Файл: мед.микробиология 1 часть каз.doc

Цефалоспориндер. Әсер ету спектрі кең , әсіресе грамтеріс бактерияларға өте белсенді. Ену кезектілігі бойынша препараттың 4 ұрпағын ажыратады, олардың белсенділік спектрі, бета-лактамазаға төзімділігі және кейбір фармакологиялық қасиеті бойынша айырмашылығы бар , сондықтан да бір ұрпақтың препараты екінші ұрпақты алмастыра алмайды, тек қана толықтырады.

• 1-ші ұрпақ (цефазолин, цефалотин және т.б. )-грамоң бактерияларға белсенді, бета лактамазалармен бұзылады.

• 2-ші ұрпақ (цефуроксим, цефаклор және т.б.)-гам теріс бактерияларға белсенді әсер етеді, бета - лактамазаларға төзімдірек.

• 3-ші ұрпақ (цефатаксим, цефтазидим және т.б.)-грам теріс бактерияларға белсенді әсер етеді, бета- лактамазалар әсеріне жоғары резистентті.

• 4-ші ұрпақ (цефепим және т.б.)-негізінен грам оң , кейбір грм теріс бактериялар мен көкірің таяқшасына әсер етеді , бета – лактамазалар әсеріне резистентті.

Карбапенемдер (имипенем және т.б.) – барлық бета-лактамазалардың ішінде кең спектрлі әсері бар және бета – лактамазалар әсеріне резистентті.

Монобактамдар (азтреонам және т.б.)-бета-лактамазаларға резистентті. Әсері тар спектрлі (грам теріс бактерияларға,соның ішінде көк ірің таяқшасына өте белсенді).

Аминогикозидтер – молекуласында аминотоптары бар қосылыстар. Ваксман туберкулезді емдеуге алғашқы препарат – стрептомицинді алды. Қазір бұл препараттың бірнеше ұрпағын ажыратады : (1) стрептомицин , канамицин және т.б. , (2) гентамицин , (3) сизомицин, тобрамицин және т.б. Препараттың әсер ету спектрі кең (әсіресе грамтеріс бактерияларға қарсы белсенді, кейбір қарапайымдарға әсер етеді ), бактерицидті.

Тетрациклиндер – құрамында төрт циклды қосылысы бар , ірі молекулалы препарат тұқымдастығы . Қазіргі кезде негізінен жартылай синтетиктерді, мысалы, доксициклинді қолданады. Әсер ету типі – статикалық . Әсер ету спктрі –кең. (әсіресе жасуша ішінде орналасқан микробтарға: риккетсия, хламидия, микоплазма, бруцеллалар , легионеллаларға қарсы қолданылады).

Макролидтер (және азалидтер) – бұл үлкен макроциклді молекулалар тұқымдастығы.

Эритромицин –ең танымал және кең қолданылатын антибиотик. Жаңа препараттар : азитромицин, кларитромицин (оларды тәулігіне 1-2 рет қолдануға болады).Әсер ету спектрі-кең, жасушаішілік микроорганизмдерге, легионеллаларға, гемофильді таяқшаларға да әсер етеді . Әсер ету типі – статикалық (микроб түріне байланысты бактериоцидті болуы да мүмкін).

Линкозамидтер (линкомицин және оның хлорлы дериваты – клиндамицин ) . Бактериостатиктер. Әсер ету спектрі макролидтерге ұқсас, клиндамицин анаэробтарға қарсы белсенді.

Левомицетин (хлормафеникол) –молекула құрамында нитробензенді «ядро» -сы бар , ол бактерияларға ғана емес , адам ағзасының жасушаларына да уытты әсер етеді. Әсер ету типі статикалық . Әсер ету спектрі – кең, жасушаішілік паразиттерге де әсер етеді.

Рифампициндер (рифампицин) – препарат негізі – күрделі құрылымды ірі молекула . Әсер ету типі – бактерицидті . Әсер ету спектрі – кең (жасушаішілік паразиттер, микобактерияларға қарсы тиімді ) . Қазір негізінен туберкулезді емдеуге қолданылады.

Полипептидтер (полимиксиндер) . Антимикробты әсер ету спектрі – тар (грам теріс бактериялар ), әсер ету типі - бактерицидті . Өте улы . Қолданылуы – сыртқа, қазіргі кезде қолданылмайды.

Полиендер (амфотерицин В, нистатин және т.б. ). Саңырауқұлаққа қарсы препараттар , улылығы жеткілікті жоғары, сондықтан көбінесе жергілікті (нистатин),ал жүйелі микоздарда-амфотерицин В ( таңдау препараты) қолданылады.

