Файл: мед.микробиология 1 часть каз.doc

Әсер ету механизмі. Антивирустық препараттардың ерекшелігі сол, олар вирустардың репликациялану циклының әрбір кезеңдеріне (пенетрация, депротеинизация, вирус геномының транскрипциялануы, вирустық РНҚ, ДНҚ және ақуыздардың синтезделуі ж.т.б.) таңдамалы әсер етеді. Осыған орай антивирустық препараттар жасаудың ғылыми негіздемесі вирустардың жасушалық және молекулалық деңгейде репродукциялану заңдылықтарының ашылу кезеңімен сай келді. Сондықтан, қазіргі кездегі антивирустық этиотропты препараттарды вирустардың репродукциялану циклына қарай тиісті нысаналарға (мишени) қарай әсер етуі бойынша жіктеуге болады.

Әр түрлі химиопрепараттардың, жасуша ішінде өсіп-өнетін вирустардың бәріне «әсер ететін жері» - тиісті нүктесі болады. Мысалы, тұмауға қарсы препараттар грипп вирусының жасуша рецепторларымен байланысуына кедергі жасайды және жасушалық мембраналардың иондық арнасын (каналын) тосқауылдайды, және де олар үшін матрицалық ақуыз (М2) нысана болып табылады. Мұндай препараттар негізінде жедел профилактикалық мақсатта қолданғанда немесе аурудың бастапқы 1-2-күндерінде пайдаланғанда тиімді (аурудың ұзақтылығын және клиникалық көріністерінің ауырлығын 30-40 % -ға төмендетеді). Жаңа препараттар – занамивир және озельтамивир вирустық нейраминидазаларды ингибирлейді, нәтижесінде вириондардың жасушадан шығуын тоқтатады және олардың таралып кетуіне кедергі жасайды. Антигриптік препараттардың ағзаларға биологиялық сіңірілуі (биоусвоение) 50-60% -ға дейін жетеді; олар барлық тіндерге және сұйықтықтарға (соның ішінде ликворға дейін) өтіп кете алады. Организмнен шығарылуы (элиминациялануы) бүйрек (90%-ға дейін) және бауыр арқылы атқарылады (жартылай шығарылу кезеңі 12-24 сағат)

Антигерпетиктер, яғни ұшыққа қарсы препараттар (ацикловир, валацикловир, видарабин, ганцикловир, фамцикловир) вирустық тимидинкиназамен селективті белсендірілетін нуклеозидтердің аналогы болып табылады. Антигерпетиктердің АІЖ (ЖКТ) арқылы биосіңірілуі-15-20% (валацикловир 60 %-ға дейін). Препараттар негізінде инфицирленген жасушаларда белсенді концентрацияда жиналып, таңдамалы әсер етеді. Қан плазмасындағы ақуыздармен байланысуы 9-30% құрайды. Препараттардың 90% -на дейіні бүйрек арқылы шығарылады (жартылай шығарылу кезеңі -3-4 сағат). Вирустық инфекцияларды емдеуге қолданылатын химиялық препараттардың топтары және әсер ету механизмі бойынша мәліметтер 5,4 және 5,5 кестелерде берілген.

Кесте 5.4.

Әртүрлі химиялық топтарға жататын антивирустық препараттар.

Кесте 5.5.

Антивирустық препараттардың вирустар репродукциялануы кезіндегі

«әсер ететін нүктесі»

Антивирустық белсенділік және клиникалық қолдану. Қазіргі кезде ХП нәтижелі әсер ететін вирустық инфекциялардың шеңбері белгілі (5.6- кесте).

Кесте 5.6.

Кең таралған вирустық инфекцияларға қарсы қолданылатын химиялық препараттар

Сонымен антивирустық препараттар репродукцияланудың тиісті кезеңдеріне әсер етеді. Мысалы, вирулицидтік препараттар (5-топтағы) жасушадан тыс вириондарды ингибирлейді, нуклеозидтер аналогы (2-топтағы) және кері транскриптазаның нуклеозидті емес ингибиторлары (3-топтағы) вирустық нуклеин қышқылдарының синтезделуіне әсер етеді. Протеаза ингибиторлары (4-топтағы) вирустық ақуыздардың синтезделуіне, ал 6-топтың кейбір өкілдері вирион ұрпақтарының жасушадан шығуына әсерін тигізеді.

Белгілі препараттардың көбісі грипп және басқа ЖРВИ-ға, ұшықпен зақымданудың әр түрлеріне және АИВ-инфекцияға тиімді әсер етеді (белсенді препараттардың 90%-нан астамы). Гепатит вирустарына және нейровирустық аурулардың қоздырғыштарына қарсы бірлі-жарым ғана препараттар қолданылады. Осы кезге дейін басқа вирустық инфекцияларға қарсы этиотропты әсер ететін препараттар жоқ. Сондықтан ХП санының көптігі олардың антивирустық белсенділігінің шынайы диапазонын көрсете алмайды.

