Файл: РУКОВОДСТВО ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ.doc

При развитии бронхогенного туберкулеза, локализующегося глав­ным образом в нижних отделах легких, могут образоваться сливные очаги бронхолобулярной пневмонии. В последующем эти очаги рас­падаются и образуются острые бронхогенные каверны.

1.3.4. Очаговый туберкулез

Очаговый туберкулез является одной из наиболее распростра­ненных форм туберкулеза. Эта форма связана с образованием оча­гов-отсевов или очагов реинфекта, возникающих чаще всего эндо­генно при лимфогенном рассеивании туберкулезной инфекции из очагов первичного туберкулеза. В последующем очаги-отсевы ведут к образованию новых, более свежих очагов в непосредственной близости от ранее возникших. В связи с этим очаговый туберкулез характеризуется наличием целой группы очагов казеоза, локализу­ющихся преимущественно односторонне, чаще справа в верхней доле субплеврально.

Очаги располагаются среди фиброзированной стромы легкого, утолщенной плевры и междольковых перегородок, что указывает на их лимфогенный генез [Штефко В. Г., 1936; Иванова М. Г., 1939] (рис. 1.6). Одни очаги характеризуются хорошо выраженной кап­сулой, бедной клеточными элементами, и уплотненным казеозом, иногда даже частично фиброзированным; другие очаги более «све­жие», казеоз в них окружен зоной из макрофагов, эпителиоидных и лимфоидных клеток с гигантскими клетками между ними. Капсула вокруг таких очагов выражена слабо, фиброзные волокна в ней инфильтрированы лимфоидными клетками. Рядом могут распола­гаться совсем «свежие» казеозные очаги, окруженные широкой кле­точной зоной. Лимфоцитарная инфильтрация в таких очагах без четкой границы переходит на окружающую ткань.

Распространение процесса чаще всего происходит по лимфати­ческим путям, реже контактным путем и еще реже — по бронхам и кровеносным сосудам [Ильина Т. Я., 1982]. Заживление очагов происходит обычно посредством их инкапсуляции, уплотнения ка-зеоза и частичного его замещения соединительной тканью, враста­ющей в казеоз со стороны капсулы. Обострение процесса выражается в нарастании воспалительных изменений в капсуле очагов и окру­жающей их легочной ткани с образованием так называемого ин­фильтрата. Обострение процесса может проявляться расплавлением казеоза в одном из очагов с формированием вначале щелевидной, а затем и более крупной полости. Исходом очагового туберкулеза при благоприятном течении процесса является развитие фиброза как в очагах, так и вокруг них.

1.3.5. Инфильтративный туберкулез

Инфильтративный туберкулез обычно возникает при обострении очагового туберкулеза. При этом чаще всего в 1 или 11 бронхоле-гочных сегментах появляется уплотнение с диаметром 2—3 см. В его центре определяются мелкие очаги казеоза, вокруг последних образуется зона перифокального воспаления. При благоприятном течении процесса происходят рассасывание перифокального, пре­имущественно неспецифического, воспаления, отграничение и уп­лотнение казеозных очагов, их инкапсуляция и обызвествление, фиброзные изменения в прилежащих участках легкого (рис. 1.7).

При прогрессировании инфильтративного туберкулеза очаги ка­зеоза в его центральных отделах увеличиваются, так же как и зона перифокального воспаления, которая может занять всю долю легкого по типу лобита [Струков А. И., Соловьева И. П., 1976]. Наряду с участками казеоза, окруженными эпителиоидными, лимфоидными и гигантскими клетками, имеются участки воспаления, в которых просветы альвеол заполнены фибрином, клетками десквамирован-ного альвеолярнго эпителия и альвеолярными макрофагами, а также экссудатом. Расплавление казеоза в очаге и прорыв казеозных масс в бронхи ведут к образованию на месте инфильтрата острой каверны.

Наряду с патоморфологической картиной инфильтрата представим

Рис 1 8 Крупная туберкулема в лег­ком с разрушением стенки прилежащего бронха

Гистотопограмма Ок­раска гематоксилином и эозином

больше 1 см. В связи со значительным учащением формирования таких очагов в клинике они были выделены в отдельную форму. Их возникновение связывают с гиперергической реакцией организма на микобактерии туберкулеза [Авербах М. М., 1969]. Туберкулемы чаще бывают одиночными, реже множественными, с диаметром 2—4 см, располагаются они преимущественно в I—II сегменте лег­кого [Авербах М. М., 1969].

Туберкулемы делят на солитарные, слоистые, конгломератные и инфильтративно-пневмонические, Солитарная гомогенная туберку­лема (казеома — по Л. К. Богушу) представляет собой очаг казеозной пневмонии округлой формы, четко отграниченный от окружающей легочной ткани тонкой фиброзной капсулой. На границе последней с казеозом имеется узкий слой специфических грануляций. При специальном окрашивании в казеозах удается выявить остатки стро-мы легкого, что подтверждает их возникновение из очага специфи­ческой пневмонии. В казеозе могут также определяться остатки более старых туберкулезных очагов, вокруг которых и произошло

Рис 17 Инфильтра­тивный туберкулез лег­ких В центре опреде­ляется казеоз Гистотопограмма Окраска гематоксилином и эозином

данные о казеозной пневмонии. Для такой пневмонии характерно пре­обладание острого казеозного распада. Различают ацинозную форму казеозной пневмонии, при которой поражение ограничивается преде­лами ацинуса, лобулярную казеозную пневмонию, когда процесс за­хватывает дольки легкого, и лобарную форму, когда в процесс вовле­кается целая доля легкого. При лобулярной форме казеозно изменен­ные дольки могут сливаться, формируя сегментарные, лобарные очаги и приводя к тотальной казеозной пневмонии. Лобарная казеозная пневмония является наиболее тяжелой формой туберкулеза. Большая часть пораженной доли в этих случаях оказывается занятой казеозом, в котором могут наблюдаться расплавление казеоза и образование ос­трых полостей распада. В современных условиях казеозная пневмония отличается отграничением процесса по периферии казеозного фокуса или наоборот острым, обширным расплавлением казеоза с формиро­ванием множественных полостей распада.

1.3.6. Туберкулема

К этой форме туберкулеза относятся разнообразные по генезу инкапсулированные казеозные очаги округлой формы с диаметром обострение процесса (рис. 1.8). На границе туберкулемы с окружа­ющей легочной тканью обычно выявляются лимфоцитарные скоп­ления, свидетельствующие о выраженности иммунных реакций в легких. Слоистые туберкулемы отличаются концентрическим рас­положением казеозных масс и коллагеновых волокон. Зона специ­фической грануляционной ткани очень узкая, местами отсутствует, фиброзная капсула тонкая, но выражена четко. Конгломератная туберкулема имеет обычно неправильно округлую форму и состоит из нескольких казеозных очагов различного размера, объединенных одной общей капсулой. Туберкулема инфильтративно-пневмониче-ского типа представляет собой нечетко отграниченное округлое или неправильной овальной формы образование, в котором участки тво­рожистого некроза чередуются с фокусами туберкулезного воспале­ния гранулематозного типа и участками пневмонии полиморфного типа.

К туберкулемам иногда относят заполненные каверны, в которых в связи с облитерацией дренирующего бронха происходит скопление казеозно-слизистых масс и они приобретают округлую форму. В отличие от истинных туберкулем в их казеозных массах отсутствуют элементы стромы легкого, капсула их значительно толще за счет более широкого слоя грануляционной ткани и фиброза.

При прогрессировании туберкулемы она может увеличиваться в размерах, казеоз в ней подвергается расплавлению, воспалительный инфильтрат переходит на прилежащие бронхи, в просвет которых выделяются расплавляющиеся казеозные массы. В этих случаях на месте туберкулемы образуется каверна.

При стабилизации туберкулемы или ее заживлении наблюдаются рассасывание перифокального воспаления, нарастание в капсуле процессов трансформации специфической грануляционной ткани в неспецифическую фиброзную ткань, проникающую в казеоз и его замещающую.

1.3.7. Деструктивный туберкулез легких

Любая форма туберкулеза может осложниться расплавлением казеоза, выделением казеозных масс через бронхи и формированием полости, т. е. переходом процесса в деструктивную форму. Сфор­мированная каверна характеризуется трехслойным строением сте­нок: внутренний казеозно-некротический слой; слой специфических грануляций, содержащий макрофаги, эпителиоидные, лимфоидные и гигантские клетки Пирогова—Лангханса; наружный фиброзный слой, граничащий с окружающей легочной тканью, состоящий из волокон соединительной ткани, инфильтрированных лимфоидными клетками, и содержащий в большем или меньшем количестве кро­веносные и лимфатические сосуды. Казеозно-некротические массы и туберкулезные грануляции со стенок каверн переходят на стенки дренирующих бронхов.

По генезу каверны могут быть пневмониогенными, образующи­мися на месте очага туберкулезной пневмонии, бронхогенными, формирующимися на месте пораженных туберкулезом бронхов, ге­матогенными, возникающими при гематогенно-диссеминированном туберкулезе [Штефко В. Г., 1938; СтруковА. И., 1948; Пузик В. И. и др., 1973]. По величине диаметра каверны различают: малые — до 2 см, средние — от 2 до 4 см, большие — от 4 до 6 см, гигантские — более 6 см [Струков А. И., 1959]. При заживлении каверн наблюдаются отторжение казеозно-некротического слоя, уменьшение просвета по­лости за счет сморщивания стенок, разрастания грануляционной ткани и фиброза. В конечном итоге на месте каверны может обра­зоваться рубец, в центре которого иногда имеется небольшая оста­точная полость, выстланная эпителием и содержащая прозрачную жидкость.

В процессе заживления каверны просвет дренирующих бронхов может облитерироваться, и в таком случае на месте каверны обра­зуется инкапсулированный очаг казеоза типа туберкулемы. При заживлении каверна может трансформироваться в кистоподобную полость.

