Добавлен: 01.02.2019
Просмотров: 10171
Скачиваний: 12
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
28
гих эндогенных веществ. Так, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч
утра, наркотические анальгетики — в 16 ч и т.п.
Доза. Зависимость действия ЛВ от дозы
Доза — количество ЛВ, предназначенное для введения, введенное или
поступившее в организм. Может выражаться в весовых (граммах), объем-
ных (миллилитрах, каплях) или условных единицах действия (ЕД). По-
скольку ПФР и величина фармакологического эффекта зависит от концен-
трации ЛВ в биофазе, то при введении разным людям одинаковых доз эф-
фект оказывается зависящим от массы тела. Для нивелирования этого
фактора дозу можно выражать в расчете на единицу массы тела (или еди-
ницу его поверхности). Чтобы в биофазе возникла концентрация ЛВ, при
которой становится возможным взаимодействие его молекул с функцио-
нально значимыми молекулами клетки, необходимо, чтобы доза ЛВ пре-
вышала некоторую пороговую величину (пороговая доза).
Если бы ЛВ не подвергалось предсистемной элиминации и полно-
стью достигало биофазы, зависимость между дозой и эффектом совпадали
бы с зависимостью между концентрацией в биофазе и эффектом, т.е. гра-
фически выражалась бы прямоугольной гиперболой, с прекращением рос-
та эффекта при "занятии" веществом всех однотипных функционально
значимых молекул в клетке. Однако зависимость между дозой и эффектом
нередко бывает параболической. Например, гликозиды наперстянки с их
высокой способностью адсорбироваться на белках плазмы, будут мало
изменять функцию сердца (силу и частоту сокращений) при увеличении
дозы до тех пор, пока не насытятся белки крови, но после этого уже не-
большое увеличение дозы приведет к значительному возрастанию эффек-
та (параболическая зависимость). Для ЛВ "фазового действия" нередко
наблюдается прямо пропорциональная зависимость эффекта от дозы.
Наиболее часто встречающаяся реальная зависимость между дозой и эф-
фектом - есть некоторая промежуточная между крайними формами. Гра-
фически она выражается сигмоидой, включающей элементы гиперболы,
параболы и прямой.
Увеличение дозы может вызывать и качественные изменения эф-
фекта. Так, в определенном диапазоне доз барбамил вызывает сон, а при
дальнейшем увеличении дозы возникает наркоз возрастающей глубины и
продолжительности. Большие дозы веществ могут взаимодействовать не
только с желательными «мишенями», но и другими молекулами, что мо-
жет вызвать появление нежелательных изменений в виде нарушения
функции различных органов и систем: сердца, почек, кровообращения,
дыхания, т.е. токсических эффектов. Их выраженность возрастает с увели-
чением дозы и может достичь степени несовместимой с жизнью организ-
ма. ЛВ в таких дозах вызывает смерть (летальный эффект). Соответствен-
но различают дозы терапевтические, токсические и летальные.
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
29
Зависимость действия ЛВ от возраста
Приводимые в справочниках дозы предназначены для взрослых лю-
дей в возрасте от 20 до 60 лет. Лицам до 20 лет и старше 60 лет необходи-
мо назначать ЛВ в дозах, составляющих лишь часть дозы "взрослого".
У детей масса тела, а, следовательно, объем распределения ЛВ,
меньше, чем у взрослого. Поэтому для создания равной концентрации ЛВ
в крови, в интерстициальной и внутриклеточной жидкости, нужна мень-
шая доза ЛВ. Различие в массе тела не является единственной причиной
большей чувствительности детей к медикаментам. Детский организм
имеет и ряд других особенностей (наиболее выражены в период новорож-
денности -28 дней после рождения, а также у грудных детей - до 1 года, и в
раннем детском возрасте - до 3 лет), от которых зависит фармакокинетика
веществ. У новорожденных кожа лишена рогового слоя и через нее легко
проникают не только липоидорастворимые вещества, но даже электроли-
ты, например, борная кислота. Напротив, транспортные системы эпители-
альных клеток кишечника у детей первого года жизни плохо развиты, что
замедляет всасывание некоторых веществ (аминокислоты, сахара, вита-
мины). Отличия распределения у детей связаны не только с меньшей мас-
сой тела, но и с меньшим количеством альбуминов в крови, большей про-
ницаемостью гематоэнцефалического барьера (особенно у новорожден-
ных и даже у детей раннего возраста).
