ВУЗ: Гродненский государственный медицинский университет
Категория: Учебное пособие
Дисциплина: Медицина
Добавлен: 30.10.2019
Просмотров: 7844
Скачиваний: 6
Бактериальные липосахариды имеют весьма ограниченное применение в клинике инфекционных болезней, по сравнению с другими иммуномодуляторами. Это связано с травматичностью введения (препараты применяются только парентерально), частым развитием побочных реакций (гипертермия, артралгия, астения и т.д.), узким спектром показаний по их использованию, а также далеко не всегда невысокой их действенностью. Рекомендуется назначать их в основном при герпесвирусных поражениях глаз с помутнением роговичной оболочки, воспалительных болезнях центральной нервной системы, сопровождающихся спаечными процессами, при острых и хронических вирусных гепатитах В. Установлено, что применение пирогенала в комплексной терапии острых и хронических гепатитов в сопровождается несколько более быстрым, чем при применении лишь базисных средств, восстановлением нарушения показателей Т- и В-лимфоцитов, нормализацией биохимических и клинических нарушений, сравнительно ранним исчезновением маркеров возбудителей заболевания, а также выздоровлением больных.
Иммуномодулирующий эффект при инфекционных болезнях в определенной мере достигается и с помощью многих видов патогенетических мероприятий – обеспечением рационального питания, введением в организм достаточного количества витаминов, насыщением тканей кислородом, нормализацией микроциркуляции, необходимых для полноценного функционирования органов иммунной системы, а также устранением микробной и иной антигенемии, способной вызывать «паралич» иммунокомпетентных клеток. Устранение антигенемии в определенной степени достигается с помощью сочетания инфузий кристаллоидных растворов и форсирования диуреза. Более выраженное иммуномодулирующее действие дают инфузии растворов альбумина и плазмы, белки которых связывают микробные антигены и лишают их возможности оказывать неблагоприятное влияние на иммунную систему. Однако из патогенетических мероприятий самый значительный иммуномодулирующий эффект дает применение плазмафереза и плазмообмена. Показания для их назначения имеются при тяжелом и крайне тяжелом течении многих инфекционных заболеваний, а также при хронических инфекционных болезнях, сопровождающихся высокими показателями циркулирующих иммунных комплексов - хронические вирусные гепатиты.
Показания для применения иммунодепрессивных средств при инфекционных болезнях бывают крайне редко, в основном – при фульминантном течении вирусного гепатита В, а также при хронической форме этого заболевания, протекающего с аутоиммунным компонентом поражения печени. В первом случае она осуществляется путем применения глюкокортикоидов (преднизолон – по 500 – 1000 мг/сут), во втором – с помощью хлорохина (делагила) по 0,25 г 1 – 2 раза/сут или преднизолона по 15 – 30 мг/сут в сочетании с азатиопримом по 50 мг/сут в течение нескольких месяцев.
Таким образом, различные виды и варианты иммунотерапии инфекционных больных следует применять с учетом нозологической и клинической форм болезней, а также периода и характера течения патологического процесса. При острых заболеваниях наиболее действенны специфические иммунные сыворотки (специфическая пассивная иммунотерапия). При экзотоксических (дифтерия, ботулизм, столбняк и т.д.). а также при других, протекающих в тяжелой и крайне тяжелой формах или сопровождающихся поражением жизненно важных органов, они являются мероприятием неотложной помощи и интенсивной терапии. В этих случаях в значительной мере эффективны и средства пассивной неспецифической иммунотерапии (трансфузии достаточных доз свежей или замороженной донорской плазмы и дробных (по 100 – 200 мл/сут) переливаний одногруппной донорской крови.
Активная специфическая и неспецифическая иммунотерапия показана только в период ремиссии острых инфекционных болезней, возбудители которых обладают относительно низкой иммуногенностью (тифо-паратифы. дизентерия, бруцеллез, токсоплазмоз, хрониосепсис и т.д.).