Алдын алу мақсатында пайдалану. Бірқатар ХП-ы (адапромин, арбидол, мидантан, оксолин, ремантадин) эпидемиялық бұрқетпе кезінде А,В грипптің және басқа ЖРВИ-ң алдын алу үшін пайдалануға болады. Ішкі ағзалары немесе сүйек кемігі алмастырылған (трансплантация) және иммунды тапшылық қаупі бар (қатерлі ісік кезіндегі химиотерапия, цитостатиктер және иммундыдепрессанттар қабылдаған) науқастарда ЦМВ-инфекцияның алдын алу үшін ганцикловир қолданылады. Қарапайым ұшық вирустары қоздыратын инфекциялардың профилактикасы үшін ацикловир пайдаланылады. Өз кезінде метисазон /марборан/ нағыз шешектің профилактикасы үшін өте тиімді екенін көрсетті.

Химиялық препараттармен емдеудің кемшіліктері. Клиникада ХП-ы кең көлемде қолдану вирустардың штамдарында ХП-ға резистенттілік қалыптасатынын көрсетті, нәтижесінде ХП-дың емдік тиімділігін жоққа келтіруі мүмкін. Дәрілерге төзімділік – вирустардың мутациялануының нәтижесі болып табылады. Әдетте, препаратты бірнеше рет қайталап пайдаланғанда дамиды. Емдеу барысында вирустар арасында сұрыптау /селекция/ процесі жүреді де резистентті мутанттар пайда болады. Мысалы, ремантадин қолданған жағдайда протеин М2 және нейраминидазаның синтезделуін кодтайтын ген мутацияға ұшырайды. Ацикловирге төзімділік – тимидинкиназа құрылымының модификациялануымен немесе ДНҚ-полимераза құрылымын кодтайтын геннің мутациялануымен байланысты; ганцикловирге-инфицирленген жасушаларда препараттың фосфорилирлену деңгейінің төмендеуімен; азидотимидинге – кері транскриптаза құрылымын кодтайтын гендердің мутациялануымен байланысты. Саквинавир және нелфинавирді пайдаланғанда – вирустық протеаза немесе кері транскриптазаны кодтайтын гендер өзгеріске ұшырайды (5.7-кесте).

Кесте 5.7.

Препарат-резистентті штамдар қалыптасуы кезіндегі антивирустық препараттардың әсер ететін нысаналары (мишени)

Антивирустық препараттарды қолданғанда болатын жанама жағдайлар.

Тұмауға қарсы препараттар. ОЖЖ-де эндогенді дофаминнің әсерін күшейтуі нәтижесінде лоқсу, құсу, ашушаңдық, елермелік (галлюцинация) және психоз қоздыруы мүмкін. Шеткейлік дофаминдік рецепторларға әсер ете отырып АҚ (АД) төмендетуі және несеп шығаруды тоқтатуы ықтимал. Аллергиялық реакциялар (теріде бөртпе пайда болу) байқалады. Ұшыққа қарсы препараттар - ацикловир, фамцикловир, валацикловир энцефалопатиялық реакциялар (бас ауыруы, қалтырау, елермелеу, тырысу), диспептикалық өзгерістер, бауыр қызметінің және қан түзілуінің бұзылуын, АҚ (АД)-ң төмендеуін тудыра алады.

Анти - АИВ (ВИЧ) препараттар. Қайтымды транскриптаза ингибиторлары бас ауыру, лоқсу, іш өту, ұйқышылдық, теріде бөртпе, миалгия, парастезия, гипертермия, қалтырау, жөтел, депрессия қоздыруы мүмкін. Протеаза ингибиторлары (индинавир) бауыр қызметінің бұзылуын, диабет (сусамыр), гемолитикалық анемия, дизурия қоздыруы мүмкін.

5.6.2. Интерферондар

Интерферондар ашылғаннан бергі уақытта оның физикалық-химиялық және биологиялық қасиеттері туралы ауқымды ақпараттар жинақталды: IFN (интерферон) жүйесінің негізгі феномендері анықталды, интерферондық және реттеуші гендердің орналасуы зерделенді, IFN-ң негізгі типтері және субтиптерінің нуклеотидтік және ақуыздық реттіліктері анықталды, қалыпты жағдайда және әр түрлі патологиялардағы IFN-ң рөлі белгілі болды. Атап айтқанда, гендік-инженерлік тәсіл арқылы прокариоттармен синтезделетін эукариоттардың алғашқы функционалды белсенді ақуыздары IFN болды. Бұл биопрепараттардың жаңа түрлерін жасаудың бірінші кезеңі туындағаны туралы мәлімет биология мен медицина саласындағы әйгілі уақиға болды. IFN жүйесінің қызмет атқаруы бірінен соң бірі ілесетін, бөгде агенттің енгеніне жауап ретінде организмнің ерекше тізбекті реакциясының кезеңдерінен тұрады.

Бұл тізбектің 4 звеносын ажыратуға болады (1- сызбанұсқа):

1. Индукция (немесе «қосылу»)- IFN гендерін депрессияға әкелетін, олардың ақпараттық РНҚ-н транскрипциялайтын және оларды кейіннен трансляциялайтын жүйелер.