Процесс этот длительный, и в стенках подобных каверн долгое время могут сохраняться участки специфической грануляционной ткани. При развитии в каверне процессов заживления большое значение имеет состояние крово- и лимфообращения, особенно в системе микроциркуляции — как в стенках каверны, так и окру­жающей ее легочной ткани [Штефко В. Г., 1938; Пузик В. И. и др., 1973; Струков А. И., Соловьева И. П., 1976; Ерохин В. В., 1987, и др.].

При отграничении каверны, стабилизации патологического про­цесса (особенно при применении противотуберкулезных препаратов) полиморфные, пневмонические участки вокруг каверны рассасыва­ются, нарастают фиброзные изменения, «тянущиеся» от фиброзного слоя стенки каверны в окружающую легочную ткань. В такой каверне обычно выявляется большое количество разной величины лимфоцитарных скоплений и узелков, располагающихся между со­единительнотканными волокнами капсулы.

Прогрессирование деструктивного туберкулеза выражается в уве­личении казеозно-некротического слоя, который может переходить на слой специфической грануляционной ткани и фиброза. В окру­жающей легочной ткани наблюдается перифокальное воспаление, формируются очаги специфической пневмонии. Прогрессируют из­менения и в бронхах с появлением очагов острой бронхогенной диссеминации.

Кавернозный туберкулез легких выделен в отдельную форму. Он характеризуется наличием изолированной сформированной каверны без выраженных фиброзных изменений в ее стенках и окружающей легочной ткани. Чаще всего каверна располагается в одном бронхоле-гочном сегменте. Казеозно-некротический слой в ее стенках тонкий, а основную часть стенки составляет грануляционный слой, богатый лимфоидными клетками и микрососудами. В связи с отсутствием вы­раженного фиброза в стенках такой каверны она может под влиянием лечения спадаться и заживать рубцом. Заживление может также про-

(включая и измененные формы микобактерии туберкулеза), мор-фофункциональная неполноценность макрофагов и незавершенность фагоцитоза, нарушение процессов фибриллообразования, недоста­точность сурфактантной системы легких и др. [Ерохин В. В., Ель-шанская М. П., 1986].

Цирротический туберкулез легких характеризуется развитием в легочной ткани грубого, деформирующего орган склероза (цирроза), бронхоэктатических, носткавернозных (типа кист) полостей, эмфи зематозных булл или каверн без признаков прегрессирования. Между

Рис 19 Кавернозный ту беркулез

Гистотопограмма Окраска ге-

матоксилином и эозином

исходить по типу очищения внутренней поверхности каверны и пере­хода ее в кистоподобную полость (рис. 1.9).

Фиброзно-кавернозный туберкулез характеризуется наличием в одном или в обоих легких каверны или каверн, расположенных среди фиброзно измененной легочной ткани. В стенках каверн в отличие от кавернозного туберкулеза фиброзный слой, как правило, резко выражен и превалирует над казеозно-некротическим и гра­нуляционным (рис. 1.10). Вблизи каверн обычно имеются очаги бронхогенной диссеминации, инкапсулированные или свежие.

Отличительной особенностью бронхогенных диссеминации в на­стоящее время является их четкое отграничение от окружающей ткани, препятствующее переходу процесса на альвеолы. Однако в условиях недостаточности иммунитета процесс может принять ост­ропрогрессирующий характер. При этом появляются очаги своеоб­разной полиморфной пневмонии, казеоз, формируются острые по­лости распада с тонкими, плохо сформированными стенками и боль­шой пери фокальной реакцией

Фиброзно-кавернозный туберкулез отличается волнообразным те­чением, в период стабилизации или затихания процесса нарастают явления фиброза и деформации легочной ткани. Фиброз препятст­вует циркуляции крови и лимфы, разрушает сосуды микроцирку-

ляторного русла, ухудшает условия микроокружения клеток грану­ляционной ткани, при фиброзе снижается функциональная актив­ность макрофагов. Изменения в корне легких, плевре и окружающей легочной ткани препятствуют спадению и рубцеванию полостей. Поэтому только каверны малых размеров могут заживать с разви­тием рубца. Крупные фиброзные каверны чаще заживают по типу очищения их стенок и формирования кистоподобной полости. Ус­тановлены основные причины, затрудняющие развитие процессов заживления в стенке каверны: наличие антигенного раздражителя

2-1213

33

рубцами могут определяться туберкулезные очаги разного размера и строения. Цирротически измененное легкое резко деформировано, уменьшено в объеме, плотное. Плевра утолщена, иногда значитель­но, панцирем покрывает все легкое, в ней может происходить окостенение. В связи с наличием массивных фиброзных тяжей воз­душность легочной ткани резко снижена, участки ателектаза чере­дуются с участками эмфиземы. Резко деформировано бронхиальное дерево, имеются бронхоэктазы различных размеров и формы. В кровеносных сосудах наблюдаются перестройка с перекалибровкой их просвета, появление сосудов замыкающего типа и множества зияющих артериовенозных анастомозов.

В стенках расширенных бронхов, бронхоэктатических полостей и очищенных каверн обычно выражено неспецифическое воспаление. При значительном склерозе и отсутствии при нем активных тубер­кулезных изменений имеется цирроз легкого как последствие пе­ренесенного туберкулеза (рис. 1.11).

ГЛАВА 2

ИММУНОЛОГИЯ И ГЕНЕТИКА

Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, протека­ющее с внутриклеточным (в макрофагах) паразитированием микобак­терии. Несмотря на самую современную химиотерапию, лечение ту­беркулеза, как правило, бывает длительным и не всегда эффективным. Одной из причин случаев безуспешного лечения по общепринятому мнению является недостаточная эффективность защитных механиз­мов, в значительной мере генетически обусловленная.

Взаимодействие микроорганизма и возбудителя при туберкулезе — это классический пример внутриклеточной инфекции. Ее характерны­ми чертами являются недостаточность собственных бактерицидных си­стем макрофагов для элиминации микобактерии, необходимость им­мунологического усиления активности макрофагов с помощью медиа­торов, синтезируемых Т-лимфоцитами, отсутствие прямого или опос­редованного (через разные типы клеток) бактерицидного действия антител. При этом существенные особенности инфекции связаны с пре­имущественно аэрогенным путем заражения и длительным течением заболевания, особенно при его хронических формах, сопровождаю­щихся антигенемией и интоксикацией.

Существует огромное число работ, в которых была изучена роль различных иммунологических феноменов при туберкулезе и их генетический контроль. Этому есть много объективных причин.

1. Туберкулез хорошо моделируется на экспериментальных жи­вотных (в том числе на линейных мышах).

2. Туберкулез у человека представляет собой хроническое ин­фекционное заболевание, имеющее, вероятно, самое широкое рас­пространение в мире среди хронических бактериальных инфекций.

3. Клиническая и морфологическая картина туберкулеза поли­морфна, и разным формам и особенностям его течения соответствуют различные иммунологические характеристики.

4. Туберкулез является классической моделью, на которой уже в течение почти 100 лет изучают один из важнейших феноменов иммунитета — гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

5. Микобактерии туберкулеза обладают известным адъювантным действием, и при изучении иммунного ответа на те антигены, которые вводятся в адыованте, как правило, исследуют и иммунный ответ на компоненты микобактерии. Этот как бы «побочный продукт» подобных исследований дал очень много для понимания природы иммунного ответа при туберкулезе.

2.1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ВОПРОСЫ ПРОГНОЗА И ИММУНОДИАГНОСТИКИ

По аналогии со «спектром» лепры описан «спектр» проявлений туберкулеза у человека, определенный на основании клинических, бактериологических, иммунологических и гистологических данных

[Lenzini L_M 1977; Turk J., 1979; Ellner J., 1986]. Этот «спектр» вклю­чает 4 формы.

1. Реактивная форма — микроочаговый, ограниченный туберку­лез. При этой форме в 100% случаев определяются типичные реакции замедленного типа на туберкулин (ГЗТ) и отсутствуют ранние (РР) и смешанные (CP) реакции на туберкулин, наблюдается выраженное подавление миграции лейкоцитов (ПМЛ), гуморальные антитела к PPD выявляются редко (5% случаев). Микобактерии не определяются ни в мокроте, ни в тканях. Реакции в зародышевых центрах лимфатических узлов и в других регионах, где находятся плазматические клетки, слабые, а в паракортикальных зонах, где локализуются Т-лимфоциты, — выраженные. Эффект лечения этой формы достигает 100%.

2. Промежуточная реактивная форма — очаговый или микро­очаговый, ограниченный кавернозный туберкулез, односторонняя или двусторонняя лимфоаденопатия, туберкулезный серозит. ГЗТ положительна в 30%, РР — в 10—15% и CP — в 50—60% случаев. ПМЛ выражено в меньшей степени, чем при реактивной форме, гуморальные антитела к PPD определяются в 70% случаев, микобактерии в мокроте не выявляются, а в тканях обнаружи­ваются редко. Реакция плазматических клеток слабая, а з пара-кортикальной зоне выраженная, но в меныпй степени, чем при реактивной форме. Антибактериальное лечение эффективно в 90% случаев.

3. Промежуточная ареактивная форма — хронический распро­страненный фиброзно-кавернозный туберкулез, туберкулезная лим­фоаденопатия, осложнения образованием свищей. ГЗТ положительна примерно в 5%, РР — в 15%, CP — в 80% случаев, ПМЛ положительна очень редко, гуморальные антитела против PPD оп­ределяются почти в 100% случаев, микобактерии в мокроте выяв­ляются в большинстве случаев, а в тканях — всегда, реакция плазматических клеток выраженная, а в паракортикальных зонах слабая. Эффективное излечение удается только в 30% случаев.

4. Ареактивная форма — острый милиарный туберкулез. Все виды туберкулиновых реакций отрицательные, как и ПМЛ, гумо­ральные антитела к PPD и микобактерии в мокроте и тканях обнаруживаются в 100% случаев, реакция плазматических клеток слабая, а в паракортикальных зонах отсутствует. Антибактериальное лечение неэффективно.