Эффективность различных видов иммуномодуляторов при инфекционных болезнях характеризуется большими различиями. Она умеренно выражена у препаратов вилочковой железы (в основном – при легкой и среднетяжелой формах болезней) и синтетического пептида иммунофона (при хронических заболеваниях – бруцеллезе и вирусных гепатитах). Более существенное иммуномодулирующее и клиническое действие оказывают интерфероны и целый ряд синтетических препаратов с интерфероногенными свойствами (амиксин, неовир и др.) при острых и хронических вирусных процессах.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
В
КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ
БОЛЬНЫХ
Глюкокортикостероиды (ГКС) — гормональные вещества с исключительно широким спектром действия на жизненно важные системы и функции организма. В связи с этим они нашли применение в патогенетической терапии очень многих заболеваний, в том числе инфекционных.
Продукция ГКС регулируется центральной нервной системой через гипоталамус и гипофиз. Под воздействием центральной нервной системы в гипоталамусе вырабатывается рилизинг-фактор, способствующий образованию в передней доле гипофиза адренокортикотропного гормона (АКТГ), который в свою очередь стимулирует синтез в коре надпочечников гидрокортизона (кортизола) — основного гормона класса ГКС. Гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников составляют саморегулирующую систему, функционирующую по принципу обратной связи. Продолжительное избыточное поступление в кровь ГКС угнетает ее функцию на всех уровнях (гипоталамус, гипофиз, кора надпочечников), проявляясь клинически в виде надпочечниковой недостаточности.
В течение суток в состоянии покоя кора надпочечников вырабатывает до 16 мг кортизола. В зависимости от биоритма и потребностей организма нормальный уровень кортизола варьирует от 0,04 до 0,2 мг/л плазмы с максимальной продукцией с 4 до 8 ч утра с минимальной — к 24 ч. Около 90 % ГКС связываются с белками плазмы, становясь таким образом неактивными. В виду низкого аффинитета этих соединений (в частности — с альбумином) связанные ГКС являются своеобразным резервуаром на случай повышенной потребности.
Механизм воздействия ГКС на клетки-мишени состоит из нескольких последовательных этапов: свободного проникновения в клетку, связывания со специфическими рецепторными белками, трансформации комплекса ГКС-рецепторный белок в ядро, усиления транскрипции генетического кода со структурных генов с образованием и РНК. В конечном счете происходит стимуляция специфической функции клеток. Следует учитывать, что при определенной патологической ситуации может возникнуть нарушение любого из перечисленных звеньев, что ведет к относительной глюкокортикостероидной недостаточности, которая может быть избирательной к отдельным клеточным структурам, страдающим от патологического процесса. В таких случаях дополнительное введение ГКС может оказаться не только бесполезным (без терапевтического эффекта), но и вредным (нежелательная стимуляция других органов и систем). Глюкокортикостероиды играют важную роль в поддержании равновесия внутренней среды организма (гомеостаза), моделируя (усиливая или ослабляя) уровень физиологических и биологических процессов в изменяющихся условиях жизнедеятельности. Кроме того, ГКС предопределяют воздействие на клетки других веществ и процессов (пермиссивная, медиаторная, посредническая функция, защита от повреждающих влияний). В экстремальных ситуациях они обеспечивают приспособление организма к повышенным потребностям и условиям функционирования. Такая универсальная роль ГКС обусловлена их многосторонним воздействием на различные звенья обмена веществ, на проницаемость биологических мембран, иммуногенез и воспалительную реакцию, на функциональное состояние различных органов и систем.
Глюкокортикостероиды активно влияют на белковый обмен путем ограничения на уровне микросом включения аминокислот во вновь синтезируемые белки. Одновременно осуществляется катаболическое воздействие путем стимуляции расщепления аминокислот с превращением их углеродной цепи в глюкозу. В то же время в печени под влиянием ГКС индуцируются ферменты синтеза альбумина. При дополнительном и длительном введении ГКС в связи с усиленным распадом аминокислот происходит повышенное выведение азота с мочой, возникает отрицательный азотистый баланс. Распад белков лимфоидной ткани способствует их атрофии, а распад матрикса костной ткани — процессам вымывания из нее кальция.