Активность метаболизирующих и конъюгирующих ферментов пече-
ни, участвующих в биотрансформации ЛВ, низка у новорожденных, и про-
цессы биотрансформации у них протекают, как правило, медленнее. Ввиду
недостаточной зрелости выделительной и особенно концентрационной
функции почек многие ЛВ задерживаются у новорожденных значительно
дольше, чем у взрослых. Ввиду замедленной биотрансформации и выве-
дения элиминация многих ЛВ происходит у новорожденных медленнее, а
период полужизни ЛВ существенно удлиняется.
У детей иначе протекают не только фармакокинетические, но и
фармакодинамические процессы. Количество и свойства функционально
значимых молекул в клетках, являющихся молекулярным субстратом дей-
ствия ЛВ, у детей может отличаться от таковых у взрослых.
Для нахождения дозы ЛВ у детей можно пользоваться различными
расчетными методами, учитывающими различия в возрасте, массе или
поверхности тела, но наиболее надежен метод, отражающий клинический
опыт применения лекарств у детей и сконцентрированный в специальных
таблицах и справочниках.
Необходимость коррекции дозы у пожилых (старше 60 лет) людей
обусловлена уменьшением объема распределения в связи с меньшей спо-
собностью тканей удерживать воду; замедлением элиминации из-за
уменьшения числа функционирующих нефронов (на 1/3 в возрасте 70-80
лет), понижения почечного кровотока и изменения биотрансформации,
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
30
например, интенсивности ацетилирования. Количество и свойства тех
функционально значимых молекул в клетках, которые являются молеку-
лярным субстратом действия ЛВ, может отличаться от таковых у взрос-
лых. Как результат, лицам пожилого или старческого возраста фармако-
терапевтические средства (кроме витаминов) обычно назначают в дозах,
составляющих 2/3 дозы, применяемой у людей 20-60-летнего возраста.
Зависимость действия ЛВ от состояния организма
Количественные значения любых физиологических функций изме-
няются в ограниченных интервалах. Если они предельны (максимальны
или минимальны), то дальнейшее их изменение в том же направлении
становится невозможным: например, нельзя понизить тонус максимально
расслабленной мышцы или повысить максимально сокращенной. В тоже
время изменить ее в противоположном направлении даже легче, чем при
нормальном тонусе. Можно считать правилом, что всегда лучше выражено
то действие, которое совпадает по направленности с гомеостатической
реакцией. Действие веществ в значительной степени зависиь от исходно-
го состояния кдеток. Быстро делящиеся клетки опухолей чувствительнее
к действию цитостатиков, чем медленно делящиеся здоровые, высоко
возбудимые клетки эктопических очагов аритмии в миокарде, эпилепто-
генных очагов в головном мозге более чувствительны к угнетающему
действию веществ, чем нормальные клетки.
Перенесенные заболевания (печени или почек) изменяют фармако-
кинетические процессы: биотрансформацию, экскрецию веществ, связы-
вание с белками, биодоступность, распределение. Это так же влечет за со-
бой изменение выраженности действия ЛВ при прочих равных условиях.
Индивидуальная чувствительность к ЛВ
При введении эффективной дозы ЛВ достаточному числу испытуе-
мых большинство из них отвечает на воздействие ЛВ определенной
("стандартной") реакцией, но наблюдаются и такие, на которых ЛВ в той
же дозе (на единицу массы) не оказывает видимого влияния, и есть особи,
у которых наблюдаются токсические или летальный эффекты. Индивиду-
альная чувствительность к ЛВ является отражением индивидуальных ге-
нетически предопределенных особенностей: фармакокинетических (вса-
сывания, распределения, активности метаболизирующих и конъюгирую-
щих ферментов, а следовательно, - особенностями элиминации ЛВ) и фар-
макодинамических (количества и свойств функционально значимых мо-
лекул). Но в основе особенностей индивидуальной чувствительности мо-
гут лежать и фенотипические факторы, например, перенесенные болезни
(см. выше). Атипичная реакция на ЛВ называется идиосинкразией. Напри-
мер, у некоторых людей, как следствие мутации, могут отсутствовать или
иметь пониженную активность ферменты, обеспечивающие биотранс-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
31
формацию определенных ЛВ. Так, у европейцев иногда отсутствует псев-
дохолинэстераза в крови (с частотой 1:170000) или имеется низко актив-
ная форма этого фермента (с частотой 1:3200) в результате чего эти люди
обнаруживают повышенную чувствительность к новокаину, который
инактивируется при участии псевдохолинэстеразы.
Зависимость действия ЛВ от кратности применения
При повторном применении ЛВ их первоначальное действие может
изменяться, что проявляется такими явлениями как сенсибилизация, ку-
муляция, толерантность и зависимость. Они отражают изменения свойств
организма при длительном воздействии ЛВ. Так как они являются след-
ствием реакции организма на вещество, то имеют типовой характер, мало
зависящий от свойств веществ.