Хотя эта классификация в принципе отражает соотношение раз­ных клинических, морфологических, микробиологических и имму­нологических параметров, однако значительное число случаев ту­беркулеза в нее не укладывается. М. М. Авербах и соавт. (1990) на основании анализа результатов собственных исследований и данных литературы суммировали (разумеется, условно) спектр нарушений иммунитета при туберкулезе (табл. 2.1)

Изучение иммунологического статуса больных туберкулезом необ­ходимо для решения ряда практических задач: 1) диагностики и диф­ференциальной диагностики туберкулеза; 2) выявления нару-

Таблица 2.1. Характеристика нарушений иммунологической реактивности у больных и влияние этих нарушений на течение туберкулезного процесса

Иммунологическая характеристика

Клинический статус

1. Отсутствие изменения соотношения Т- и В-лимфоцитов, Тх/Тс и нарушений функ­ции Т- и В-клеток (по их реакции иа ми-тогеиы, кожным пробам, уровню иммуног­лобулинов) . Выраженная кожная ГЗТ и ре­акции in vitro на антигены микобактерии, противотуберкулезные антитела определя­ются в разных титрах. Уровень комплемента (С) в норме, число и функция нейтрофилов и макрофагов не изменены

2. Умеренные нарушения специфического клеточного иммунитета (подавление реак­ции in vitro иа фоне сниженной или отсут­ствия кожной ГЗТ на антигены микобакте­рии). Уровень противотуберкулезных анти­тел может быть высоким или средним. Чис­ло Т-лимфоцитов и их функция умеренно снижены, число В-лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов в норме или повышены. Функция макрофагов в норме или нарушена умеренно. Уровень С и число нейтрофилов в норме

3. а) выраженная супрессия Т-системы главным образом за счет Тх, соотноше­ние Тх/Тс увеличено в сторону Тс. Фун­кция Т-клеток существенно нарушена. На этом фоне специфический клеточ­ный иммунитет может быть подавлен в большей или меньшей степени

б) выраженная депрессия специфическо-
го клеточного иммунитета (туберкули-
новая анергия, определяемая in vivo и
in vitro). На этом фоне изложенные вы-
ше (За) изменения Т-системы могут
быть выражены в большей или меньшей
степени

в) то же, что 36, плюс носительство DR2.
Во всех подгруппах пункта 3 состояние
В-системы может варьировать, могут оп-
ределяться (или нет) макрофаги-супрес-
соры. Уровень С и число нейтрофилов
нарушаются редко

Чаще первичный ограниченный ту­беркулез у детей. Ограниченные формы (инфильтративный и очаго­вый туберкулез легких) у взрослых. Излечение практически в 100% слу­чаев

Чаще относительно неблагоприятное течение инфильтративного или оча­гового туберкулеза, диссеминиро-ванный (ограниченный) туберкулез (у детей и взрослых), кавернозный и ограниченный фиброзно-каверноз­ный туберкулез. Но в конечном ито­ге удается практически во всех слу­чаях добиться излечения

Неблагоприятное течение впервые выявленного и хронического тубер­кулеза у детей и взрослых. Плохая эффективность химиотерапии и не­обходимость иммунокоррекции

То же

Особенно неблагоприятное течение туберкулеза и устойчивость к хи­миотерапии даже при иммунокор­рекции. Положительный эффект ле­чения временный и достигается не всегда

шений иммунитета, контроля за эффективностью лечения и прогноза заболевания; 3) определения показаний для применения иммуно-корректоров и контроля за их эффектом. В частности, показано [Литвинов В. И. и др., 1976; ПахомовА. М,, 1983], что наличие нарушений Т-клеточного и специфического клеточного противоту­беркулезного иммунитета повышает риск развития послеопераци­онных осложнений, существенно увеличивает число случаев пере­хода впервые выявленного инфильтративного туберкулеза в хронический фиброзно-кавернозный туберкулез. Установлено, что носительство Н1А-ОЯ2-антигена служит плохим прогностическим признаком: у таких впервые выявленных больных эффективность химиотерапии низкая, а процент перехода впервые выявленного очагового или инфильтративного процесса в фиброзно-каверноз­ный — высокий [Поспелов Л. Е. и др., 1987].

Иммунологические исследования в клинике при туберкулезе ис­пользуются не только для выявления нарушений иммунитета и соответственно прогноза заболевания. Они, в частности, служат для определения эффективности лечения по восстановлению иммуноло­гической реактивности (наряду с улучшением клинического статуса) [ХоменкоА. Г. и др., 1976, 1982]. Кроме того, результаты таких исследований служат основанием для назначения иммунокорриги-рующих средств. Учитывая, что в клинической картине туберкулеза доминируют нарушения Т-клеточного иммунитета, при этом забо­левании чаще всего назначают Т-клеточные иммуностимуляторы, такие как диуцифон, тактивин, тимозин, тимостимулин, тималин и др. Эффективность использования этих препаратов продемонст­рирована многократно в эксперименте и клинике. При применении иммунокорригирующих препаратов всегда необходимо помнить, что эти средства действуют в первую очередь на иммунитет и критерии для их назначения должны быть иммунологическими — наличие нарушений в соответствующих звеньях иммунитета.

И наконец, вероятно, не менее важная практическая проблема — иммунодиагностика туберкулеза. Эта проблема существует, во-пер­вых, потому, что известен целый ряд заболеваний, имеющих сходную с туберкулезом клинико-рентгенологическую симптоматику, во-вто­рых, вакцинация BCG, а также инфицирование атипичными ми-кобактериями, а возможно, и другими микроорганизмами, имею­щими перекрестные антигены с микобактериями — возбудителями туберкулеза, затрудняют изучение иммунного ответа на антигены микобактерии туберкулеза. Наиболее широко применяемая для ди­агностики туберкулеза туберкулиновая проба в настоящее время мало пригодна для дифференциальной диагностики в силу указанных выше причин и низкой специфичности и активности препарата, с которым ставится эта проба, — туберкулина (PPD).

Возможно несколько подходов для решения этой сложной про­блемы. Например, Е. Ф. Чернушенко и соавт. (1976, 1982) проводят дифференциальную диагностику туберкулеза и других болезней лег­ких на основании результатов изучения соотношения специфиче­ского иммунитета и неспецифической реактивности. М. М. Авербах и соавт, (1982, 1986) для этого исследуют состояние Т- и В-кле-точного иммунитета, специфического клеточного и гуморального иммунитета и дополнительных факторов иммунитета (комплемент, фагоциты). Диагностика в этих случаях основывается на совокуп­ности полученных данных. Однако идеальным было бы создание какого-либо специфического (для туберкулеза) теста, который по возможности давал бы 100% положительных результатов у больных туберкулезом (чувствительность) и 100% отрицательных результа­тов у больных с другой патологией и здоровых лиц, в том числе инфицированных атипичными микобактериями и вакцинированных БЦЖ (специфичность). Решение этой проблемы затрудняется тем, что для такой диагностики нужны антитела, реагирующие с уни­кальными антигенными детерминантами, а также антигены, реаги­рующие с такими антителами либо выявляющие ГЗТ, направленную против уникальных детерминант. Необходимо также применение высокочувствительных методов, поскольку такие антигены и анти­тела часто имеют низкую активность. Серологические тесты в этом отношении предпочтительней, чем тесты клеточного иммунитета in vitro, так как хотя антитела не играют защитной роли при тубер­кулезе, но они, как правило, синтезируются и стало быть присут­ствуют в крови, а их специфичность определения выше, чем ГЗТ [КнорингБ. Е. и др., 1985; DhandR., 1986].

В настоящее время имеются высокочувствительные и воспроиз­водимые микротесты определения антител с автоматизированным и компьютерным учетом результатов (РИА, ИФА). Для получения высокоспецифических реагентов существует несколько подходов: фи­зические и химические методы фракционирования, получение мо-ноклональных антител, выделение с помощью последних антигенов узкой специфичности, получение «генно-инженерных» белков и син­тетических антигенов [Литвинов В. И. и др., 1988; Raheman S. et ah, 1988; Ridell М., 1988].

Еще одним подходом в серодиагностике может быть определение различий антительного спектра сывороток — антител к разным антигенным детерминантам с помощью метода иммуноблоттинга или радиоиммунопреципитации. Получены данные о том, что у разных больных туберкулезом определяются антитела к различным антигенным компонентам комплексного микобактериального препа­рата [Литвинов В. И. и др., 1989].

И наконец, в будущем, вероятно, для целей иммунодиагностики будет использовано Т-клеточное клонирование, т. е. изучение Т-клеточных клонов, реагирующих на определенные антигены мико­бактерии.

2.2. МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ИММУНИТЕТА

Огромное число исследований посвящено изучению роли факто­ров неспецифической реактивности и специфического противоту­беркулезного иммунитета, а также механизмов индукции различных феноменов иммунитета при туберкулезе и их взаимосвязи с рези­стентностью к туберкулезной инфекции. Полученные результаты позволяют сформулировать ряд общих положений.

Установлено, что антигенным компонентом микобактерии, ин­дуцирующим и обнаруживающим ГЗТ, являются белки; полисаха­риды и лип иды таким действием не обладают. Вероятно, во всех работах, в которых сообщалось о роли в данном феномене небелковых препаратов, соответствующий эффект обусловлен присутствием при­месей. Напротив, антителообразование могут стимулировать и вы­являть самые различные компоненты микобактерии [Литвинов В. И. и др., 1989; Grange J., 1989].

Микобактерии обладают мощным адъювантным действием, что широко используется для усиления иммунного ответа на слабоим-мунногенные антигены. Основной адъювантный эффект микобакте­рии осуществляется за счет гликолипидов (мурамиллипептид, ди-миколат трегалозы) клеточной стенки [Masihi К. et al,, 1985].