Глюкокортикостероиды оказывают существенное влияние на углеводный обмен. Они индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза, способствуя образованию глюкозы из аминокислот и уменьшают чувствительность к инсулину при одновременном повышении активности инсулиназы. В результате растет уровень сахара в крови, необходимый для повышенных энергозатрат. Однако при длительном стимулирующем воздействии на инсулярный аппарат поджелудочной железы может произойти его истощение с развитием так называемого стероидного диабета. Обычно он протекает достаточно легко, купируется диетой, снижением и постепенной отменой ГКС.
Глюкокортикостероиды являются одним из важных звеньев нейрогуморальной регуляции обмена жиров, мобилизации их периферических запасов. В результате расщепления жирных кислот происходит накопление в крови кетоновых тел, возникает гипергликемия. При продолжительном применении ГКС катаболизирующий эффект сочетается с отложением жировой ткани на спине, животе, щеках.
Изменения в минеральном обмене при введении ГКС заключаются в усилении реабсорбции натрия почечными канальцами при одновременном выведении с мочой калия и кальция. В случаях продолжительного применения ГКС могут развиться гипокалиемия, метаболический алкалоз, гипокальциемия с остеопорозом.
Глюкокортикостероиды обладают исключительно мощным противоспалительным действием. Они подавляют такие проявления острого воспаления, как покраснение, жар, боль и отек. Противовоспалительный эффект не зависит от причинного фактора – внедрившегося патогена, физического или химического воздействия, неадекватного иммунного ответа при повышенной чувствительности или аутоиммунном заболевании. В его основе лежат снижение избыточного синтеза или чрезмерного действия таких медиаторов воспаления как интерферон, интерлейкин-1, интерлейкин-2, стимулирующей естественные киллеры субстанции, простагландины, лейкотриены, брадикинины, фактор активации тромбоцитов, нейтральные протеазы и др. Кроме того, ГКС блокируют выделение гистамина, серотонина, ацетилхолина, кинина. Их сильный антигистаминный эффект заключается в снижении выделения гистамина тучными клетками, уменьшении чувствительности к нему тканей, усилении связывания с белками плазмы и выведения из организма, а также повышении секреции гистаминазы. В конечном итоге происходит снижение проницаемости сосудов, экссудации и миграции лейкоцитов. Уменьшению проницаемости тканевых мембран способствует торможение глюкокортикостероидами тканевой гиалуронидазы и расщепления тем самым гиалуроновой кислоты. Подавлению воспалительной экссудации способствует также повышение под влиянием ГКС тонуса капилляров. Однако необходимо помнить, что ГКС, подавляя воспалительную реакцию, не устраняют ее причины, а снижение воспалительной инфильтрации может способствовать распространению микробов за пределы очага инфекции.
Хорошо известен и выраженный иммунодепрессивный эффект ГКС, который заключается в угнетении фагоцитоза, затруднении переработки антигена, разрушении малых лимфоцитов и атрофии лимфоидной ткани. Под влиянием ГКС форсируется разрушение циркулирующих в крови антител и тормозится синтез иммуноглобулинов (вследствие стимуляции катаболизма белков).
