Добавлен: 01.02.2019
Просмотров: 10169
Скачиваний: 12
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
198
шечных инфекций: неспецифического энтероколита, амебной и бацил-
лярной дизентерии, кандидоза кишечника. Длительное использование
больших доз некоторых галогенсодержащих производных оксихинолина
иногда вызывало тяжелые миелопатии, периферические невриты, пора-
жения зрительного нерва, слепоту. Постепенно вышли из употребления.
Не содержащие галогенов оксихинолины прекрасно всасываются в ки-
шечнике, и быстро выделяются почками в активной форме. Назначаются
при инфекциях урогенитального тракта: пиелонефрите, цистите, уретри-
те, простатите.
Сравнительно мало токсичны, вероятно, в связи с защитой соответст-
вующих ферментов эукариотов митохондриальной мембраной. Осложнения
имеют характер диспепсических расстройств и аллергических сыпей.
Производные хиноксалина
Метаболиты производных хиноксалина в микробных клетках подав-
ляют синтез ДНК без нарушения синтеза белка и РНК. Обладают бактери-
цидным действием.
Dioxidinum
Подавляют жизнедеятельность: стафило-,стрепто-, пневмококков,
псевдомонад, возбудителей кишечной группы инфекций, клебсиелл, кло-
стридий, бактероидов.
Диоксидин используется для инъекционного введения в полости или
внутривенно капельно. Терапевтическая широта действия производных
хиноксидина невелика. Побочные реакции возникают в 7-10 % и могут
приобретать тяжелый характер: судорожные сокращения мышц, головная
боль, повышение температуры, диспепсические расстройства, аллергиче-
ские осложнения. В экспериментах обнаружено эмбриотоксическое и мута-
генное действие. Назначаются только взрослым. Используется при тяже-
лых неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний моче- и желче-
выводящих путей, сепсиса и аналогичных состояниях (абсцесс легкого, эм-
пиема плевры), угрожающих здоровью или жизни. Можно использовать ме-
стно при лечении гнойных ран, ожогов, отита, гайморита и т. п.
Производные нитрофурана
Чувствительные к ним штаммы содержат нитрофуранредуктазу. В
ходе восстановления нитрогруппы образуются реакционно активные ме-
таболиты, повреждающие макромолекулы, в т.ч. ДНК. Оказывают бакте-
рицидное действие.
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
199
Furazolidonum. Табл. по 0,05. Назначается в суточных дозах 0,2-0,4 в 4
приема.
Furadoninum (Nitrofurantoinum)
Nifuroxazidum
Спектр действия включает: стафило-, стрептококков, кишечную па-
лочку, протей, шигелл и сальмонелл, трихомонады, лямблии, трипаносомы.
Нитрофураны являются слабыми кислотами. Нифуроксазид практи-
чески не всасывается в кишечнике. Другие всасываются в кишечнике уме-
ренно (порядка 50 %) и быстро секретируются эпителием почечных ка-
нальцев в активной форме (более 80 % введенной дозы фурадонина). Не-
смотря на биотрансформацию нитрофуранов в печени, концентрация в
моче может значительно превышать минимально действующую.
Показания к применению. Производные нитрофурана применяются
для лечения кишечных инфекций (нифуроксазид исключительно, фура-
золидон преимущественно: брюшной тиф, дизентерия, лямблиоз, неспе-
цифические колиты и энтериты) и инфекций мочевыводящих путей:
пиелиты, циститы, трихомонадоз (фурадонин исключительно, фуразо-
лидон редко).
На организм человека в терапевтических дозах нитрофураны оказы-
вает умеренное действие. Нередки диспепсические расстройства: изжога,
тошнота, рвота, понос. Возможна кожная сыпь аллергического происхож-
дения. Иногда возникают проявления нейротоксического действия: го-
ловная боль, головокружение, бессонница, непереносимость алкоголя.
Производные нитроимидазола
Бактерицидное действие производных нитроимидазола также свя-
зана с восстановлением нитрогруппы, образованием реакционно актив-
ных метаболитов, повреждающих макромолекулы, в т.ч. ДНК. Их особен-
ностью является низкий окислительно-восстановительный потенциал.