Показано, что клеточный противотуберкулезный иммунитет, те­стируемый как in vivo (туберкулиновые пробы), так и in vitro (как правило, реакция бласттрансформации), наиболее выражен в тех ситуациях, когда можно говорить о высокой (относительно) рези­стентности к инфекции: у иммунизированных людей и животных, на ранних стадиях вирулентной инфекции у животных и при тех моделях (например, у кроликов), когда инфекция протекает бла­гоприятно. У человека наиболее высокий клеточный противотубер­кулезный иммунитет также обнаруживается при благоприятном те­чении процесса, успешном его лечении и ограниченных формах заболевания.

Что касается уровня антител, то такой четкой закономерности обнаружить не удается, поскольку антитела к разным антигенам микобактерии имеют неодинаковую динамику при туберкулезном процессе, а часто природа антигена, использованного теми или иными авторами, неясна. Например, PPD (очищенный белковый дериват туберкулина) на самом деле в основном состоит из поли­сахаридов и полипептидов. Можно отметить также, что, вероятно, концентрация антипротеиновых антител наиболее высокая при от­носительно неблагоприятном течении туберкулезного процесса, а антиполисахаридных, наоборот, — при благоприятном.

Установлено, что нет полного параллелизма между «общим» состоянием Т-системы иммунитета и специфическим клеточным иммунитетом, как и состоянием В-клеточного иммунитета и уровнем противотуберкулезных антител, хотя в обоих случаях отмечаются сходные тенденции в изменении соответствующих показателей. В частности, данные о количестве иммуноглобулинов при туберкулезе противоречивы, хотя многие авторы отмечают тенденцию (часто статистически недостоверную) к увеличению уровня IgG и IgA и противотуберкулезных антител соответствующего класса при актив­ном процессе. При наиболее тяжелом течении туберкулеза имеется подавление как Т-клеточного (вообще), так и специфического кле­точного противотуберкулезного иммунитета. Однако выраженная депрессия Т-клеточного иммунитета определяется лишь в редких случаях; при очень тяжелых распространенных формах заболевания, в ситуации, напоминающей таковую при лепроматозной лепре.

Гуморальный и клеточный противотуберкулезный иммунитет ча­сто находится как бы в конкурентных взаимоотношениях при ту­беркулезе, точнее, возникновение высокого антителообразования может ингибировать клеточный иммунитет — феномен иммуноло­гического отклонения, возможно подобный иммунологическому уси­лению роста опухоли. Механизмы этого явления изучены недоста­точно, однако, вероятно, данный феномен определяется действием Т-супрессоров.

Пока нет четких сведений о том, какие компоненты микобактерии индуцируют протективный эффект, направленный против этих мик­робов. Данные, полученные до последнего времени, не позволяют по крайней мере отвергнуть бытующее представление, что для про­явления протективного эффекта нужно несколько антигенных де­терминант (на белковых и полисахаридных молекулах), одна часть из которых уникальна, а другая часть является перекрестной с другими микобактериями, а возможно, и рядом других микроорга­низмов. При этом, вероятно, необходимо предъявление иммуноген-ных детерминант таким образом, чтобы они были переработаны и предъявлены иммунокомпетентным клеткам (Т-лимфоцитам) мак­рофагами.

Для проявления протективного эффекта важны адъювантное дей­ствие микобактерии и длительное персистирование иммуногенных антигенов в организме.

Большая часть имеющихся данных свидетельствует о том, что иммунные противотуберкулезные сыворотки, как и В-лимфоциты, не оказывают прямого токсического действия на микобактерии и не усиливают бактерицидную активность макрофагов против этих микроорганизмов. Однако есть отдельные работы, в которых это положение оспаривается.

В настоящее время практически не вызывает сомнения, что центральным звеном в проявлении резистентности к микобактериям являются Т-клетки, специфически сенсибилизированные к мико-бактериальным антигенам. Они адоптивно переносят способность к протективному эффекту, такой перенос не удается с помощью взвеси лимфоцитов, обработанных анти-0- или анти-Thy-l-сывороткой (ан­тисыворотками к антигенам Т-лимфоцитов).

Вместе с тем Т-лимфоциты непосредственно не действуют на микобактерии. Эффективным звеном противотуберкулезной рези­стентности служат макрофаги. Только в клетках этого типа раз­множаются и гибнут микобактерии туберкулеза. При этом защитные системы макрофагов, небактерицидные, обеспечивают лишь инги-бицию размножения микроорганизмов. Ранее предполагалось, что за этот эффект ответственны ферменты лизосом, которые воздей­ствуют на микроорганизмы после слияния лизосом с фагосомой. Так, Q. Myrvik и соавт. (1984), G. Frenkel и соавт. (1986) показали, что имеются существенные различия в судьбе фагосом, содержащих вирулентные и авирулентные микобактерии, поскольку только пер­вые препятствуют их слиянию с лизосомами. Получены данные, свидетельствующие о том, что на микобактерии действуют перекиси. Так, показано повышенное высвобождение перекиси водорода аль­веолярными и перитонеальными макрофагами у иммунных живот­ных (морские свинки, мыши) в ответ на стимуляцию соответству­ющим видом микобактерии. Отмечено также резкое снижение со­держания чувствительных к перекиси изониазидрезистентных ми­кобактерии туберкулеза (мутантный штамм H37RV) в легких иммунных животных. Однако в экспериментах, проведенных на мышах, не удалось обнаружить зависимости между клиренсом ми­кобактерии макрофагами и непосредственным токсическим дейст­вием перекисей на бактерии. Эти данные свидетельствуют о том, что перекиси также не являются универсальным механизмом воз­действия макрофагов на микобактерии и, вероятно, этот эффект обусловлен комплексом различных факторов.

Вместе с тем следует подчеркнуть, что взаимодействие макро­фагов с микроорганизмами, в том числе с микобактериями, неспе­цифическое и требует иммунологического усиления. Таким усили­вающим фактором для макрофагов, содержащих микобактерии, яв­ляются сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые непосредст­венно, а скорее с помощью медиаторов (лимфокинов), стимулируют миграцию макрофагов в очаги воспаления (с помощью, в частности, факторов хемотаксиса), а также повышают фагоцитарную актив­ность и ингибицию микобактерии внутри макрофагов. При этом действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов на макрофаги в ко­нечном итоге также оказывается неспецифическим. Т-клетки, им­мунные к микобактериям, адоптивно переносят усиление протек­тивного эффекта против разных внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов. Такие данные получены в исследованиях, выпол­ненных как in vivo, так и in vitro. Например, Т-клетки, иммунные к микобактериям туберкулеза, приобретают способность защищать мышей от инфицирования и нетуберкулезными микобактериями, что I. Orme и F. Collins (1986) связывают с наличием перекрестных антигенов. Однако, вероятно, более важным является неспецифи­ческое усиление активности макрофагов.

Как отмечалось выше, противотуберкулезные антитела как не­посредственно, так и при пассивном переносе, как правило, непос­редственно не ингибируют размножение микобактерии и не повы­шают бактериостатическую активность макрофагов (хотя имеется небольшое число данных, оспаривающих это положение). Более того, синтез антипротеиновых антител, которые выступают в каче­стве конкурирующих факторов с клеточным иммунитетом (феномен отклонения), отрицательно сказывается на течении туберкулезной инфекции. Такая ситуация была воспроизведена в эксперименталь­ных условиях и наблюдалась (редко) в клинической картине ту­беркулеза.

Элиминация Т-клеток (например, тимэктомией, облучением), а также через длительные сроки после тимэктомии или при выраженной иммунодепрессии (у животных и людей) отрицательно влияет на те­чение туберкулезной инфекции. Аналогично сопротивляемость к ту­беркулезу снижена у мышей с врожденным дефектом Т-клеток (линии nu/nu, NZB) [Авербах М. М. и др., 1980, 1984; Lefford J. etal., 1982], что подтверждает роль Т-лимфоцитов в защите от этого заболевания. Подобным же образом индукция толерантности (иммунологической ареактивности) в тех случаях, когда она затрагивает специфический Т-клеточный иммунитет и независимо от того, страдает или нет гумо­ральный иммунитет, также является крайне неблагоприятным фак­тором для взаимодействия микобактерии туберкулеза и макроорганиз­ма [Марков А. Н., 1980].

В тех случаях, когда имеются нарушения Т-клеточного имму­нитета, введение иммунокорригирующих средств (Т-активин, лева-мизол, тимозин, диуцифон и др.), действующих преимущественно на Т-клеточный иммунитет, восстанавливает нормальное функци­онирование Т-системы и вместе с тем оказывает положительное действие на течение туберкулезной инфекции [Хоменко И. С. и др., 1986].

Учитывая роль Т-клеточного иммунитета в сопротивляемости к туберкулезной инфекции, необходимо понять, почему развиваю­щийся Т-клеточный иммунитет оказывается не всегда эффективным несмотря на то, что общее число Т-лимфоцитов очень редко суще­ственно уменьшается при этой патологии. В настоящее время име­ются данные, позволяющие в определенной мере вскрывать причины этого явления. В частности, показано, что при тяжелом течении туберкулеза у людей уменьшается число лимфоцитов, несущих маркеры Т-хелперов (ОКТ-4 и Т/*), и изменяется соотношение Тх/Тс в сторону последних. Используя моноклональные антитела к поверхностным маркерам Т-лимфоцитов, J. Rook и соавт. (1985) установили, что у больных активным легочным туберкулезом в IV2 раза снижено число Т- и Т4-лимфоцитов, а число В- и Т8-клеток (супрессоров) не отличается у больных и здоровых лиц. Выражен­ность Т4-лимфоцитопении не зависела от тяжести туберкулезного процесса и интенсивности туберкулиновых проб. Авторы считают, что Т-лимфоцитопения — это не проявление приобретенного им­мунодефицита, а результат иммунодепрессии. Действительно, при туберкулезе (однако, вероятно, только при его наиболее тяжелых формах) может развиваться иммунодепрессия, в первую очередь вследствие интоксикации. М. М. Авербах и соавт. (1986), В. В. Ере­меев и соавт. (1986) установили, что уменьшение числа Т-хелперов и соотношения Тх/Тс в сторону последних более существенно при прогрессирующем течении туберкулеза, а также при распростра­ненных деструктивных формах заболевания.