5.3.2. Микробтарға қарсы синтетикалық химиопрепараттар

Химиялық синтез тәсілдерімен тірі табиғатта кездеспейтін көптеген заттар жасалды, бірақ олар әсер ету механизмі , спектрі, типі бойынша анитбиотиктерге ұқсас . 1908 жылы П.Эрлих мышьяктың органикалық қосындысы негізінде мерезді емдейтін препарат сальварсанды синтездеді. Бірақ ғалымның басқа микроорганизмдерге қарсы әрі қарай осы тәрізді препараттар өндіруге талпынысы нәтижесіз болды. 1935 ж. Герхардт Домагк бактериалды инфекцияларды емдеуге пронтозилді («қызыл стрептоцид») ұсынды. Пронтозилдің әсер ету бастамасы сульфаниламд болып табылады, ол организмде пронтозил ыдрағанда түзіледі.

Қазіргі кезде әртүрлі химиялық құрылымды антибактериалды, саңырауқұлаққа қарсы, қарапайымдыларға қарсы синтетикалық химиотерапевтік дәрілік заттар алынған. Маңызды топтарға : сульфаниламидтер, нитроимидазолдар, хинолондар және т.б. жатады.

Ерекше топты вирустарға қарсы препараттар құрайды.

Сульфаниламидтер. Бұл препараттардың молекула негізін параминотоптар құрайды, олар бактериялардың тіршілігіне қажетті-пурин және пиримидин негіздерінің ізашары –фолий (тетрагидрофолий) қышқылының синтезіне қажет сондықтан да олар парамиинобензой қышқылының бәсекелес антагонисі және аналогы ретінде әсер етеді. Әсер ету спектрі – кең , бактериостатиктер . Инфекцияларды емдеуде соңғы кезде сульфаниламдтердің рөлі төмендеді, антибиотиктерге қарағанда сульфаниламдтердің жанама әсері болады және оған көптеген штаммдар төзімді келеді . Клинкалық практикада әлі кең қолданылып жүрген бұл топтың бір ғана препараты бар, ол ко-тримоксазол және оның аналогтары. Ко-тримаксазол (бактрим, бисептол) – сульфаметаксазол мен триметопримнен тұратын , комбинирленген препарат. Бактерицидті әсер етеді . Триметоприм басқа фермент деңгейінде фолий қышқылының синтезін тежейді. Грам теріс бактериялармен қоздырылған несеп жолының инфекцияларында қолданылады.

Хинолондар. Бұл кластың бірінші препараты-налидикс қышқылы (1962) .Әсер ету спектрі шектелген , оған резистенттілік тез дамиды , грамтеріс бактериялармен қоздырылған несеп шығару жолдарының инфекцияларын емдеуге қолданыс тапты. Қазір фторхинолондар қолданылады. Фторхинолондардың артықшылығы-енгізу жолы әртүрлі, бактерицидті әсері бар , енгізген жерде жоғары белсенді , гистогематикалық тосқауылдан жақсы өтеді , резистенттілік дамуы төмен . Фторхинолондардың (ципрофлоксацин, норфлоксацин және т.б. ) спектрі- кең, әсер ету типі – цидті. Грам теріс бактериялар (көкірің таяқщасына да ), жасушаішілік паразиттер, микобактериялар қоздырған инфекцияларда қолданады.

Нитроимидазолдар (метронидазол, трихопол) Әсіресе анаэробты бактерияларға қарсы белсенді , өйткені тек осы микробтар ғана қайта қалпына келтіру жолымен метронидазолды белсенділендіруге қабілетті. Әсер ету типі- цидті , спектрі- анаэробты бактериялар мен қарапайымдылар (трихомонадалар, лямблиялар, дизентериялық амеба).

Имидазолдар (клотримазол және т.б.) . Цитоплазмалық мембрана деңгейінде әсер ететін саңырауқұлаққа қарсы препараттар.

Нитрофурандар (фуразолидон және т.б. ) . Әсер ету типі- цидті, спектрі кең. Несепте жоғары концентрацияда жиналады. Несеп шығару жолының инфекцияларын емдеуде уросептиктер ретінде қолданылады.

5.3.3. Микробқа қарсы химиопрепараттардың әсер ету механизмі

Микробқа қарсы химиопрепараттардың таңдамалылығының негізі-олар әсер ететін микроб жасушасындағы нысаналардың макроорганизм жасушаларынан айырмашылығы болады. Көптеген химиотерапевтік препараттар әдетте микроб жасушасының метаболизміне әсер етіп , оның дайын құрылымын бұзбайды, сондықтан препараттар микроорганизмдердің өсу және көбею фазасына белсенді әсер етеді . Микробқа қарсы химиопрепараттардың әсер ету механизмі бойынша келесі топтарын ажыратады: жасуша қабырғасы синтезінің ингибиторлары , ақуыз синтезінің ингибиторлары,нуклейн қышқылдар қызметі мен синтезін бұзушылар, ЦПМ қызметі мен синтезін зақымдайтындар (5.1. - кесте)

Кесте 5.1.