Поэтому восстановления возможно только в организмах анаэробов.
Metronidazolum. Таблетки по 0,25 и 0,5; вагинальные свечи по 0,5. Внутрь
по 0,25-0,5 2-3 раза в день.
Спектр: облигатные анаэробы (пепто- и пептострептококки, клост-
ридии, бактероиды, фузобактерии, простейшие: энтамебы, трихомонады и
лямблии).
Метронидазол хорошо всасывается при приема через рот (90-100 %).
Максимальная концентрация достигается в крови через 1-3 часа. Большая
часть препарата метаболизируется в печени с образованием конъюгатов.
В неизмененном виде выводится с мочой 20-30 % введенной дозы. Т
1/2
=6-
14 часов.
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
200
Показания к применению: метронидазол используется для лечения
всех клинических форм амебиаза, трихомонадоза, лямблиоза. В хирургии
и в гинекологии вещество назначается для профилактики и лечения по-
слеоперационных гнойно-воспалительных осложнений, связанных с ана-
эробной инфекцией.
Метронидазол умеренно токсичен. Возможны диспепсические рас-
стройства (потеря аппетита, тошнота, рвота), нарушение кроветворения
(лейкопения - рекомендуется анализ крови 1 в 10 дней при длительном
лечении), непереносимость алкоголя.
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА УЗКОЙ НАПРАВЛЕННОСТИ
Противотуберкулезные средства
Для лечения туберкулеза применяют как специфические средства:
производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК: изониазид,
фтивазид, салюзид), тиоамида изоникотиновой кислоты (этионамид, про-
тионамид), этилендиамина (этамбутол), которые не пригодны для лече-
ния других инфекций (кроме лепры), так и неспецифические средства,
имеющие и другие показания (рифампицин, аминогликозиды: стрептоми-
цин, канамицин, амикацин, фторхинолоны: ломефлоксацин и др.). Их
можно классифицировать по клинической эффективности:
Наиболее эффективные
Isoniazidum. Табл. по 0,1 и 0,3. Назначается по 0,6-0,9 в сутки в 1-3 приема.
Rifampicinum. Порошок в капсулах и ампулах по 0,15. Назначается в суточ-
ных дозах 0,6-0,9 в 1-3 приема.
Средней эффективности
Ethionamidum
Ethambutolum
Streptomycini sulfas
Kanamycini sulfas
К наименее эффективным относят ПАСК (парааминосалициловая кислота)
и тиоацетазон.
Механизмы действия специфических средств. Производные изони-
котиновой кислоты обладают бактерицидным действием. Изониазид под
действием пероксидазы превращается в изоникотиновую кислоту, кото-
рая нарушает синтез НАД и активность дегидрогеназ, в частности 5-
десатуразы, участвующей в образовании миколовых кислот, специфиче-
ского компонента микробной стенки для кислотоустойчивых микробов.
Микобактерии теряют кислотоустойчивость. Поверхность клетки смор-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
201
щивается, наблюдается вытеснение цитоплазматического материала из
клетки, ее фрагментация. Этионамид действует аналогично. Наблюдается
перекрестная устойчивость с препаратами ГИНК. Туберкулостатическое
действие производных этилендиамина состоит, предположительно, в свя-
зывании ионов магния и кальция, нарушении структуры рибосом и синте-
за белка.
Фармакокинетика. Изониазид всасывается в кишечнике на 90 %.
Максимальные концентрации создаются в плазме через 1-2 часа. Вещест-
во легко проникает в ткани и клетки, в плевральную полость и спинно-
мозговую жидкость. В каверне удается добиться концентрации равной 60
%, а в казеозных массах - 30-50 % сывороточной. В печени изониазид под-
вергается биотрансформации. Основной способ инактивации - ацетилиро-
вание, скорость которого генетически определена и влияет на эффектив-
ность химиотерапии (выше у медленных ациляторов) и вероятность гепа-
тотоксического действия (выше у быстрых ациляторов).