Количественные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов могут определяться не только в периферической крови, но и в других органах и тканях. Так, у больных туберкулезным плевритом в плевральной полости увеличивается общее число Т-лимфоци­тов, число ОКТ-4~лимфоцитов (хелперов), а также соотноше­ние ОКТ-4/ОКТ-8 по сравнению с таковым в периферической крови. При стимуляции PPD in vitro соотношение Т4/Т8 возрастает в культурах лимфоцитов плевральной полости в большей степени, чем в периферической крови. Показано, что на PPD реагировали Т4-(но не Т8)-лимфоциты. После стимуляции PPD увеличивалось также число DR-положительных лимфоцитов [Shiratsuhi Н., Tsuynguchi Т., 1984]. Это очень важно, так как для взаимодействия лимфоцитов с макрофагами, поглотившими микобактерии, необхо­дима экспрессия таких антигенов.

Особенно актуальным является изучение механизмов супресии иммунного ответа при туберкулезе. И у людей, и у эксперимен­тальных животных ареактивность (или гипореактивность) к мико-бактериальным антигенам ассоциируется, по-видимому, с активно­стью клеток-супрессоров. При этом обнаружены 2 типа супрессоров: Т-клетки — Tj⁺OKT8⁺ (у человека), Lytl⁺2⁺ (у мышей) и макро-фаги-супрессоры. Механизмы супрессии хорошо изучены при сис­темном (внутривенном) введении вакцинного штамма мышам. По­казано, что в разных ситуациях могут стимулироваться антиген-специфические и антигеннеспецифические механизмы супрессии, опосредованные соответствующими супрессорными медиаторами, ко­торые влияют на синтез и рецепцию интерлейкинов (ИЛ) [Campa М. et al, 1984; ColizziV. et al, 1985].

Одним из посредников активации лимфоцитов в реакции на митогены (как специфической, так и неспецифической) является ИЛ-2. В этом плане представляют интерес исследования Z. Toossi и соавт. (1986). Показано, что лимфоциты больных туберкулезом («свежевыявленным») в ответ на стимуляцию PPD вырабатывали ИЛ-2 на 81,2% меньше, чем лимфоциты здоровых туберкулинпо-ложительных доноров. У этих больных в 3 раза была снижена пролиферативная реакция на PPD в культурах лимфоцитов. Вместе с тем в таких культурах не содержались супрессивные факторы. Однако макрофаги были частично или полностью (у разных больных) ответственны за снижение синтеза ИЛ-2 и бластогенеза в культурах с PPD (макрофаги больных, в частности, подавляли синтез ИЛ-2 в культурах лимфоцитов здоровых людей). Экзогенный ИЛ-2 уси­ливает пролиферацию лимфоцитов как в присутствии PPD, так и без него. С помощью моноклональных антител было обнаружено снижение числа рецепторов для ИЛ-2 на лимфоцитах перифериче­ской крови больных. Следовательно, в данном случае супрессорный эффект был обусловлен как действием макрофагов-супрессоров, так и снижением реакции лимфоцитов на ИЛ-2. Все эти данные в целом свидетельствуют о том, что супрессия иммунного ответа при тубер­кулезе является сложным процессом, в котором участвуют макро­фаги и Т-лимфоциты (вероятно, и В-лимфоциты, и иммунные ком­плексы), действующие в разных ситуациях на различные этапы иммуногенеза.

Интенсивно исследовалась роль в защите от туберкулеза «мес­тных» факторов бронхиального эпителия, альвеол, так называемого сурфактанта. Имеются сведения (противоречивые) об определенном значении альвеолярных макрофагов и секреторного IgA, в одних работах отмечается дефект этих систем у больных туберкулезом, в других, наоборот, мобилизация данных защитных факторов в брон-хоальвеолярном содержимом. То же самое относится и к соотноше­нию в бронхоальвеолярном содержимом Т- и В-лимфоцитов, суб­популяций Т-лимфоцитов, к содержанию и роли опсонизирующих факторов (компонентов комплемента, IgG). Получены новые дан­ные, в частности, о значении местных факторов супрессии проти­вотуберкулезного иммунитета [Мороз А. М и др., 1990]. Учитывая, что заражение туберкулезом в естественных условиях происходит, как правило, аэрогенным путем, изучение тех защитных факторов (особенно выявление их дефекта), которые первыми контактируют с ннфектом, представляется весьма важным. В этом плане наши знания пока менее совершенны, чем соответствующие представления о роли «местного» иммунитета, например, при кишечных инфекциях. Однако надо учитывать, что все защитные элементы, обнаружива­емые в бронхоальвеолярном содержимом, попадают туда из цирку­ляции (Т- и В-лимфоциты, и макрофаги, и иммуноглобулины, и компоненты комплемента). Кроме того, их количественная оценка затруднена, особенно у человека.

Считалось, что при туберкулезе существенную роль играет за­медленная аллергия (ГЗТ), которую оценивали по кожным тубер­кулиновым пробам. Однако было показано, что кожная ГЗТ является одним из феноменов Т-клеточного иммунитета. Ранее предполага­лось, что ГЗТ лежит в основе образования казеоза в туберкулезных очагах (другие исследователи считали, что немедленная гиперчув­ствительность). Однако более вероятно, что казеоз образуется в результате воздействия ферментов макрофагов, скапливающихся в очагах туберкулезных поражений. Многие авторы пытались разде­лить ГЗТ (оцениваемую по кожным пробам) и иммунитет (так называли повышение резистентности к туберкулезу). Такие попыт­ки, осуществляемые с помощью десенсибилизации туберкулином или путем поиска фракций микобактерии, индуцировавших один из этих феноменов (без другого), чаще оказывались безуспешными.

Следует отметить, что пока не найден субстрат ГЗТ, который вызывал бы (подобно тому, как это происходит при немедленной аллергии) неспецифическое повреждение клеток в результате спе­цифического взаимодействия антител с антигенами (или иммуно-компетентными клетками), и поэтому «место» замедленной аллергии (если такая существует) при туберкулезе не определено.

Что касается немедленной аллергии, обусловленной антителами-реагинами (IgE) и иммунными комплексами, то показано, что такие реакции при туберкулезной инфекции развиваются. Так, по данным Е. Gatner и соавт. (1983), содержание IgE-антител в сыворотках крови больных туберкулезом в 17^а/г раза выше, чем у здоровых доноров, однако эти антитела находятся в связанном (в иммунных комплексах) состоянии. В циркулирующих иммунных комплексах у больных туберкулезом содержатся иммуноглобулины (чаще IgG и IgA), компоненты комплемента (Clg, СЗ и С4) и антигены ми­кобактерии. Не исключено, что в иммунных комплексах при ту­беркулезе могут быть обнаружены и другие антигены (тканевые, антигены других микроорганизмов у вторично инфицированных больных). Однако о том, какую роль в патогенезе туберкулеза играют эти медиаторы немедленной аллергии, пока неизвестно.

Многие годы дискутируется вопрос о том, развиваются ли при туберкулезе аутоиммунные реакции и если развиваются, то как это влияет на течение туберкулезной инфекции. Разумеется, коль скоро при данной инфекции происходит деструкция тканей и изменяется химическая структура тканевых компонентов, могут открываться детерминанты, с которыми иммунекомпетентные клетки организма в нормальных условиях не имеют контакта, то какая-то реакция иммунной системы на собственные (вероятно, измененные) ткани развивается. Учитывая сложный характер нарушений иммунитета при туберкулезе, адъювантное действие микобактерии, а также то, что толерантность «к своему» в значительной мере имеет активный характер, а не связана с элиминацией всех возможных реагирующих на «свое» клонов, вопрос о возникновении и роли аутоиммунных реакций при туберкулезе требует пересмотра.

В определении роли аутоиммунитета при туберкулезной инфек­ции важны данные, полученные в последнее десятилетие. Так, С. Thorns и J. Morris (1985) показали, что некоторые моноклональ-ные антитела (см. ниже) к антигенам микобактерии реагировали и с тканевыми антигенами. Подобным же образом ИЛ-2 продуциру­ющие Т-клеточные клоны (см. ниже), полученные слиянием клеток лимфатических узлов мышей линии С57В1/6 и мышиной миеломы, реагировали как на микобактериальные, так и тканевые (свои) антигены [Miller L, 1986].

2.3. РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

Имеется много фактов, свидетельствующих о роли наследствен­ности при туберкулезе у человека. Главные из них следующие. 1. Частота заболевания (конкордантность) туберкулеза у монози­готных (однояйцевых) близнецов выше, чем у дизиготных. 2. Зна­чительно большая частота заболевания туберкулезом среди родст­венников больного — пробанда (больного туберкулезом, с которого начинается такой анализ), даже в тех случаях, когда родственники не находятся в семейном контакте. 3. «Накопление» числа случаев заболевания туберкулезом в семьях с близкородственными браками.

В последнее десятилетие появились данные о роли восприимчи­вости к туберкулезу конкретных генетических систем. При этом, естественно, в первую очередь обращалось внимание на главный комплекс гистосовместимости человека — HLA-систему, в которой (в ее DR-локусе) локализуются гены иммунного ответа. Так, по­казано, что имеются выраженные и статистически достоверные ас­социации ряда антигенов HLA В-локуса с туберкулезом: В8 — у канадцев, В15 — у американских негров, В35 — у китайцев, В5 — у египтян.

В исследованиях А. Г. Хоменко и соавт. (1981, 1985), В. И. Лит­винова и соавт. (1982, 1985), Л. Е. Поспелова и соавт. (1982, 1985) установили, что в различных этнических группах заболевание ту­беркулезом ассоциируется с разными HLA-специфичностями: у тур­кменов и узбеков — В12, у армян — В5, у русских — В5, В14 и В17, у молдаван — В5 и В38. Вместе с тем этот же коллектив авторов [Поспелов Л. Е. и др., 1986; Литвинов В. И. и др., 1986] показал, что во всех обследованных популяциях (среди населения бывшего Советского Союза) заболевание туберкулезом ассоцииру­ется с одним и тем же антигеном системы HLA DR-локуса — DR2.

