Лекарственные средства, регулирующие функции... -> 7

¹ (Е)-8-метил-М-ваниллил- 6-нонэнамид.

² Ваниллоидные рецепторы активируются также высокой температурой (>43°С) и при низком рН (за счет действия протонов).

Созданы агонисты |иммепип, иметит, (Рч)-а-метилгистамин] и антагонисты (ципроксифан, клобенпропит, тиоперамид, клозапин) Н₃-рецепторов и начаты их клинические исследования.

Большое внимание привлекает также окись азота (NO). В нейронах гиппо-кампа и других отделах мозга обнаружена NO-синтетаза, которая участвует в био­синтезе NO. Очевидно, и в ЦНС окись азота выполняет роль медиатора. Однако ее функциональная значимость и возможности воздействия на эту систему с по­мощью фармакологических веществ изучены недостаточно.

В регуляции ряда функций ЦНС принимают участие и простагландины (например, в теплорегуляции, ноцицеиции), что следует учитывать при созда­нии лекарственных средств и изучении механизма их действия. Так, болеуто­ляющий и жаропонижающий эффекты неопиоидного анальгетика парацета­мола объясняются его способностью ингибировать биосинтез простагланди-нов в ЦНС.

В ЦНС и в периферических тканях имеются и так называемые каннабиноидные рецепторы. Каннабиноидами обозначают соединения, содержащиеся в конопле (Cannabis), а также их метаболиты и синтетические аналоги. Издавна конопля используется для получения гашиша и марихуаны, обладающих психозомимети-ческим действием. Основным действующим началом конопли является А⁹—тет-рагидроканнабинол. К настоящему времени идентифицировано 2 типа каннаби-ноидных рецепторов — СВ, и СВ_Г Выделены также их эндогенные лиганды, в том числе — анандамид и 2-арахидонилглицерин.

Агонисты и антагонисты каннабиноидных рецепторов представляют опреде­ленный практический интерес. Так, антагонисты СВ^рецепторов могут быть эф­фективны в качестве анорексигенных средств, возможно — при лечении ряда ней-родегенеративных заболеваний ЦНС, шизофрении и другой патологии.

Отдельные агонисты СВ^рецепторов уже применяются как противорвотные средства и для стимуляции аппетита. Возможно их использование при дискине-зиях различного генеза, а также в качестве анальгетиков.

СВ₂-рецепторы находятся в основном на иммунокомпетентных клетках, уча­ствуя, по-видимому, в процессе модуляции высвобождения цитокинов. Действи­тельно, у агонистов СВ₂-рецепторов обнаружено противовоспалительное и им-мунодепрессивное действие.

Однако, терапевтический потенциал каннабиноидов и их антагонистов пока изучен недостаточно и требует дальнейших исследований.

Выявлен еще один тип рецепторов — ваниллоидные (капсаициновые) рецепторы (VR1). Первоначально их обнаружили на мембранах первичных афферентов. Из­вестно, что их агонистом является капсаицин¹ — действующее начало красного стручкового перца (Capsicum spp.). Местное нанесение капсаицина вызывает жже­ние, боль, которые сменяются локальным снижением болевой чувствительнос­ти. Считают, что капсаицин приводит к истощению депо вещества Р в афферент­ных С-волокнах и таким путем нарушает передачу болевых импульсов в ЦНС. К числу активных экзогенных агонистов ваниллоидных рецепторов относятся так­же пиперин, действующее начало черного перца (Piper nigrum), и растительный токсин резинифератоксин. Одним из выделенных эндогенных агонистов VR1 является анандамид². Получены и антагонисты VR1, например, капсазепин.

---

8 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Ваниллоидные рецепторы обнаружены также во многих образованиях ЦНС.

Из приведенных данных очевидно, что в центральной регуляции принимает уча­стие множество нейромедиаторов и нейромодуляторов, взаимодействие которых и определяет функциональное состояние ЦНС. Эти нейромедиаторные системы являются важнейшей «мишенью» для воздействия фармакологических веществ.

Вместе с тем, некоторые вещества действуют непосредственно на ионные ка­налы, без участия рецепторов (ряд противоэпилептических средств, блокаторы кальциевых каналов).

Некоторые нейротропные средства оказывают нормализующее влияние на энергетический обмен нейронов (например, ноотропные препараты).

Для более полного представления о механизмах возникновения тех или иных эффектов необходимо располагать многими данными. Так, требуется опреде­лить центры или ассоциации нейронов, наиболее чувствительные к данному пре­парату, т.е. основную локализацию его действия. Следует также установить эта­пы синаптической передачи, которые изменяются наиболее существенно, и определить биологический субстрат, являющийся «мишенью» для фармаколо­гического средства. Наконец, важно выяснить, каковы механизмы взаимодей­ствия препарата с рецепторами, с эндогенными физиологически активными веществами и т.д.

Разрешение всех этих вопросов лимитируется ограниченностью сведений о фи­зиологии и патологии ЦНС. Недостаточно изучено взаимоотношение различных отделов ЦНС. Нет исчерпывающих данных о медиаторах и модуляторах, участву­ющих в межнейронной передаче в ЦНС, их взаимодействии и о структуре ре­цепторов, с которыми они реагируют. Отсутствуют адекватные эксперименталь­ные модели для большинства патологических состояний ЦНС. Тем не менее значительный объем фармакологических исследований в ряде случаев позволя­ет, хотя и в общих чертах, представить механизмы возникновения тех конечных эффектов, которые отражают фармакодинамику нейротропных средств и позво­ляют более целенаправленно использовать нейротропные препараты в медицин­ской практике.

