Добавлен: 01.02.2019
Просмотров: 10168
Скачиваний: 12
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
23
циональных белков (фосфорилирование с помощью протеинкиназ или
дефосфорилирование с помощью протеинфосфатаз), за счет модуляции
генома (репрессия-дерепрессия генов). Соответственно этому рецепторы
бывают мембранные и ядерные. Мембранные рецепторы (см. табл. 1) по
способу функционирования делятся на канальные (ионотропные) и мета-
ботропные. Метаботропные рецепторы обычно активируют протеинкина-
зы. Киназная активность может обеспечиваться внутриклеточной частью
самого метаботропного рецептора (рецепторы типа 1 ТМ (с одним транс-
мембранным доменом), например, для инсулина) или цепочкой белок-
посредник (G-белок), фермент (аденилатциклаза или фосфолипаза С) и
вторичный посредник (цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИТФ, ионы Са
2+
). Последнее ха-
рактерно для мембранных рецепторов с 7-ю трансмембранными домена-
ми (7 ТМ). Вторичные посредники по разному влияют на функции клеток.
Кальций всегда их активирует, а цАМФ в одних клетках действует синер-
гидно ему (сердце, секреторные клетки, нейроны), в других антагони-
стично (гладкие мышцы, тучные клетки, тромбоциты). Ионотропные ре-
цепторы обеспечивают более высокую скорость передачи сигнала, они
локализуются в скелетных мышцах и нейронах. Более медленные метабо-
тропные рецепторы находятся в миокардиоцитах, гладких мышцах, желе-
зах внешней секреции (метаботропные рецепторы могут быть так же в
нейронах и синаптических структурах, но они, в отличие от ионотропных,
обеспечивают не передачу сигнала, а модуляцию их свойств). Механизмы
трансдукции выполняют не только роль молекулярного трансформатора
(преобразователя сигнала), но и молекулярного усилителя: активация од-
ного рецептора, канала, транслоказы обеспечивает образование многих
молекул вторичного посредника или движение через мембрану многих
молекул (ионов). Через ядерные рецепторы, регулирующие активность
генома, осуществляется регуляция функций стероидными и тиреодными
гормонами, некоторыми жирорастворимыми витаминами (А, Д). Ядерные
рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (естественные ак-
тиваторы – свободные жирные кислоты, простагландины и лейкотриены),
являются объектом воздействия некоторых противодиабетических (тиа-
золидиндионов) и противоатеросклеротических средств (фибратов).
Мишенью воздействия медикаментов могут исполнительные и ре-
гуляторные молекулы, в частности компоненты цитоскелета — динамич-
ной, изменяющейся структура, обеспечивающая поддержание и адапта-
цию формы клетки ко внешним воздействиям, экзо- и эндоцитоз, движе-
ние клетки как целого, активный внутриклеточный транспорт и клеточ-
ное деление. Основные элементы цитоскелета – актиновые филаменты,
более толстые промежуточные филаменты и микротрубочки, состоящие
из димерного белка альфа – и бета-тубулина. Филаменты и микротрубоч-
ки служат «рельсами» по который перемещаются молекулярные моторы
миозин-подобные белки кинезин и динезин, которые обеспечивают
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
24
транспорт макромолекул, везикул, хромосом при митозе. Вызывающие
деполимеризацию микротрубочек колхицин и противогрибковый препа-
рат конадазол нарушают транспорт и встраивание в цитоплазматическую
мембрану клеток рецепторов, ионных каналов, транспортеров, а винбла-
стин нарушает митоз клеток.
ЛВ могут взаимодействовать с активным центром молекулы (фер-
мента, рецептора, транслоказы и т.п.) или вне его. При взаимодействии с
активным центром одни ЛВ способны активировать молекулярный суб-
страт, имитируя действие медиаторов, гормонов (миметики, агонисты).
Способность активировать субстрат называется внутренней активностью.