Иммунодепрессивный и противоспалительный эффекты ГКС лежат в основе их мощного антиаллергического воздействия. Оказывая тормозящее влияние на пролиферацию фибробластов, они способствуют уменьшению разрастания соединительной ткани в случаях хронического воспалительного процесса. Необходимо иметь в виду, что ГКС при определенных условиях могут способствовать задержке санации организма и провоцировать генерализацию инфекции. В минимальных, физиологических дозах ГКС являются незаменимым средством регуляции сложных процессов жизнедеятельности. При дополнительном введении они оказывают общетонизирующий эффект. Отмечаются усиление секреции соляной кислоты и пепсина в желудке, тахикардия, повышение артериального давления, усиление работы сердца, возбуждение центральной нервной системы. Изменяются скорость и направленность многих физиологических процессов. Все это вместе взятое составляет основу адаптации, т.е. приспособления организма к постоянно меняющимся условиям существования. Это особенно важно в случаях микробной агрессии, составляющей сущность инфекционного заболевания. При его тяжелом течении, когда микробы выступают в качестве чрезвычайного раздражителя, требуется мобилизация всех приспособительных реакций, обеспечивающих защиту тканей от разрушения и более высокий уровень функционирования жизненно важных органов и систем. При инфекционных заболеваниях можно выделить ряд показаний к терапии ГКС. Некоторые из них следует рассматривать как абсолютные. К ним относятся: анафилактический шок, инфекционно-токсический шок, синдром Яриша–Гексгеймера, эпидермальный некролиз (синдром Лайела), отек-набухание головного мозга с угрозой вклинения, острая печеночная недостаточность.
К безусловным (абсолютным) показаниям и заместительной терапии относится синдром Уотерхауза–Фридериксена — острая тотальная надпочечниковая недостаточность. В соответствии с теорией Г. Селье о механизмах адаптации любой агрессивный фактор, независимо от его характера, вызывает стресс — стереотипную реакцию напряжения, которая протекает в фазах тревоги, сопротивления и истощения. В фазу тревоги происходит резкая активация надпочечников с выделением максимального количества ГКС, обеспечивающих выживание в экстремальных условиях. Если стрессор чрезмерный, то может наступить острая недостаточность коры надпочечников. Таким чрезмерным раздражителем является сверхострое, молниеносное, крайне тяжелое течение некоторых инфекций с выраженным токсикозом, вазопатией и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. К ним относятся менингококцемия, тяжелые формы гриппа, лептоспироза, геморрагических лихорадок. Возникающая острая надпочечниковая недостаточность — синдром Уотерхауза—Фридериксена — проявляется резким падением артериального давления с ареактивностью сосудов к вазопрессорам, тахикардией, олигоанурией, гипотермией. Характерны миалгии, боли в эпигастральной области, рвота. При синдроме Уотерхауза–Фридериксена, как правило, выпадает функция как коркового, так и мозгового слоев надпочечников, что требует, наряду с экстренным введением ГКС, применения минералокортикоидов и катехоламинов.
Фаза сопротивления возникает при продолжительном воздействии стрессора. Она характеризуется повышенным функционированием надпочечников и выделением дополнительного количества ГКС для обеспечения функционирования организма в чрезвычайных условиях. В инфекционной патологии фаза сопротивления соответствует стадии разгара заболевания. Чем она тяжелее и продолжительнее, тем вероятнее наступление фазы истощения — недостаточности функции коры надпочечников, требующей дополнительного введения ГКС. Типичным примером инфекций с вероятным истощением функции коры надпочечников являются острые манифестированные тяжелые формы вирусных гепатитов, тифо-паратифозные заболевания. Чем продолжительнее период разгара инфекционного заболевания, тем вероятнее наступление фазы истощения надпочечников, а следовательно и необходимости дополнительного введения ГКС.
При острых инфекционных заболеваниях может быть использован противовоспалительный механизм действия ГКС. Известно, что воспаление представляет собой защитную реакцию, направленную на локализацию и обезвреживание инфекционного агента. Однако избыточное (гиперергическое) воспаление становится мощным, крайне опасным патологическим фактором, вызывающим разрушение тканей и острое нарушение функции жизненно важных органов и систем. В связи с этим ГКС показаны больным тяжелыми формами вирусных гепатитов с угрозой острой печеночной недостаточности, менингоэнцефалитов, эпидемическим паротитом, осложненным орхитом, панкреатитом. Они должны применяться при крупе, обтурационных трахеобронхитах, в случаях бронхиолита, при лечении больных пневмонией с возможной деструкцией ткани легких.