Әсер ету механизмі бойынша антимикробты химиопепараттардың жіктелуі

Жасуша қабырғасы синтезінің ингибиторлары.Жасуша қабырғасы синтезін ингибирлеуші антибиотиктердің бір-бірінен химиялық құрылымы бойынша айырмашылығы бар. Бұл топтардың маңызды препараттары-бета-лактамдар және гликопептидтер (олардан басқа циклосерин және бацитрацин бар, олр өте уытты). Пептидогликан-бактериялардың жасуша қабырғасының негізі - әмбебап және прокариоттар үшін аса қажетті , жасуша қабығы бар бактериялардың барлығында болады. Пептидогликан ізашарының синтезделуі цитоплазмада басталады. Олар ЦПМ-дан өтіп , гликопептидті тізбектер құрады(бұл кезеңді гликопептидтер ингибирлейді). Пептидогликанның толық түзілуі ЦПМ –ның сыртқы беткейінде жүреді. Бұл кезең ақуызды ферменттердің қатысуымен жүреді, олрды пенициллинмен байланыстырушы ақуыздар деп атайды, олардың өзі пенициллин және т.б. бета-лактамды антибиотиктер үшін нысана болып табылады. Пеницллин байланыстырушы ақуыздарды ингибирлеу бактерия жасушасында пептидогликан ізашарларының жиналуына әкеледі. Мұндай ізашарлардың көп мөлшерде жиналуы нәтижесінде , бактерия жасушасында оларды жоятын жүйе аутолитикалық ферменттер шығады. Олар қалыпты жағдайда бактерия жасушасының бөлінуі кезінде пептидогликанды ыдыратады. Аутолитикалық ферменттер әсерінің нәтижесінде бактерия жасушасының лизисі (еруі) жүреді.

Ақуыз синтезінің ингибиторлары. Бірқатар белгілеріне қарай прокариоттардың ақуыз синтездеуші аппаратының эукариотты жасушалардың рибосомасынан ерекшеленеді, оларға әсер ететін препараттардың селективті уыттылығына төтеп беруге қолданылуы мүмкін . Ақуыз синтезі-көпсатылы процесс, оған көптеген ферменттер мен құрылымдық суббірліктер қатысады . Әртүрлі препараттардың әсерінің бірнешеуі белгілі: 70 S рибосомаға инициальды кешен түзіп т-РНК-ның қосылуы (аминогликозидтер) ,т-РНК-ның акцепторлық сайттан донорлық сайтқа ауысуы, акцепторлық сайтқа т-РНК-ның жаңа аминоацилының қосылуы (тетрациклиндер) , пептидилтрансферазамен катализденетін пептидтің құрылуы (хлорамфеникол, линкозамдтер), пептидил т- РНК –ның транслокациясы (эритромицин), пептидті тізбектің ұзаруы (фузидий қышқылы) , пептидті тізбектің босауы және терминациясы. Осылай , аминогликозидтер мен тетрациклиндер 30 S –суббірлікпен байланысып , ақуыз синтезі басталғанға дейін процесті тежейді . Тасымалдау РНК –ның қосылу процесін аминогликозидтер қайтымсыз ингибирлейді, ал тетрациклиндер тасымалдау РНК-ның рибосомаға қосылуының келесі сатысын қайтымды тежейді. Макролидтер , хлорамфеникол, линкозамидтер 50 S суббірлігімен байланысады. Бұл пептидті тізбектің ұзаруын үзеді. Бұл антибиотиктерді алып тастаса процесс қалпына келеді , яғни бактериостатикалық әсер етеді.

Нуклейн қышқылдары синтезінің ингибиторлары. Нуклейн қышқылдарының қызметтері мен синтезінің бұзылуы үш жолмен қамтамасыз етіледі:1) пурин –пиримидин негіздерінің ізашарларының синтезін ингибирлеу (сульфаниламидтер, триметоприм), 2) ДНК қызметтері мен репликациясын тежеу (хинолондар, фторхинолондар, нитроимидазолдар, нитрофурандар) және 3) РНК- полимеразаны ингибирлеу (рифампициндер).

Бұл топқа көбіне синтетикалық препараттар ( антибиотиктерден рифампициндер) осындай әсер ету механизмге ие, олар РНК- полимеразамен байланысып мРНК синтезін тежейді. Фторхинолондардың әсері негізінен ДНК-гираза ферментінің белсенділігін жоюмен байланысты, ол бактерия хромососмасын суперспиральдеуді қамтамасыз етеді . Сульфаниламидтер – парааминобензой қышқылының құрылымдық аналогтары – парааминобензой қышқылын пуринді және пиримидинді негіздердің ізашары фолий қышқылына айналдыруға қажетті ферментті ингибирлеп және бәсекелі байланысуы мүмкін . Бұл негіздер нуклейн қышқылының синтезіне қажет.

