В ходе распределения вещества могут временно задерживаться (депони-
роваться) в отдельных частях организма: липофильные вещества в жиро-
вой ткани (например, наркозное средство тиопентал-натрий), антибиоти-
ки группы тетрациклинов — в костной ткани, многие вещества депони-
руются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В связанном состоя-
нии вещества не проявляют фармакологической активности, но, высво-
бождаясь при вытеснении другими медикаментами, могут оказать избы-
точное действие. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут высво-
бождать из соединения с альбуминами непрямые антикоагулянты, пони-
жающие свертывание крови, что провоцирует кровотечения.
Важнейшей характеристикой распределения является степень его
равномерности, определяемая отношением концентраций в разных фазах
организма. В общем случае, чем липофильнее вещество, тем равномернее
оно распределяется.
Элиминация — удаление (буквально - ликвидация) ЛВ из организма
осуществляется двумя способами: биотрансформацией и выведением их
из организма.
Биотрансформация химически модифицирует ЛВ, превращая их в
другие вещества. Особенно интенсивно она осуществляется внутри клеток
(поэтому происходит прежде всего с липофильными веществами), осо-
бенно печени, так как гепатоциты имеют разветвленную систему эндо-
плазматического ретикулума, мембраны которого содержат разнообраз-
ные (микросомальные) ферменты, в том числе мощную окислительную
систему флавопротеид - цитохром Р-450. В результате биотрансформации
ЛВ обычно образуются метаболиты с большей полярностью и способно-
стью к диссоциации на ионы, лучше растворимые в воде и быстрее выво-
димые из организма, фармакологически менее активные и менее токсич-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
20
ные, чем исходные ЛВ (лишь иногда биотрансформация образует более
активные и более токсичные соединения). ЛВ могут элиминировать уже в
процессе всасывания, "на путях" в систему кровообращения (предсистем-
ная элиминация). Например, при оральном введении ЛВ, всасываясь в же-
лудке и кишечнике, поступают с кровью через систему воротной вены в
печень и частично трансформируются еще до поступления в системный
(артериальный) кровоток ("эффект первого прохождения").
Биотрансформация может состоять в разрушении исходных молекул
до более простых (метаболическая – в результате окисления, восстанов-
ления, декарбоксилирования, дезаминирования, деметилирования, гид-
ролиза) или в образовании боле сложных молекул (синтетическая – путем
ацетилирования, метилирования, сульфирования, образования конъюга-
тов (эфиров) ЛВ с серной или глюкуроновой кислотами). Обычно ЛВ пре-
терпевают оба вида трансформации, в результате чего образуются 2-3 и
более метаболитов. Количество ферментов, осуществляющих биотранс-
формацию, не является постоянным. ЛВ могут увеличивать его (индукция
синтеза), что сопровождается уменьшением и укорочением действия как
этих веществ, так и других, назначаемых с ними совместно. ЛВ могут и
уменьшать активность биотрансформирующих ферметов, что ведет к
противоположным результатам.
Выведение ЛВ (и их метаболитов) осуществляется преимущественно
почками фильтрацией через стенку капилляров клубочков. Некоторые ЛВ,
органические кислоты или основания, выделяются почками путем актив-
ной секреции. Если такие ЛВ не реабсорбируются в канальцах почек, они
выводятся очень быстро (антибиотики пенициллины, некоторые краси-
тели и рентгенконтрастные вещества). Многие ЛВ и их метаболиты (с мо-
лекулярной массой около 400 Да и более) в значительной степени выде-
ляются с желчью. В зависимости от способности всасываться в кишечнике
они либо снова поступают в общий кровоток, либо выводятся с экскре-
ментами. Летучие вещества, например спирт этиловый, выделяются лег-
кими. Отдельные ЛВ выводятся из организма железами: потовыми, слюн-
ными, молочными, секреторными клетками слизистых оболочек желудка
или кишечника.
Общим результатом элиминации является уменьшение количества
ЛВ и его концентрации в плазме крови. Элиминация вещества существен-
но зависит от количества отсеков-камер, в которых распределено вещест-
во. Наиболее проста элиминация в случае однокамерной модели. Скорость
снижения концентрации для некоторых ЛВ (например, этанола) является
постоянной, т.е. зависимость концентрации ЛВ в плазме от времени –
прямолинейна (кинетика нулевого порядка). Для большинства ЛВ ско-
рость удаления пропорциональна концентрации вещества в крови, а зави-
симость концентрации вещества в крови от времени экспоненциальна
(кинетика первого порядка). В этом случае время снижения концентрации
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
21
вдвое (время полуэлиминации (t
1/2
)) постоянно. Часть кажущегося объема
распределения, которая "очищается" от ЛВ в единицу времени, называет-
ся клиренсом. Элиминация определяет продолжительность действия ЛВ.