С этим же антигеном заболевание ассоциируется у индусов, больных туберкулезом [Singh S. et al., 1983]. Прямые указания на роль генов HLA в патогенезе туберкулезной инфекции дали результаты семей­ного анализа наследования двух признаков — HLA-специфичностей и заболеваний туберкулезом: с помощью ряда моделей сцепление этих двух признаков в семьях было установлено бесспорно [Поспелов Л. Е. и др., 1986].

Кроме того, показано, что Н1А-(в первую очередь DR)-фенотип отличается у больных разными формами туберкулеза (ограниченны­ми, благоприятно протекающими, с одной стороны, и распространен­ными, хроническими, с другой). Это указывает на роль генов HLA в качестве факторов, влияющих на течение и форму туберкулеза у че­ловека. Естественно возникает вопрос, через какие иммунологические (или неиммунологические) гены HLA-комплекса воздействуют на вос­приимчивость к туберкулезу и его течение.

Число исследований, посвященных изучению связи генетических маркеров при туберкулезе с иммунологическими параметрами, пока невелико.

В. И. Литвинов и соавт. (1986) показали, что у больных тубер­кулезом — носителей ОЯ2-антигена статистически достоверно по­вышен уровень противотуберкулезных IgG-антител (по данным ИФА) и снижена реакция in vitro лимфоцитов на микобактериальный белковый антиген. Исходя из этих результатов, можно предполо­жить, что гены иммунного ответа (Iг-гены, предположительно на­ходящиеся в DR-локусе) влияют на чувствительность к туберкулезу, регулируя силу иммунного ответа на микобактериальные антигены. Показано также, что неспособность к развитию клеточного проти­вотуберкулезного иммунитета, в частности возникновение туберку­линовой анергии после ревакцинации БЦЖ, контролируется генами HLA (DR-локуса) [Поспелов Л. Е. и др., 1986].

Особенно четкие данные (наряду с результатами близнецовых исследований) о роли наследственных механизмов при туберкулезе получены в исследованиях на линейных мышах. При изучении чувствительности мышей к туберкулезной инфекции (как и к другим внутриклеточным инфекциям) используют, как правило, два основ­ных критерия: 1) продолжительность жизни после заражения и 2) количество высеянных из органов (селезенка, легкие, печень) микобактерии, т. е. численность микобактериальной популяции, что отражает размножение микробов или его ингибицию.

Получены данные, свидетельствующие о том, что разные линии мышей неодинаково чувствительны к туберкулезной инфекции. Наи­более детально этот процесс изучали М. М. Авербах и соавт. (1980, 1985). Заражая разными дозами вирулентных микобактерии (Н37 Rv) мышей более 30 линий, авторы установили, что большинство линий мало различались по продолжительности жизни после заражения (в среднем 30—40 дней), однако между двумя линиями (чувствительной I/St и резистентной A2g), которые названы оппозитными, были суще­ственные различия (соответственно 19 и 53 дня).

Динамический анализ высеваемости микобактерии из селезенки и легких, морфологическая характеристика легочных изменений, а также оценка специфической иммунологической реактивности по­зволили цитируемым авторам установить принципиальные отличия большинства показателей у разных линий мышей, причем наиболь­шие различия касались бактериальной высеваемости и активности Т-клеток. Были также выявлены межлинейные различия в сопро­тивляемости к туберкулезу предварительно вакцинированных жи­вотных. Показано, что при введении стандартной дозы БЦЖ меж­линейные различия были те же, что и при первичном заражении, но у высокочувствительных животных протективный эффект почти отсутствовал, в то время как резистентные мыши после вакцинации жили значительно дольше, чем после первичного заражения.

На гибридах первого поколения между оппозитными линиями и потомках возвратного скрещивания с родительскими линиями про­анализированы особенности наследования восприимчивости к тубер­кулезу. Установлено, что доминантным признаком является рези­стентность к инфекции, а восприимчивость находится под полиген­ным контролем гена чувствительности и генов резистентности, при­чем ген чувствительности к туберкулезу не сцеплен с комплексом Н2 (главный комплекс гистосовместимости мышей) [Авербах М. М. и др., 1985]. Также показано, что ранняя фаза инфекции у мышей при заражении микобактериями туберкулеза штамма BCG находится под контролем одного гена (BCG), расположенного на хромосоме 1 и имеющего два аллеля — чувствительный и резистентный. Про­явление этого гена осуществляется главным образом через систему макрофагов [Scamene Е. et al., 1980].

Изучены некоторые механизмы генетического контроля специ­фического противотуберкулезного иммунитета и межклеточного вза­имодействия иммунокомпетентных клеток. Показано, что введение сыворотки против генетического маркера Т-супрессоров I-J приводит к увеличению срока жизни мышей и активации показателей спе­цифического иммунного ответа [Апт А, С и др., 1988].

2.4. НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В последние десятилетия возник ряд новых подходов к изучению механизмов противотуберкулезного иммунитета. Эти подходы (точ­нее, полученные с их помощью вещества) могут использоваться и ча­стично уже используются в практической фтизиатрии. Это гибридом-ная технология, генная инженерия и Т-клеточное клонирование. Так, с помощью гибридомной технологии получен большой набор монокли­нальных антител к разным антигенам микобактерии. Они синтезиро­ваны одним клоном В-лимфоцитов и направлены соответственно к од­ной антигенной детерминанте. Эти антитела с большим или меньшим успехом пытаются применить для решения следующих задач.

1. Оценка влияния in vivo и in vitro антител к разным компонентам
микобактерии на течение туберкулезной инфекции. Такие иссле-
дования пока не дали реальных результатов.

2. Изучение антигенной структуры микобактерии, в частности
антигенных различий разных видов микобактерии. Получены мо-ноклональные антитела, реагирующие как с уникальными (точнее, представленные с большей плотностью), так и с перекрестно реа­гирующими антигенами [Engers A. et al., 1986; Ljungavist L. et al., 19881.

3. Обнаружение микобактерии (например, в мокроте) и их ви­довая идентификация [Андросова М. В. и др., 1989].

4. Выявление антигенов микобактерии (например, в спинномоз­говой жидкости или в сыворотке крови в составе иммунных комп­лексов) [Литвинов В. И. и др., 1990].

5. Выделение отдельных антигенов из сложной антигенной смеси. Характеристика генно-инженерных белков (см. ниже) и антигенов, выделенных иммунохимическими методами [IvanyiJ. et al., 1985].

6. Обнаружение антител конкурентными методами [Ivanyi J. et al., 1989].

Т-клеточное клонирование (получение «потомков» одного Т-лим-фоцита) используется для изучения: 1) спектра Т-клеток (хелперов или супрессоров), реагирующих на разные антигенные детерминанты при туберкулезе и вакцинации БЦЖ (такая работа только начи­нается); 2) роли Т-клеточных субпопуляций и клонов, реагирующих на определенные детерминанты, в протективном иммунитете и им-муносупрессии (в частности, получен ряд Т-клеточных клонов, ин­дуцированных антигенами микобактерии, которые продуцируют суп-рессорные или хелперные медиаторы) [Miller I., KanfmamrS., 1986; Lam J. et al., 1989]; 3) использования Т-клонов для поиска протек-тивных антигенов в целях конструирования будущей противотубер­кулезной вакцины.

Уже получена серия генно-инженерных белков, как общих, так и специфических для различных видов микобактерии. Эти белки используются или будут использоваться для стимуляции Т-клеточ­ных клонов [Thole J. et al., 1988], серодиагностики (пока такие работы не опубликованы) и, вероятно, перспективными будут ре-комбинантные белки при конструировании химической вакцины. Главные направления в исследованиях фундаментальных механиз­мов противотуберкулезного иммунитета и их генетического контроля связаны, вероятно, с определением локализации генов, ответствен­ных за чувствительность и/или резистентность к туберкулезу и механизмов их действия, а также с изучением взаимного влияния процессов (опосредованных иммунологическими факторами) в ор­ганах иммунитета, циркуляции и в местах туберкулезных пораже­ний.

ГЛАВА 3

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Эпидемиология туберкулеза, являясь разделом, составной частью фтизиатрии, изучает источники заражения туберкулезом, пути пе­редачи инфекции, распространенность туберкулеза как инфекцион­ного заболевания среди населения и наиболее угрожаемые группы населения, среди которых имеется наибольший риск заболевания туберкулезом. Необходимо учитывать, что туберкулез является не только медико-биологической проблемой, связанной с взаимодейст­вием организма человека и возбудителя, но и проблемой социальной, поскольку социальные факторы влияют на состояние здоровья на­селения в целом и отдельных его групп. В частности, большое значение имеют материальный уровень жизни, санитарная грамот­ность и культура, род занятий, жилищные условия, обеспеченность медицинской помощью и др. Демографические особенности также должны быть приняты во внимание при изучении туберкулеза с эпидемиологических позиций: возрастной состав населения, в том числе удельный вес детей, распределение по полу, рождаемость, плотность населения и т. д.

Основным источником заражения окружающих является больной туберкулезом, выделяющий микобактерии туберкулеза. Как прави­ло, это больные туберкулезом легких. Наибольшую опасность пред­ставляют больные с обильным, постоянным бактериовыделением, которое выявляется с помощью микроскопии. Однако и при скудном бактериовыделении, обнаруживаемом только при посеве на пита­тельные среды, больные также могут заражать окружающих, осо­бенно при тесном контакте.

Больные в нелегочным и формами туберкулеза, выделяющие ми­кобактерии туберкулеза (туберкулез почек и мочевыводящих путей, свищевые формы туберкулеза костей и суставов, периферических лимфатических узлов и других органов), считаются также опасными для окружающих из-за риска заражения последних.

