ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.11.2023
Просмотров: 3195
Скачиваний: 365
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Еще больше усложняет этот восходящий подход от ДНК к поведению плейотропия, которая, как мы видели, означает, что любое различие в ДНК влияет на многие черты. Плейотропия гарантирует, что нет четкого пути от генов к мозгу и поведению. Пути блуждают по всему мозгу. Например, FTO SNP не следует прямому пути через мозг, чтобы повлиять на наше пищевое поведение. Хотя ген FTO наиболее известен своим влиянием на жировые клетки, он сильно экспрессируется по всему мозгу, особенно в коре головного мозга, которая играет центральную роль во всех когнитивных процессах. Эти перипатетические эффекты не являются специфическими для гена FTO — большинство генов влияют на большинство мозговых и поведенческих процессов . Если каждый ген влияет на многие виды поведения, это означает, что на каждое поведение будут влиять многие гены, что и показали исследования GWA.
Другая причина, по которой восходящий подход от генов к поведению будет затруднен, заключается в том, что большинство ассоциаций SNP с психологическими чертами не связаны с генами в традиционном смысле. Подавляющее большинство ассоциаций SNP было обнаружено в некодирующих областях генома. Мало что известно об этой «темной материи» ДНК — 98% ДНК не кодирует белки. Что мы знаем до сих пор, так это то, что некодирующие области могут участвовать в регуляции экспрессии генов.
В отличие от плана игры «снизу вверх» биологов, психологи используют подход «сверху вниз». Для биологов конечной целью генетики является понимание всех путей между унаследованными различиями в ДНК и индивидуальными различиями в поведенческих чертах, восходящий подход. Однако психологи сосредотачиваются на поведении и используют генетику для понимания поведения. Эта нисходящая психологическая перспектива начинается с предсказания. Мы можем использовать унаследованные различия ДНК, чтобы предсказать индивидуальные различия в психологических чертах, ничего не зная о бесчисленных путях, связывающих гены и поведение.
Проблема в том, что различия в ДНК, оказывающие такое незначительное влияние, кажутся бесполезными для предсказания. Десять лет назад, когда пришло осознание того, что
самые большие ассоциации крайне малы, у меня возникла мысль, которая скрасила для меня картину. Хотя эффекты отдельных SNP ничтожны, эти эффекты можно добавить, как мы добавляем элементы в тесте, чтобы создать составную оценку. В 2005 году я назвал эти наборы SNP . В настоящее время существует по крайней мере дюжина названий для этих составных оценок, но обычно их называют полигенными оценками .
Мысль о таком количестве SNP с такими небольшими эффектами была большим скачком по сравнению с тем, с чего мы начали двадцать пять лет назад. Теперь мы точно знаем, что наследуемость вызывается тысячами ассоциаций с невероятно малым эффектом. Тем не менее, объединение этих ассоциаций в полигенные оценки, объединяющие эффекты десятков тысяч SNP, позволяет прогнозировать такие психологические черты, как депрессия, шизофрения и успеваемость в школе.
12
Гадалка по ДНК
Уже несколько десятилетий известно, что наследуемость психологических расстройств и параметров обусловлена многими различиями в ДНК, а не только одним или двумя генами, которые наносят большой удар. Шоком от полногеномных ассоциативных исследований стало осознание того, что означает «много» — не несколько десятков различий ДНК, а десятки тысяч. Исследования GWA показали, что не существует ассоциаций, объясняющих более 1% различий между людьми, и что средний размер эффекта составляет менее 0,01%. Это означает, что тысячи различий ДНК вносят вклад в наследуемость психологических черт, и что для обнаружения этих крошечных ассоциаций необходимы огромные выборки GWA.
После фальстарта исследований генов-кандидатов, которые не удалось воспроизвести, исследование GWA установило строгий критерий для сообщения о статистически значимых «попаданиях» путем исправления ассоциаций для миллиона тестов по всему геному. Этот критерий упускает из виду множество ассоциаций, которые не достигают и не могут достичь статистической значимости, поскольку их влияние очень мало. Какими бы крошечными ни были эти эффекты, их можно объединить для создания составной или полигенной оценки. Хотя незначительные эффекты отдельных SNP бесполезны для предсказания, полигенные оценки, которые объединяют эти эффекты, независимо от того, насколько они малы, могут сильно предсказывать генетические склонности. «Полигенность» — это то, что делает эти оценки способными предсказать индивидуальные различия в психологии. Другими словами, ключевым критерием исследования GWA является не то, сколько ассоциаций достигает статистической значимости. Гораздо важнее способность полигенной оценки, полученной по результатам исследования GWA, предсказывать индивидуальные различия.