2. Продукция (өнімдену)- жасушалармен IFN-ң α, β, γ- типтерінің синтезделуі және олардың қоршаған ортаға секрециялануы (шығуы).

3. Әсер ету- жаңадан пайда болған IFN-мен бөтен агенттерден (вирустар, бактериялар ж.б.) айналасындағы жасушаларды қорғау.

4.Нәтижелері (эффектілері)- антивирустық, иммундымодуляциялаушы, антитуморогендік, радиопротективті (олар негізгілері) әсер ету.

1-сызбанұсқа. Интерферондар жүйесінің қызмет атқаруы

Жасуша + индукторлар

α, β, γ -интерферон-

дар

IFN-ң негізгі биологиялық эффектілеріне яғни нәтижелі әсерлеріне жатады: вирустық және вирусты емес табиғаты бар жасушадан тыс және жасушаішілік инфекциялық агенттердің (хламидиялар, риккетсиялар, қарапайымдылар, бактериялар) өсуін тоқтату; антипролиферативті , антитоксигенді, протективті белсенділік; антитуморогенді белсенділік, антимутагендік әсері; АД өндірілуін тежеу немесе күшейту; макрофагтарды стимульдеу; фагоцитозды күшейту; сенсибилирленген лимфоциттердің нысана – жасушаға цитотоксикалық әсер етуін белсендіру; табиғи киллерлік жасушаларды белсендіру; простагландин Е синтезделуін индукциялау; гистиосәйкестіктің басты комплексі антигендерінің экспрессиясын күшейту; бірқатар жасушалық ферменттердің белсенділігін күшейту немесе тежеу; екі жіпшелі РНҚ-ң цитотоксикалық әсерін күшейту; жоғарғы сезімталдықтың баяу типін тежеу; жасушалық мембраналардағы көптеген өзгерістерге қатысу; адгезиялық факторлар мен молекулалардың өндірілуін стимульдеу; эффекторлық лимфоциттер мен макрофагтардың дифференциациялануын және пролиферациялық процесін индукциялау.

Интерферон препараттарының классификациясы. Қазіргі кездегі IFN-ң медициналық препараттары активті компонентінің типі бойынша – α, β, γ-ға, ал жасалған уақытына және қолданылуына байланысты – адам лейкоциттерінен алынған табиғи IFN (бірінші буын) және рекомбинантты IFN (екінші буын)- қазіргі заманғы биотехнологиялық әдістердің көмегімен алынған (5.8- кесте) деп бөлінеді.

IFNα және IFNβ вирустық ақуыздардың синтезделуін және олардың репродукциялануының басқа да кезеңдерін тосқауылдай отырып, айқын антивирустық әсер етеді. IFNα иммуноциттерге (NK – жасушалар, Т-лимфоциттер, моноциттер, макрофагтар және гранулоциттер) белсенді әсер етеді, және де гистосәйкестіктің басты комплексінің I және II-кластық мембрандық антигендерінің экспрессиясын күшейтеді (HLA)

Кесте 5.8.

IFN препараттары

Әсер ету механизмі. Интерферондар бөтен генетикалық ақпаратты анықтап алуды және элиминациялауды атқаратын табиғи (туа біткен) иммунитеттің маңызды факторы болып табылады. Жасуша рецепторларына жабысып, IFN екіншілік мессенджерлердің синтезделуін индуцирлейді, олар өз кезегінде вирустардың көбею кезеңдерінің кез келгенін (транскрипцияны-трансляцияны-құрылуын-вирион ұрпақтарының шығуын) басып тастай алады. IFN-ң негізгі әсер ету механизмі-протеинкиназа синтезделуін индукциялауда, нәтижесінде трансляцияны иницирлейтін факторлардың біреуін фосфорилирлейді. Фосфорилирленген фактор иницирлейтін комплекстің пайда болуын қамтамасыз ете алмайды. Вирустық матрицалардың трансляциялануының басылып қалуы вирустық трансляция жүйесін иницирлейтін фактордың фосфорилденуіне жоғарғы сезімталдығымен, немесе вирус жұққан жасушалардағы трансляцияның спецификалық өшіп қалуымен байланысты. IFN-мен өңделген жасушаларда 2'-5'-олигоаденилді қышқылдың синтезделуі индуцирленеді, нәтижесінде бос вирустың мРНҚ-н бұзатын латентті нуклеазаның белсенділігін күшейтеді де, рибосомалармен байланыса алмаған мРНҚ нуклеазаның әсерінен бұзылысқа ұшырайды. Трансляцияның инициациялық сатысының тосқауылдануы және вирустың мРНҚ-ң бұзылуы вирустық инфекциялар кезіндегі IFN-ң әсер ету механизмінің әмбебап екендігін түсіндіреді.

IFN фагоцитозды, табиғи киллерлердің белсенділігін ынталандырады (стимулирует). Осы кезде сонымен қатар IFN АД пайда болуына, анафилактикалық шок, қабыну, жоғарғы сезімталдықтың баяу типі, лимфоциттердің пролиферациясы, трансплантанттқа қарсы реакция, комплемент байланыстыру реакциясының дамуына кедергі жасайды.