Она оценивается относительной величиной от 0 до 1 (наиболее активный
агонист). Миметики могут обладать определенными преимуществами,
быть более активны, чем эндогенные регуляторы, обладать более высо-
ким сродством к рецепторам и активировать их при меньшей концентра-
ции; действовать более продолжительно (т.е. не так быстро метаболизи-
роваться) и/или более избирательно, т.е. способны активировать не все
виды рецепторов определенного регулятора. Если внутренняя активность
равна 0, то вещество не активирует субстрат, но связывая активный центр
(«занимая место») делает невозможным активацию мишени и предот-
вращают действие «штатного» (физиологического) активатора. Это анта-
гонисты, блокаторы. Вещества с внутренней активностью больше 0, но
меньше 1 могут активировать молекулярный субстрат в отсутствие фи-
зиологического стимулятора, но ослаблять его действие, если он присут-
ствует (парциальный агонист или агонист-антагонист). Так как вещества,
взаимодействующие с одним и тем же участком молекулярного субстрата
могут препятствовать друг другу в занятие активного центра, то взаимо-
действие между ними называют конкурентным или изостерическим. Ве-
щества могут взаимодействовать с молекулярной мишенью не в активном
центре, а в другом участке мишени. Такое взаимодействие называют не-
конкурентным или аллостерическим. Оно в зависимости от структуры
присоединяющегося вещества может вызывать или усиление или ослаб-
ление действия физиологического регулятора.
Фармакологические эффекты (действия) ЛВ можно характеризовать
многими параметрами.
1. Уровнем возникновения: системные, органные, клеточные эффекты.
2. Качественными, по виду изменяемых функций: обезболивающий
эффект, гипотензивный, снотворный и т.д.
3. Количествеными, абсолютными или относительными величинами
изменений (в процентах к исходной функции или по частоте наступления
эффекта в популяции (группе)). Величина ЕD
50
соответствует дозе, вызы-
вающей 50 % максимально возможного эффекта или изучаемое действие у
50 % исследуемых.
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
25
4. Локализацией проявлений. Действие может возникать в месте
введения или в отдаленных от него частях организма. Первый вид дейст-
вия называется местным, второй – чаще всего резорбтивным (систем-
ным), т.к. вещество поступает в другие части с кровью после всасывания
(резорбции) ЛВ. Термин «системное действие» фиксирует возможность
проявлений в любой части организма, термин «резорбтивное действие»
акцентирует механизм такой возможности.
5. По функциональной направленности: ЛВ могут повышать по-
ниженные функции клеток, органов и систем до нормального уровня
(тонизирующее действие) или сверх нормы (возбуждающее действие).
Они могут понижать повышенные функции до нормального уровня (се-
дативное действие), ниже нормального уровня (угнетающее действие),
или полностью подавлять функцию клетки, органа, системы (парали-
зующее действие).
6. По отношению к цели ЛВ часто вызывают множество эффектов.
Например, адреналин вызывает тахикардию, гипертензию, расширяет
бронхи, увеличивает концентрацию глюкозы в крови и т.д. Эффект ЛВ,
желательный (целесообразный) с терапевтической точки зрения при дан-
ной форме патологии, называют главным. Например, при гипогликемиче-
ской коме это гипергликемизирующий эффект адреналина, а при брон-
хоспазме — бронхорасширяющий. Главный эффект не всегда тождестве-
нен терапевтическому эффекту. Устранение приступа удушья при брон-
хоспазме адреналином (терапевтический эффект) обусловлено не только
расширением бронхов (главный эффект), но и снижением бронхиальной
секреции, уменьшением отека слизистой (второстепенные эффекты).
Фармакологические эффекты, сопутствующие главному, но терапевтиче-
ски нецелесообразные, называют побочными.