Заражение туберкулезом может быть при наличии прямого кон­такта с больным, который рассеивает микобактерии при кашле, чиханье, с капельками слюны при разговоре, поцелуях и т. д. С давних пор основным путем заражения считался воздушно-ка­пельный. Однако заражение возможно и без прямого контакта с больным — при соприкосновении с зараженными предметами, бель­ем, с пылевыми частицами, содержащими засохшую мокроту, другим материалом, содержащим микобактерии (воздушно-пылевой путь заражения). Естественно, что опасность воздушно-пылевого зара­жения возрастает при невыполнении больным правил личной гиги­ены, недостаточной дезинфекции или ее отсутствии, при некачест­венной уборке помещения. В связи с тем что микобактерии тубер­кулеза обладают высокой устойчивостью к воздействию внешних факторов, они длительное время (месяцы и годы) сохраняют жиз­неспособность и патогенность в темноте в почве и сточных водах, при низкой температуре и обработке многими дезинфицирующими средствами, — воздушно-пылевой путь заражения заслуживает осо­бого внимания.

Заражение туберкулезом возможно также алиментарным путем при пользовании общей посудой.

Вторым по значимости источником заражения является крупный рогатый скот, больной туберкулезом. При этом наибольшая опас­ность создается для животноводов и других работников, контакти­рующих с животными. В этом случае заражение также чаще про­исходит воздушно-капельным или воздушно-пылевым путем. Воз­можен и алиментарный путь заражения — при потреблении неки­пяченого или непастеризованного молока, или приготовленных из него продуктов. Следовательно, алиментарный путь заражения мо­жет иметь место и при отсутствии прямого контакта с больными животными.

Остальные источники заражения туберкулезом имеют меньшее эпидемиологическое значение, так как встречаются реже. Такими источниками могут быть куры (Р. В. Тузова), различные животные (свиньи, овцы, верблюды и др.), в том числе и домашние (кошки, собаки) (Я. А. Благодарный).

От больного туберкулезом человека заражение происходит обыч­но человеческим видом микобактерии туберкулеза. Для человека эпидемиологически опасным является не только этот вид микобак­терии, но и бычий вид (Я. А. Благодарный, В. Devulder). Особенно­стью заболевания туберкулезом, вызванном бычьим видом мико­бактерии, является частое поражение мочеполовых органов и пе­риферических лимфатических узлов (К. К. Курманбаев), лекарст­венная резистентность к изониазиду, что затрудняет химиотерапию. Легочный туберкулез иногда приобретает прогрессирующее течение, особенно в условиях позднего выявления заболевания.

Заражение человека может иногда вызываться птичьим видом микобактерии, которые обычно обладают полирезистентностью к химиопрепаратам. В случае возникновения заболевания (что отме­чается весьма редко) оно, как правило, принимает прогрессирующий характер с образованием множественных деструкции в легких. У отдельных лиц отмечается заражение различными атипичными ми­кобактериями. Вызванное ими заболевание в настоящее время при­нято называть микобактериозом. По клинико-рентгенологическим проявлениям и морфологическим реакциям оно не отличается от туберкулеза. Описаны случаи заболевания, вызванные М. Kansasii, М. Scrofulaceum, М. Xenopei, М. Fortuitum и др. (Н, М. Макаревич, J. Weiszfeller и др.). Пути заражения атипичными микобактериями не описаны, хотя резервуар инфекции уже известен — почва, водоемы. Многие животные, в том числе крупный рогатый скот, могут быть заражены атипичными микобактериями, которые дли­тельное время сохраняются в их организме. Заболевания микобак­териозом носят спорадический характер, случаи передачи инфекции от человека к человеку не описаны.

Как известно, инфекционный процесс является результатом вза­имодействия возбудителя (микобактерии туберкулеза) и организма, поэтому в эпидемиологических исследованиях важное место зани­мает изучение восприимчивости человека в туберкулезной инфек­ции. Наиболее опасно заражение туберкулезом в детском возрасте, особенно в раннем детском возрасте (до года и в 1—5 лет). В этот период естественная резистентность еще несовершенна и не совер­шенствуется из-за недостаточного развития иммунологических ме­ханизмов. Определенную роль играет наследственная предрасполо­женность или, наоборот, резистентность к туберкулезу. С возрастом эти механизмы совершенствуются, приобретают значение другие факторы, которые отрицательно влияют на восприимчивость: недо­статочное питание, сопутствующие заболевания, тяжелая работа, приводящая к систематическому переутомлению, нервно-психиче­ские срывы (стрессовые состояния) и т. д.

Очень большое влияние на течение инфекционного процесса оказывает наличие или отсутствие приобретенного иммунитета у заразившихся туберкулезом людей. Как ни важны индивидуальные особенности каждого человека, эпидемиология туберкулеза изучает общие закономерности, определяющие распространение туберкулеза среди населения или его отдельных групп. Этим эпидемиологический подход к проблеме туберкулеза отличается от клинического, который изучает индивидуум. С данных позиций очень важно среди насе­ления выделить группы с наибольшей восприимчивостью к тубер­кулезу. Такие группы принято называть группами населения с повышенным риском развития туберкулеза.

Принимая во внимание патогенез туберкулеза, повышенный риск развития первичных форм туберкулеза имеют неинфицированные лица, дети, подростки и взрослые до 30 лет, так как с увеличением возраста среди населения возрастает число инфицированных тубер­кулезом лиц: к 40 годам число таких случаев достигает 70—90%. Число инфицированных людей также рассматривается как эпиде­миологический показатель — инфицированность, которая выража­ется в процентах, т. е. на 100 жителей. Часто инфицированность определяют применительно к различным возрастным группам. В странах, в которых проводятся противотуберкулезная иммунизация новорожденных, ревакцинация детей и подростков, определение по­казателя инфицированное™ населения сталкивается с большими трудностями из-за появления положительной туберкулиновой пробы после вакцинации и ревакцинации. Тем не менее разработана ме­тодика расчетов, позволяющая установить «риск заражения» и вза­имосвязь между этим показателем и численностью больных зараз­ными формами туберкулеза.

Вторичный туберкулез развивается у инфицированных лиц в любом возрасте, но чаще у мужчин в возрасте 49—50 лет. При эпидемиологических исследованиях нет возможности дифференци­ровать первичные и вторичные формы туберкулеза (в клинических условиях также далеко не всегда имеются данные, позволяющие различать эти формы), поэтому случаи заболевания, несмотря на их разный патогенез, регистрируются суммарно. Случаем заболе­вания туберкулезом считается развитие любой клинической формы при наличии клинико-лабораторных данных, свидетельствующих об активности заболевания.

Такой подход к определению случая заболевания туберкулезом признается далеко не во всех странах, хотя близкие к этому опре­делению подходы существуют в Германии, Болгарии, Дании, США, Франции и ряде других экономически развитых стран. Для разви­вающихся стран Комитет экспертов ВОЗ и Международный проти­вотуберкулезный союз рекомендовали другой подход: случаем за­болевания туберкулезом считается заболевание, при котором мико­бактерии выделяются с помощью микроскопии (7—9-й доклад Ко­митета экспертов по туберкулезу ВОЗ), Всех остальных больных не рекомендовалось регистрировать, и для таких случаев было пред­ложено определение «подозрение на туберкулез». Естественно, при таком определении учитывается примерно 30—50% заболевших ту­беркулезом. Ошибочность данного подхода была зафиксирована на Международной конференции по туберкулезу в 1982 г. (Аргентина), особенно применительно к больным детского возраста с наличием милиарного туберкулеза, менингита, туберкулеза внутригрудных и периферических лимфатических узлов, плеврита и полисерозита.

В настоящее время среди заболевших туберкулезом определяется численность больных с заразными формами.

Проведенные эпидемиологические исследования позволили рас­считать для целого ряда территорий и стран ежегодный риск зара­жения туберкулезом.

Анализ числа заболевших туберкулезом в различных группах населения еще в 1966 г. позволил Horwitz установить, что наиболь­ший риск заболевания туберкулезом в экономически развитых стра­нах, в которых в послевоенный период отмечается постепенное уменьшение распространенности туберкулеза, имеют инфицирован­ные лица, а наименьший — неинфицированные, по иммунизиро­ванные вакциной БЦЖ. Оказалось также, что наибольший риск среди инфицированных имеется у лиц с наличием остаточных из­менений излеченного туберкулеза (см. ниже), а также при наличии сопутствующих заболеваний (см. ниже).

О распространенности туберкулеза в стране или на какой-либо территории принято судить по эпидемиологическим показателям. Наибольшее значение имеет показатель заболеваемости туберкуле­зом, который определяется по числу впервые зарегистрированных больных в течение текущего года на каждые 100 ООО или 10 000 населения. Более детальное представление о структуре заболевае­мости могут дать показатели заболеваемости туберкулезом органов дыхания и внелегочных форм, заболеваемось бациллярными фор­мами туберкулеза органов дыхания. В свою очередь последний показатель может быть еще более детализирован: бактериовыделение обнаружено методом микроскопии, а кроме того, при посеве мате­риала на питательных средах. Часто выделяется заболеваемость деструктивными формами легочного туберкулеза и фиброзно-кавер-нозным туберкулезом. Совокупность перечисленных показателей, а также удельный вес различных проявлений туберкулеза среди всех впервые зарегистрированных больных позволяют получить довольно детальное представление о заболеваемости туберкулезом. Например, высокий показатель заболеваемости фиброзно-кавернозным тубер­кулезом или его высокий удельный вес среди заболеваемости органов дыхания свидетельствует о большом резервуаре инфекции среди населения, плохо поставленной работе по раннему выявлению боль­ных, а также о большом рассеивании туберкулезной инфекции среди окружающего населения.

Показатель заболеваемости может быть также рассчитан среди различных возрастных групп у мужчин и женщин. При этом очень важное эпидемиологическое значение имеет показатель заболевае­мости туберкулезным менингитом среди детей, не менее важное значение имеет показатель заболеваемости детей от 0 до 1 года, особенно при высоком удельном весе детей среди всего населения. Последние два показателя свидетельствуют о наличии большого риска первичного заражения из-за наличия источников распростра­нения и условий, способствующих рассеиванию инфекции, о восп­риимчивости коллектива и плохо поставленной работе по выявлению и профилактике туберкулеза.