Сенсибилизацией называют повышенную чувствительность орга-
низма к повторному воздействию ЛВ. Она может быть как иммунной, так и
неиммунной природы. В клинической практике чаще встречается аллер-
гическая сенсибилизация, которая проявляется в виде комплекса реакций
(ангионевротический синдром, бронхоспазм, и т.д.) и называется лекарст-
венной болезнью.
Кумуляцией называют:
1. Накопление в организме ЛВ (материальная кумуляция). Присуща тем ЛВ,
которые медленно элиминируют, суммарная доза может превысить верх-
ний предел терапевтических доз.
2. Накопление вызываемых лекарственным веществом эффектов (функ-
циональная кумуляция). Наблюдается при повторном применении ЛВ
(или ядов) с необратимым действием. Примером является алкогольный
делирий (белая горячка), который может возникать спустя некоторое
время после последнего приема алкоголя, когда в крови алкоголь не оп-
ределяется.
Толерантность (привыкание) - уменьшение эффекта при повторных
воздействиях ЛВ (это частный случай общебиологического явления при-
способления организма к внешним воздействиям). Уменьшение реакции на
повторное воздействие ЛВ, которое возникает быстро, уже после несколь-
ких введений, называют тахифилаксией. Привыкание может обусловли-
ваться фармакокинетическими процессами: ухудшением всасывания ве-
щества (мышьяковистый ангидрид), ускорением элиминации (алкоголь,
барбитураты), что нередко обусловлено увеличением количества микро-
сомальных ферментов (индукцией синтеза), биотрансформирующих эти
ЛВ. Но существенное значение могут иметь и фармакодинамические про-
цессы: изменением функционирования промежуточных структур (тахи-
филаксия к эфедрину обусловлена истощением запасов медиатора норад-
реналина, высвобождаемого этим веществом из окончаний аксонов сим-
патических постганглионарных нейронов); изменением в клетках количе-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
32
ства или функционального состояния макромолекул, которые являются
субстратом первичного действия ЛВ (десенситизация - быстро возникаю-
щее уменьшение реакции клеток на повторное введение вещества в ре-
зультате перехода мембранных рецепторов в не активную форму); воз-
никновением вторичных гомеостатических компенсаторных реакций
(влияние многих гипотензивных веществ при длительном применении
заметно ослабевает из-за развития компенсаторной гиперволемии, обу-
словленной задержкой солей и воды в организме).
Синдром отмены – комплекс явлений, возникающий после прекра-
щения приема медикаментов. Если применяемые вещества были средст-
вами симптоматической или патогенетической терапии, то при отмене
может произойти возврат к прежним проявлениям болезни. После дли-
тельной гормонотерапии может возникнуть недостаточность образова-
ния гормона. Но иногда могут появляться эффекты, противоположные
действию применявшихся лекарств. Например, после приема слабитель-
ных – более длительный период запоров, после приема гипотензивных
средств – гипертонический криз, после приема снотворных, уменьшавших
продолжительность быстроволнового сна, – увеличение его продолжи-
тельности сверх нормы и т.п. Такую разновидность синдрома отмены на-
зывают синдромом отдачи. Предположительно его возникновение связа-
но с гомеостатическими реакциями, противодействующими эффектам ме-
дикаментов, но исчезающими медленнее, чем элиминация вещества. Осо-
бенно характерно появление этого синдрома при внезапной отмене ЛВ по-
сле продолжительного его приема (для профилактики рекомендуется мед-
ленное постепенное снижение дозы). Синдром отмены, появляющийся на
фоне медикаментозной зависимости, называется абстиненцией (см. ниже).
Зависимость (пристрастие) — состояние организма, при котором
нормальная его жизнедеятельность затруднена или невозможна при пре-
кращении систематического поступления ЛВ или яда. Важнейший признак
зависимости - синдром воздержания (абстиненция) - комплекс нарушений
функций организма при прекращении поступления в организм вещества,
к которому развилась зависимость (часто имеет характер синдрома отда-
чи). Зависимость может быть психической и физической. Психическая за-
висимость - состояние, при котором ЛВ вызывает чувство удовлетворения
и психического подъема, побуждающие к периодическому возобновлению
или постоянному введению ЛВ для того, чтобы испытать удовольствие
или избежать дискомфорта. Такую зависимость вызывают, например ни-
котин, кокаин. Физическая зависимость проявляется в интенсивных пси-
хических и физических расстройствах специфического характера при от-
сутствии приема вещества. Развивается, например к морфину и другим
опиатам, барбитуратам, алкоголю.
Опасность зависимости заключается в невозможности или большой
трудности отказа человека от систематического употребления яда, в ре-