Наиболее частыми осложнениями при лечении изониазидом явля-
ются головная боль, головокружение, ухудшение сна, возбуждение, эйфо-
рия (изониазид - ингибитор МАО), периферические невриты, гепатит (по
некоторым данным у 10-20 %). Этионамид вызывает диспепсические рас-
стройства, кожные сыпи, нарушения функций ЦНС. Этамбутол при систе-
матическом применении может вызвать нарушение зрения (остроты, ши-
рины поля, цветоощущения), диспепсические явления, кожные сыпи.
Химиотерапия туберкулеза. Широко используется стандартная тера-
пия. При хроническом течении болезни, когда практически вся масса воз-
будителей находится внутри гранулем, куда доступ лекарственных ве-
ществ затруднен, лечение всегда длительно (6-12-36 мес.), а частота вве-
дения в связи с отсутствием необходимости поддерживать бактериоста-
тические концентрации в крови может снижаться до 1 раза в 1-2 дня.
При длительном лечении велика опасность развития устойчивости
микробов и осложнений, поэтому лечение туберкулеза всегда комбиниро-
ванное. В начальный период используется не менее 3 препаратов, а при
долечивании - не менее 2-х. Одной из наиболее распространенных комби-
наций является изониазид + рифампицин + этамбутол (раньше: изониазид
+ стрептомицин + ПАСК). При неэффективности стандартной терапии из-
за устойчивости микробов могут использоваться различные резервные
средства (капреомицин, ломефлоксацин и др.).
Противоспирохетозные средства
Из разных спирохетозных инфекций (их возбудители имеют сход-
ную чувствительность к ХТС и для борьбы с ними используют один и тот
же набор веществ), особое значение имеет сифилис. Первыми средствами
лечения сифилиса были препараты ртути. Их вытеснили органические
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
202
производные мышьяка (новарсенол и др.) и препараты висмута (бийо-
хинол, бисмоверол). В настоящее время из этого набора сохраняют кли-
ническое значение препараты висмута как наименее токсичные средст-
ва. Механизм действия всех соединений тяжелых металлов одинаков и
связан с блокадой тиоловых групп ферментов, обеспечивающих энерго-
образование. Они нарушают анаэробный гликолиз, что имеет сущест-
венное значение для трепонем, являющихся облигатными анаэробами.
Действие в зависимости от применяемых доз может быть и бактериоста-
тическим, и бактерицидным. Возможно нарушение метаболизма клеток
человека, но химиотерапевтическая избирательность обеспечивается
меньшей значимостью гликолиза как источника энергии для аэробных
клеток. В настоящее время основными средствами лечения сифилиса яв-
ляются антибиотики.
Пенициллины
Benzylpenicillinum-natrium.
Bicillinum
Цефалоспорины
Ceftriaxonum
Макролиды (и азалиды)
Erythromycinum
Azithromycinum
Тетрациклины
Doxycyclini hydrochloridum
Производные висмута
Biiochinolum
Препараты выбора - соли бензилпенициллина. Другие антибиотики
используются лишь при наличии противопоказаний для предыдущих. Для
обеспечения высокой эффективности натриевая соль бензилпенициллина
назначается по 1000000 ED в 3 мл физ. раствора, в/м каждые 3 часа в те-
чение 14 дней. В поздних стадиях и особенно при нейросифилисе из-за
низкой проницаемости ГЭБ для антибиотиков их комбинируют с препара-
тами висмута. Достоинством висмутовых соединений является способ-
ность проникать через ГЭБ и оказывать не только спирохетостатическое,
но и неспецифическое противовоспалительное и рассасывающее дейст-
вие. Потому они используются для лечения позднего (нейро- и третичного
гуммозного) сифилиса.
Осложнения при лечении препаратами висмута проявляются нару-
шением функции паренхиматозных органов (печени, почек), кожными
сыпями, висмутовой каймой (образование в полости рта сульфида висму-
та черного цвета, оседающего по краю десен).