Глава 5

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)

Вещества этой группы вызывают хирургический наркоз. Это состояние харак­теризуется обратимым угнетением ЦНС, которое проявляется выключением со­знания, подавлением чувствительности (в первую очередь болевой) и рефлектор­ных реакций, снижением тонуса скелетных мышц. Такое определение, принятое в анестезиологии, включает лишь внешние признаки наркоза, который рассмат­ривается применительно к целостному организму.

Все основные проявления действия средств для наркоза связаны с тем, что они угнетают межнейронную (синаптическую) передачу возбуждения в ЦНС. При этом нарушается передача афферентных импульсов, изменяются корково-подкорковые взаимоотношения, функция промежуточного мозга, среднего моз­га, спинного мозга и т.д. Возникающая функциональная дезинтеграция ЦНС, свя­занная с нарушением синаптической передачи, и обусловливает развитие наркоза.

---

Отсутствие избирательности в действии средств для наркоза и большая вариа­бельность в их химическом строении первоначально дали основание полагать,

---

Глава 5 ❖ Средства для наркоза (обшие анестетики) ❖ 9

В.Г. MOPTOH (в центре) (1819-1869).

Первая демонстрация наркотического действия эфира в 1846 г. Этот год считается годом от­крытия наркоза.

что они оказывают однотипное угнетающее влияние на различные нейроны. Было высказано предположение, что происходит неспецифическое физико-химичес­кое связывание их с мембранами нейронов (за исключением мембраны аксонов, на которую в наркотических концентрациях они, по-видимому, не действуют) за счет взаимодействия с липидами и(или) белками, а также, возможно, с молекула­ми воды, покрывающими мембраны. Это приводит к нарушению функции мемб­раны и, возможно, к обратимым изменениям ее ультраструктуры. Одним из про­явлений взаимодействия средств для наркоза с постсинаптической нейрональной мембраной служит изменение проницаемости ионных каналов (например, для ионов калия), что нарушает процесс деполяризации и, следовательно, межней­ронную передачу импульсов.

На основе изучения взаимодействия средств для наркоза с нейрональными мембранами и их компонентами (липидами, белками, водой) были предложены биофизические теории наркоза (адсорбционная теория, теория клеточной про­ницаемости, липидная и белковая теории, теория гидратированных микрокрис­таллов и др.). Однако все они не являются универсальными, так как касаются только ограниченного ряда соединений. Кроме того, указанные теории основы­ваются обычно на модельных опытах, что не позволяет перенести полученные закономерности на условия целостного организма.

Были предложены и биохимические теории, объясняющие наркоз способнос­тью средств для наркоза угнетать обменные процессы нейронов ЦНС. Действи­тельно, ряд препаратов снижает потребление мозговой тканью кислорода (напри­мер, тиопентал-натрий). Однако это свойство не является общим для всех средств для наркоза. Кроме того, изменения в биохимизме нейронов могут быть истол­кованы как следствие наркоза, а не его причина.

Однако в последние годы появляется все больше данных, свидетельствую­щих о наличии рецепторного компонента в действии средств для наркоза. Так,

---

10 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

в экспериментах показано, что практи­чески все ингаляционные (летучие жид­кости) и неингаляционные средства для наркоза (за исключением кетамина) в наркотических концентрациях взаи­модействуют с ГАМК_А-бензодиазепин-барбитуратовым рецепторным комплек­сом и потенцируют действие ГАМ К. При этом увеличивается время активирован­ного состояния хлорного ионофора, свя­занного с этим рецепторным комплек­сом. Закись азота на ГАМК_д-рецепторы не влияет. Как уже отмечалось, установ­лено, что кетамин является антагонис­том определенного типа глутаматных ре­цепторов (так называемых NMDA-pe-цепторов).

Не следует исключать возможность действия средств для наркоза на другие типы рецепторов. В качестве аргумента можно воспользоваться данными о раз­нонаправленном действии эфира и ме-токсифлурана на стимулирующие эф­фекты ацетилхолина (усиливаются) и L-глутамата (блокируются) в отношении нейронов обонятельной коры. Синаптические образования разных уровней ЦНС и различной морфо-функциональной организации обладают неодинаковой чувствительностью к средствам для наркоза. Этим объясняется наличие определенных стадий в их действии.

Выделяют следующие стадии:

I — стадия анальгезии¹;

II — стадия возбуждения;

III — стадия хирургического наркоза;

1-й уровень (III,) — поверхностный наркоз, 2-й уровень (1П₂) — легкий наркоз, 3-й уровень (Ш₃) — глубокий наркоз, 4-й уровень (1Н₄) — сверхглубокий наркоз;

IV — атональная стадия.

Приведенная последовательность стадий наркоза справедлива лишь в качест­ве общей схемы, так как стадия возбуждения при применении ряда препаратов может практически отсутствовать, варьирует выраженность стадии анальгезии и т.д. Более подробное описание отдельных стадий наркоза дано применительно к эфиру.

Средства для наркоза относятся к различным классам химических соеди­нений (см. структуры). Выявить общие закономерности между их химичес­ким строением и наркотической активностью не удалось. Установлены лишь

НИКОЛАЙ ИВАНОВИЧ ПИРОГОВ (1810-1881).

Выдающийся русский хирург. Уже в 1847 г. широко применял эфирный наркоз в хи­рургической практике, в том числе в воен­но-полевой хирургии. Автор ряда ориги­нальных методов наркотизирования.

¹ Анальгезия — утрата болевой чувствительности. От греч. an — отрицание, algos — боль.

---

Смотрите также файлы

• Рецепты..doc

• Рецепты по фармакоглогии.docx

• РЕЦЕПТЫ НА ЭКЗАМЕН КАТЯ!!!.doc

• рец.экзаменационные.docx

• Язв. болезнь жел, каз..docx