Полигенные оценки, основанные на ДНК, а не на хрустальных шарах, являются предсказателями. Как мы увидим, предсказание имеет решающее значение, поскольку оно является ключом к предотвращению психологических проблем и поощрению обещаний. Это новый мир личной геномики, который начинается со способности использовать унаследованные различия ДНК в геноме для предсказания психологических различий. Что касается психологических аспектов и расстройств, некоторые полигенные шкалы уже достигли впечатляющего уровня предсказательной силы. В этой главе показано, что такое полигенная оценка, и описаны возможности полигенных оценок, созданных за последние два года. Он раскрывает некоторые из моих собственных полигенных оценок, чтобы заглянуть в будущее психологической личной геномики.
Поскольку полигенные оценки являются основой ДНК-революции в психологии, важно понять, что они из себя представляют. Полигенная оценка похожа на любую составную оценку, которую психологи обычно используют для создания шкал из элементов, например, из личностного опросника. Цель полигенной оценки - предоставить единый генетический индекс для прогнозирования черты, будь то шизофрения, благополучие или интеллект. Чтобы получить конкретное представление о полигенной оценке, рассмотрим такую черту личности, как застенчивость. Анкета для оценки застенчивости включает в себя несколько пунктов, чтобы задействовать различные аспекты застенчивости. Например, в типичной анкете о застенчивости будут пункты о том, насколько вы тревожны в социальных ситуациях и насколько вы избегаете этих ситуаций — например, походов на вечеринки, встречи с незнакомцами и выступлений на собрании. Вас могут попросить ответить по трехбалльной шкале (0 = никогда, 1 = иногда, 2 = часто).
Оценка застенчивости создается путем добавления этих элементов, стараясь «перевернуть» элементы по мере необходимости, чтобы высокий балл означал высокую степень застенчивости. Если бы наша мера застенчивости состояла из десяти элементов, получивших 0, 1 и 2 балла, общее количество баллов могло бы варьироваться от 0 до 20. Простое добавление таких элементов рассматривает каждый элемент как одинаково полезный, но не все элементы одинаково полезны. По этой причине элементы часто добавляются после того, как они взвешиваются по какому-либо критерию их полезности для отражения конструкта застенчивости.
Точно так же создаются полигенные оценки, за исключением того, что вместо пунктов в вопроснике мы суммируем генотипы SNP. Как трехбалльная шкала оценки застенчивости, Генотипы SNP подсчитываются как 0, 1 или 2, что указывает на количество «возрастающих» аллелей, как в примере FTO SNP. Точно так же, как мы можем сложить аллели для одного SNP, чтобы получить генотипическую оценку, мы можем также сложить аллели для многих SNP, чтобы создать полигенную оценку, точно так же, как мы добавляем элементы анкеты, чтобы получить оценку застенчивости. Результаты полногеномных ассоциативных исследований используются для выбора SNP и присвоения веса каждому SNP. Например, в анализе веса GWA SNP FTO учитывает гораздо большую дисперсию, чем другие SNP, поэтому он должен учитывать гораздо больше в полигенной оценке веса .
В следующей таблице показано, как полигенная оценка одного человека создается из десяти SNP. Для первого SNP генотип этого человека - AT.
Для этого SNP аллель Т оказывается возрастающим аллелем, положительно связанным с признаком. Таким образом, индивидуальный генотипический показатель для этого SNP равен 1, потому что генотип имеет только один возрастающий Т-аллель.
По десяти SNP у индивидуума в общей сложности девять возрастающих аллелей для признака из возможных 20 баллов. Таким образом, этот индивидуум будет иметь полигенный балл чуть ниже среднего балла по популяции, равного 10 для этого признака.
Эта оценка просто добавляет количество увеличивающихся аллелей, что достаточно хорошо работает в качестве полигенной оценки. Однако мы можем повысить его точность, взвесив генотипическую оценку для каждого SNP в зависимости от того, насколько SNP коррелирует с признаком. Корреляция между каждым SNP и признаком взята из анализа GWA. Если один SNP в пять раз больше коррелирует с признаком, чем другой SNP — например, SNP 1 по сравнению с SNP 10 — он должен учитываться в пять раз больше в полигенной шкале.
| | Возрастающий аллель | Аллель 1 | Аллель 2 | Генотипическая оценка | Корреляция с чертой | Взвешенная генотипическая оценка |
| СНП 1 | Т | А | Т | 1 | 0,005 | 0,005 |
| СНиП 2 | с | г | г | 0 | 0,004 | .000 |
| СНП 3 | А | А | А | 2 | 0,003 | 0,006 |
| СНП 4 | г | г | г | 1 | 0,003 | 0,003 |
| СНП 5 | г | С | с | 0 | 0,003 | .000 |
| СНП 6 | Т | А | Т | 1 | 0,002 | 0,002 |
| СНП 7 | С | С | г | 1 | 0,002 | 0,002 |
| СНП 8 | А | А | А | 2 | 0,002 | 0,004 |
| СНП 9 | А | Т | р | () | 0,001 | .000 |
| СНП 10 | г | С | г | 1 | 0,001 | 0,001 |
| | | | | | | |
| Полигенная оценка | | | | 9 | | 0,023 |