7. По механизму развития. По соотношению локализации молеку-
лярного субстрата и изменяющего функцию органа различают прямые и
косвенные эффекты. Прямым называют действие на органы и клетки, с
молекулами которых ЛВ взаимодействует. Так, адреналин прямо изменя-
ет функцию всех внутренних органов, клетки которых имеют адреноре-
цепторы (сосудов, сердца, бронхов, радиальной мышцы радужки, селезен-
ки, печени). Но вещество может изменять функции и тех органов, с моле-
кулами которых оно не взаимодействует. Такое действие называют кос-
венным. Косвенное действие может возникать нейрогенно или гумораль-
но. Один из видов косвенного нейрогенного действия – рефлекторное
действие. Например, раздражение чувствительных окончаний тройнично-
го нерва в слизистой носоглотки высокой концентрацией аммиака реф-
лекторно угнетает дыхательный центр продолговатого мозга, что вызы-
вает временную задержку дыхания. Нейрогенное косвенное действие мо-
жет иметь и не рефлекторную природу. Эфир и другие наркозные средст-
ва расслабляют скелетные мышцы, действуя на них не прямо, а угнетая и
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
26
парализуя иннервирующие их мотонейроны мозга. Примером косвенного
действия гуморальной природы может быть противовоспалительное дей-
ствие адренокортикотропного гормона, усиливающего образование корой
надпочечников глюкокортикоидов, оказывающих прямое влияние (про-
тивовоспалительное) на очаг воспаления.
Схема 1
По способу развития различают активные, пассивные и реактивные
эффекты. Активны те изменения, которые возникают в результате стиму-
ляции ЛВ рецепторов, что вызывает их конформационные изменения и
запуск внутриклеточных процессов, ведущих к изменению функций кле-
ток. Пассивны те изменения, которые связаны с угнетением (блокадой)
рецепторов, ферментов, транслоказ и т.д. Их непосредственной причиной
(обуславливающей не только эффект, но и его специфику) является не са-
ма блокада, а тот процесс, который ею устраняется. Например, вещества
блокирующие холинорецепторы слюнных желез вызывают сухость во рту
из-за устранения стимулирующего влияния парасимпатических нервов.
При денервации органов пассивные эффекты такого типа не возникают (в
отличие от активных). Реактивны те изменения, которые возникают
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
27
вследствие ответа организма на введенное вещество. К ним относятся ал-
лергии, обусловленные иммунной системой, уменьшение эффекта при по-
вторном введении веществ из-за гомеостатических сдвигов в организме и
т.п. Реактивные эффекты обычно развиваются много медленнее, чем ак-
тивные или пассивные.
8. По выраженности действия веществ на разные виды клеток, орга-
нов и систем организма. Способность действовать на функции любых кле-
ток – общеклеточное действие. Оно характерно для ряда ядов. Клинику
интересует возможность действия на одни клетки, мало влияя (преиму-
щественное действие) или не изменяя функций других (избирательное,
селективное действие). Какие факторы обеспечивают такие виды дейст-
вия? Если клетки различаются только расположением (соматотопически),
то избирательность достигается только за счет фармакокинетических
факторов. Например, действие адреналина только на периферические
клетки обеспечивается гематоэнцефалическим барьером, непроницаемым
для адреналина, что исключает его действие на нейроны мозга. Разновид-
ностью фармакокинетической избирательности является селективное
действие за счет местного применения веществ (местная анестезия, глаз-
ные капли, капли для носа, суппозитории и т.п.). Большие возможности
создают фармакодинамические процессы. Резорбтивное действие в рав-
ной степени распространяется на все однотипные клетки соответствую-
щей камеры распределения (т.е. является симметричным, не соматопич-
но). Наблюдаемые в отдельных случаях различия (тонкие волокна быст-
рее парализуются местными анестетиками, чем толстые, маленькие мыш-
цы раньше парализуются курарными средствами, чем большие) обуслов-
лены различиями исходных характеристик объектов (меньший фактор
безопасности у тонких волокон, более интенсивный кровоток у маленьких
мышц), а не особенностями действия веществ. Наибольшую избиратель-
ность обеспечивают химические различия клеток, возникающие при их
дифференцировке и специализации. ЛВ изменяет функцию тех клеток,
которые имеют молекулярный субстрат его действия. Например, гладкие
мышцы полых органов имеют мускариночувствительные, а скелетных
мышц – никотиночувствительные холинорецепторы, что позволяет
атропину действовать только на гладкие, а ардуану – только на скелет-
ные мышцы.
Факторы, влияющие на действие лекарств
Действие лекарственных веществ определяется их химическим
строением и концентрацией в биофазе, но его выраженность, прямо или
косвенно, модулируется множеством обстоятельств. К числу важнейших
относятся доза, возраст и ряд других, включая факторы психической при-
роды, циклические изменения продукции гормонов, ферментов или дру-