Показатели заболеваемости туберкулезом должны анализиро­ваться в совокупности с применением методики организации выяв­ления больных. Это позволяет судить о степени осведомленности лечебно-профилактических учреждений и противотуберкулезных диспансеров о распространенности туберкулеза среди населения.

В большинстве стран Западной Европы, США, а также во всех развивающихся странах Азии, Африки и Латинской Америки вы­явление больных туберкулезом организовано среди лиц, обратив­шихся за медицинской помощью по поводу кашля с выделением мокроты и проявлением других грудных симптомов. Такой принцип, как правило, приводит к низкой степени осведомленности органов здравоохранения о распространенности туберкулеза, особенно при недостаточных санитарной грамотности населения и доступности медицинской помощи. Гораздо выше осведомленность при осущест­влении массовых осмотров с максимально возможным охватом (90— 95%) населения. Поэтому в странах, в которых выяление больных туберкулезом основано на обращаемости за помощью лиц с грудными симптомами, периодически проводят осмотры населения на выбран­ных территориях. Это позволяет получить данные, которые можно будет распространить на всю территорию страны, региона и т. д. и рассчитать число имеющихся больных туберкулезом на соответст­вующее население.

Чем больше разница между данными о заболеваемости тубер­кулезом по материалам ежегодной регистрации и полученными при проведении массового осмотра населения, тем меньше осведомлен­ность о распространении болезни.

Методика осмотров варьирует в зависимости от имеющихся воз­можностей. В развивающихся странах, как правило, это подворные обходы населения, выявление лиц с наличием кашля и выделений мокроты, сбор мокроты и ее микроскопическое исследование или посев на питательные среды. Естественно, что при такой методике выявляются лишь бактерионосители. В экономически развитых стра­нах применяют рентгенографическое исследование с последующим дообследованием лиц с изменениями в легких. Такие исследования проводятся или на отдельных территориях, или на территории всей страны (при этом последовательно проводят осмотры по графику), или среди отдельных групп населения с повышенным риском забо­левания туберкулезом.

В нашей стране для выявления больных туберкулезом исполь­зуются оба принципа: по обращаемости за медицинской помощью и при проведении профилактических осмотров населения с приме­нением флюорографии 1 раз в 3 года. Такая методика позволяет противотуберкулезным диспансерам иметь высокую осведомленность о заболеваемости туберкулезом среди населения.

Вторыми важными эпидемиологическими показателями являются болезненность и численность контингентов больных активным ту­беркулезом легких. Этот показатель также вычисляется на 100 ООО или 10 000 населения на конец каждого года. Состоит он из числа впервые выявленных больных в данном году, а также всех ранее зарегистрированных за предыдущие годы больных с соханяющейся активностью туберкулезного процесса. Таким образом, число боль­ных активным туберкулезом ежегодно пополняется за счет впервые выявленных больных и в то же время ежегодно уменьшается за счет умерших и излеченных от туберкулеза (заживление локальных очагов туберкулезного характера и потеря активности процесса).

Контингенты больных туберкулезом по составу неоднородны. Наиболее опасны для окружающих больные с постоянным или пе­риодическим бактериовыделением. Поэтому дом, квартира или дру­гое жилое помещение, в котором постоянно живет такой больной, расценивается как очаг туберкулезной инфекции. При большом числе очагов создается эпидемиологическая опасность не только для членов семьи (бытовой контакт), но и для всего окружающего населения, особенно для детей и подростков. В очагах туберкулезной инфекции проводятся санитарно-профилактические мероприятия, а все лица, контактирующие с больным-бактерионосителем, относятся к группе повышенного риска развития туберкулеза и подлежат диспансерному наблюдению в противотуберкулезных диспансерах.

Остальные больные активным туберкулезом без выделения ми­кобактерии должны оцениваться как потенциально опасные в эпи­демиологическом отношении, так как у них в случае ухудшения в течении заболевания может появиться бактериовыделение, что со­здает опасность рассеивания туберкулезной инфекции.

Смертность — число умерших от туберкулеза в течение года на каждые 100 000 или 10 000 населения. Показатель смертности также весьма высок, хотя были высказывания о том, что его значение в современных условиях снижается. Однако с такой точкой зрения нельзя согласиться, поскольку уровень смертности прямо влияет на численность контингентов больных активным туберкулезом и без учета показателя болезненности. Кроме того, показатель смертности характеризует качество лечения, а также эффективность раннего выявления и диагностики. В частности, состояние диагностики ту­беркулеза иллюстрируется показателем смертности, а также удель­ным весом лиц, у которых диагноз туберкулеза поставлен только после смерти, или у больных, наблюдавшихся врачом менее года.

С эпидемиологических позиций также важно выяснить, когда наступила смерть — при пребывании больного в больнице или дома. Последнее создает большой риск для окружающих из-за рассеивания микобактерии, трудностей при проведении уборки и ухода за таким больным в домашних условиях.

Таким образом, совокупность показателей заболеваемости, бо­лезненности и смертности позволяет не только получить представ­ление о распространенности туберкулеза, состоянии различных раз­делов противотуберкулезной работы, но и оценить закономерности, определяющие эпидемический процесс как в целом по стране, так и применительно к различным ее регионам и территориям. Естест­венно, что в современных условиях динамика распространенности туберкулеза оценивается в условиях осуществления программы про­тивотуберкулезных мероприятий.

Программа борьбы с туберкулезом имеет конечной целью резкое уменьшение его распространенности среди населения.

Известно, что оценка эффективности противотуберкулезных ме­роприятий — сложная задача, так как эпидемический процесс яв­ляется динамичным, изменяющимся как в естественных условиях, так и под влиянием специальных мероприятий социально-экономи­ческого и медицинского характера. В связи с этим появилась не­обходимость следить за динамикой распространенности различных инфекционных заболеваний не по отдельным, разрозненным эпи­демиологическим показателям, а по их совокупности в сочетании с такими факторами, как массивность инфекции, характер и про­должительность экспозиции (контакта), состояние организма лиц, соприкасающихся с инфекционным агентом, характер и качество питания населения, экологические условия и др.

Изучение совокупности всех данных, определяющих течение, масштабы и скорость распространения эпидемического процесса, его тенденции к распространению, стабилизации или уменьшению в настоящее время принято обозначать термином «сервейланс». На русском языке, с нашей точки зрения, он может соответствовать термину «эпидемиологический надзор» или «контроль».

В нашей стране проводится работа по комплексному эпидемио­логическому контролю за эффективностью противотуберкулезных мероприятий на некоторых территориях и в целом по стране. Пред­посылкой для развертывания этой работы явились эпидемиологиче­ские исследования, в которых были использованы как отдельные параметры, так и их совокупность. Эти исследования проводились в различных республиках в городах, районах с ограниченным числом населения (г. Родники Ивановской обл., г. Салават Башкирии, г. Клин Московской обл. и др.). Накопленный опыт позволил рас­ширить масштабы последующих исследований, которые были про­ведены на 9 экспериментальных территориях.

Подведены итоги по специально разработанной единой программе. Эпидемиологический контроль предусматривал: 1) определение по­раженное™ населения туберкулезом по данным сплошного флюо­рографического обследования с картотечным учетом результатов осмотра; 2) изучение контингентов больных, состоящих на учете в противотуберкулезных диспансерах, с вычислением таких показа­телей, как заболеваемость, болезненность и смертность; изучение их взаимосвязи с динамикой процесса на основе анализа первичной документации — карты диспансерного учета; 3) бактериологическую характеристику «резервуара инфекции» в плане как определения истинного числа больных туберкулезом, представляющих эпидеми­ологическую опасность для окружающих, так и оценки степени риска заражения в связи с массивностью бацилловыделения, типом микобактерии, их чувствительности к химиопрепаратам и др.; 4) анализ динамики распространенности тубекулеза в условиях при­менения комплекса противотуберкулезных мероприятий, проводя­щихся в соответствии с унифицированными программами по выяв­лению больных туберкулезом и их лечению. В связи с большими масштабами исследования и необходимостью обработки многочис­ленных результатов индивидуальных исследований, с их обобщением важное значение имело использование вычислительной техники.

Необходимость продолжения противотуберкулезных мероприятий в нашей стране диктуется сравнительно высокой заболеваемостью туберкулезом, а главное — еще большим резервуаром туберкулезной инфекции и большим числом инфицированных лиц с высоким риском развития заболевания.

В России и других странах, ранее входящих в состав СССР, после периода снижения заболеваемости и стабилизации этого по­казателя отмечается рост заболеваемости туберкулезом. В 1994 г. она составила в России 47,9 случая на 100 ООО населения (рис. 3.1). Отмечаются резко выраженные различия в уровне заболеваемости в разных регионах. В Прибалтийских странах заболеваемость ту­беркулезом сравнительно низкая: в 1991 г. она достигла в Эстонии 26,4, Латвии — 35,9, Литве — 41,6 случая на 100 000 населения. Заболеваемость в Белоруссии составила 36,6, на Украине — 39,0, Молдавии — 46,4 случая на 100 000 населения. Наиболее высокие показатели заболеваемости в Казахстане (70,0), Туркмении (63,5), Киргизии (60,5), Узбекистане (48,2), Таджикистане (30,7). Столь значительные различия в показателях в разных регионах бывшего СССР требуют специального разъяснения причин сложившейся эпи­демиологической ситуации.

Во-первых, уровень заболеваемости туберкулезом зависит от ве­личины резервуара инфекции, т. е. числа больных с эпидемиологи­чески опасными формами туберкулеза. В нашей стране сохраняется довольно большой резервуар инфекции, на учете в противотубер­кулезных диспансерах состоит около 200 000 больных эпидемически опасными формами туребкулеза легких, выделяющих или выделяв-