Так как за один период полувыведения элиминирует 50 % введенной до-
зы, за 2 периода - 75 % (50 %+25 %) и т. д., то практически полное удале-
ние ЛВ (94-97 % %) осуществляется за 4-5 периодов полувыведения. Для
поддержания в плазме эффективной концентрации ЛВ с коротким перио-
дом полуэлиминации (до часа) необходимы либо частые повторные инъ-
екции, либо капельное их введение. Если интервал между введением ра-
зовой дозы меньше 4*t
1/2
, количество ЛВ, вводимого повторно, суммиру-
ется с тем количеством, которое сохранилось в организме от предыдущего
введения (материальная кумуляция).
Фармакодинамика
Фармакодинамика — совокупность изменений, возникающих в организме
под действием ЛВ, и механизмов их развития.
Изменения организма (его функций, свойств, структуры) на уровне систем
органов, отдельных органов, клеток или их частей называются фармако-
логическими эффектами. Изменения, возникающие на более глубоких
уровнях, например, молекулярном или фазовом, являются не фармаколо-
гическими эффектами (биологическими феноменами), а физико-
химическими событиями.
Факторами, определяющими совокупность изменений, возникаю-
щих в организме под действием ЛВ, является химическая структура ве-
щества и его концентрация в месте взаимодействия. Так как лекарствен-
ные вещества находятся в организме в виде молекул, то последователь-
ность процессов, ведущих к изменению функций, неизбежно является
следующей:
1. Начало, причина последующих фармакологических эффектов, есть
взаимодействие молекул ЛВ с функционирующими молекулами организ-
ма. Физико-химическое взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организ-
ма, ведущее к развитию фармакологических эффектов, называют первич-
ной фармакологической реакцией (ПФР).
2. Изменение свойств молекул, образующих субклеточные структуры (ци-
топлазматическую мембрану, саркоплазматический ретикулум, митохон-
дрии и т.п.) изменяет их функции.
3. Изменение функций частей клеток изменяет функции клеток (напри-
мер, миокардиоцитов).
4. Изменение функции клеток вызывает изменение функций органа (на-
пример, сердца).
5. Изменение функций органа вызывает изменение функций систем орга-
нов (например, сердечно-сосудистой).
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
22
6. Изменение систем органов изменяет состояние организма.
ПФР может иметь неспецифический ("фазовый") и специфический
("молекулярный") характер. ЛВ фазового действия слабо взаимодейству-
ют с молекулами какой-то фазы организма (плазмы крови, межклеточной
жидкости, первичной мочи и т.д.) или клеток (липидный матрикс цито-
плазматических и других мембран клеток, цитозоль) и лишь равномерно
распределяются (растворяются) в этой фазе и изменяют ее свойства. На-
пример, плазмозаменители изменяют онкотическое, осмотическое давле-
ние плазмы крови.
ЛВ специфического действия, взаимодействуя с определенными
функционально значимыми молекулами, соединяются с ними. Возмож-
ность соединения молекул ЛВ и молекул клеток обеспечивается струк-
турным соответствием взаимодействующих молекул (комплементарно-
стью) и образованием множества связей: ван-дер-ваальсовых, водород-
ных, электростатических и, реже, ковалентных. ЛВ характеризуется срод-
ством (аффинностью). Чем аффиность больше, тем выше способность ЛВ к
взаимодействию, тем при более низких концентрациях ЛВ в биофазе об-
разуются связи с определенным типом функционально значимых моле-
кул. Образующийся комплекс молекул чаще всего временный, поэтому
эффект сохраняется, пока в соответствующей биофазе присутствует дос-
таточная концентрация вещества. Функционально значимые молекулы,
взаимодействуя с которыми ЛВ изменяет свойства субклеточных струк-
тур и клеток, называют молекулярным субстратом (мишенями) действия
ЛВ. Важнейшими субстратами действия ЛВ являются ферменты, транс-
портные молекулы (транслоказы), сократительные и регуляторные бел-
ки, информационные молекулы, ионные каналы, клеточные рецепторы.
Ферменты могут быть объектом действия веществ, действующих на си-
наптическую передачу (антихолинэстеразные средства, ингибиторы мо-
ноаминоксидазы), нестероидных противовоспалительных средств, угне-
тающих синтез медиаторов воспаления – простагландинов, многих проти-
вомикробных средств. Ингибиция переносчиков-транслоказ обеспечивает
нарушение реабсорбции ионов в почках и мочегонный эффект. Ионные
каналы являются мишенью воздействия веществ, действующих на возбу-
димые структуры: местноанестезирующих, противосудорожных, противо-
аритмических. Ионные каналы в зависимости от способа управления их
состоянием (открытием) бывают потенциалозависимые и хемочувстви-
тельные. Клеточные рецепторы обеспечивают межклеточное взаимодей-
ствие с помощью гормонов, медиаторов и других регуляторных веществ.
Цепочка процессов, запускаемая активацией рецептора и ведущая к изме-
нению функций клетки, называется трансдукцией. Трансдукция может
осуществляться через посредство изменения трансмембранной разности
потенциалов (деполяризация-гиперполяризация), модификации функ-