ЦПМ қызметтерінің ингибиторлары. ЦПМ барлық тірі жасушаларда бар, бірақ прокариоттар (бактериялар) мен эукариоттарда оның құрылымы әртүрлі. Саңырауқұлақтардың ЦПМ-сының макроорганизм жасушасының ЦПМ-сына ұқсастығы көп, айырмашылығы да бар. Сондықтан саңырауқұлаққа қарсы препараттар- антимикотиктер адам организміне өте уытты келеді, тек кейбір препараттарды ішке қабылдауға рұқсат етілген. Бактериялар мембранасына арнайы әсер ететін антибиотиктер саны көп емес .

Ең танымалдысы полимиксиндер(полипептидтер) , оған тек грам теріс бактериялар ғана сезімтал. Олар жасуша мембранасындағы фосфолипидтерді зақымдап , жасушаны лизистейді (ерітеді) . Уыттылығына байланысты оларды тек жергілікті процестерді емдеуге қолданып, парентералды енгізбейді. Қазіргі кезде тәжірибеде қолданбайды. Саңырауқұлаққа қарсы препараттар (антимикотиктер) эргостеролдарды ( полиенді антибиотиктер ) бұзады және эргостеролдар биосинтезінде маңызды ферменттердің бірін ингибирлейді (имидазолдар).

Антибиотиктерге қойылатын талаптар

Антибиотиктермен емдеу туралы нұсқау болған кезде, тиімді емдеу антибиотиктерді таңдау немесе олардың комбинациясы дәлелденген жағдайда ғана мүмкін болады:

1. Организм үшін улы емес дозадағы микробтарға қарсы әсерлерінің жоғары деңгейде таңдалуы.

Препаратқа, оны қолданған кезде қоздырғыштың тұрақтылығының болмауы немесе баяу дамуы.

Организм сұйықтықтарында эксудаттарында және тіндерде микробтарға қарсы әсерінің сақталуы, қан сарысуының ақуыздарымен , тіндік энзимдермен белсенділігі жойылмауы.

1.Препараттың организмге енгізілген емдік концентрациясы әсерін жылдам көрсетіп, ұзақ сақталуы керек, жақсы сіңуі, тарауы, шығарылуы керек.

Зәрде, өтте, нәжісте, зақымдану аймағында жоғары концентрациясының жиналуының маңызы күшті.

Дәрілік формасы қолайлы және сақтаған кезде тұрақты болуы.

5.3.4. Антимикробты химиотерапия кезіндегі асқынулар

Барлық дәрі-дәрмектер сияқты , әрбір антимикробты химиопрепараттар тобының макроорганизмге , микробтарға және басқа дәрілік заттарға да жанама әсері болады .

Макроороганизмге қатысты асқынулар.Препараттардың уытты әсері. Бұл асқынудың дамуы препараттың қасиетіне , оның дозасына , енгізу жолына , науқас жағдайына байланысты және антимикробты химиотерапевтік препаратты жүйелі түрде ұзақ қолданғанда , ағзада оның жиналуына жағдай болғанда болады. Әсіресе мұндай асқынулар , препараттың әсер ету нысанасы құрамы немесе құрылымы бойынша макроорганизм жасушасының сәйкес құрылымына ұқсас процестер немесе құрылымдар болғанда жиі болады. Антимикробты препараттардың уытты әсеріне балалар , жүкті әйелдер , әрі бүйрек, бауыр қызметтері бұзылған науқастар жиі шалдығады.

Уытты жанама әсері мынадай көріністермен байқалады: нейротоксикалық (мысалы, гликопептидтер мен аминогликозидтер ототоксикалық яғни, есту нервіне әсер етіп, кереңдікке әкелуі мүмкін); нефротоксикалық (полиендер, полипептидтер, аминогликозидтер); жалпы улық (саңырауқұлаққа қарсы препараттар – полиендер , имидазолдар); қан түзуді тежеу (тетрациклиндер, сульфаниламидтер, левомицетин, хлорамфеникол, оның құрамында сүйек кемігі қызметінің супрессоры - нитробензен бар); тератогенді [аминогликозидтер, тетрациклиндер балалар мен ұрықтың шеміршегін және сүйек дамуын тіс эмалі қалыптасуын бұзады, левомицетин хлорамфеникол - нәрестелерге уытты, олардың бауыр ферменттері толық жетілмеген («синдром серого ребенка»), хинолондар- дамып келе жатқан шеміршек пен дәнекер тініне әсер етеді].