Файл: Часть VI Общие вопросы.doc

Ингибиторы нейроаминидазы обладают прямой противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и В. Исходя из названия, точкой приложения их действия является фермент нейроаминидаза, непосредственно участвующий в процессе репликации возбудителя. Кроме того, препараты этой группы снижают продукцию ряда цитокинов, тем самым уменьшая выраженность местной воспалительной реакции и общей интоксикации. Следует отметить, что если занамивир используется ингаляционно, то озельтамивир вследствие высокой биодоступности применяется внутрь.

Для лечения и профилактики гриппа также используется арбидол. Предположительно, механизм действия связан с нарушением адгезии вируса на клеточной мембране. Имеются данные об иммуномодулирующих, в том числе интерфероногенных, эффектах препарата.

Препараты для лечения вирусных гепатитов. В настоящее время для этиотропной терапии вирусных гепатитов применяются соединения различных фармакологических групп. Однако доказанной эффективностью обладают лишь препараты интерферона и ряд химиопрепаратов.

Интерфероны представляют собой группу низкомолекулярных пептидов, обладающих противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Выделяют три класса интерферонов:

1. Интерферон-α (лейкоцитарный, синтезируется активированными моноцитами и В-лимфоцитами).

2. Интерферон-β (фибробластный, синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками, макрофагами).

3. Интерферон-γ (иммунный, синтезируется активированными Т-лимфоцитами).

Кроме того, по преобладающему механизму действия интерфероны делят также по типам. К первому типу относятся интерфероны-α и -β. Им присущи, главным образом, антивирусный и антипролиферативные эффекты и, в меньшей степени, иммуномодулирующий. Они вырабатываются немедленно после встречи с патогеном, их действие направлено на локализацию возбудителя и предотвращение его распространения в организме. Главное действие ИФН- локальное, направленное на предотвращение распространения возбудителя инфекции из места его внедрения. Если не происходит инактивации инфекционного агента в месте внедрения и он циркулирует в организме, его контакт с лимфоцитами и макрофагами индуцирует выработку ИФН-. Последний быстро распространяется током крови и проникает в окружающие ткани, поскольку его главной функцией является защита отдаленных органов. Другими словами, эти интефероны осуществляют раннюю и неспецифическую защиту организма от инфекционного агента. Второй тип включает интерферон-γ. Главное направление его действия – участие в реакциях иммунитета, в том числе активация синтеза антител. Он начинает вырабатываться на последующих этапах инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лимфоцитами и активно участвует в каскаде специфического иммунного ответа.

---

С момента открытия интерферонов (А.Айзекс, Д.Линденман, 1957) по сегодняшний день было выявлено множество биологических эффектов этих соединений. Прежде всего, установлена способность подавления репликации различных внутриклеточных инфекционных агентов (вирусов, бактерий, риккетсий, простейших). Обнаружены антипролиферативные, антитоксические, антимутагенные, а также широкий спектр иммунорегуляторных эффектов интерферонов. Вместе с тем, биологическое действие интерферонов характеризуется как универсальностью, так и специфичностью.

Существенный вклад в понимание механизмов действия интерферонов был внесен при анализе опыта применения препаратов интерферона как природного происхождения, так и полученных на основе рекомбинантных технологий. Взаимодействие интерферонов с клетками начинается на уровне поверхностных рецепторов. В настоящее время доказано наличие общих специфических рецепторов для α- и β-интерферонов, тогда как γ-интерферон имеет собственные рецепторы. Следует отметить, что разные клетки на своей поверхности экспрессируют различное количество интерфероновых рецепторов, чем и объясняется неодинаковая клеточная чувствительность к препарату. Проникнув внутрь клетки, интерферон-α активирует гены, кодирующие продукцию эффекторных белков, которые в конечном счете и реализуют противовирусные эффекты. Таким образом, интерфероны не обладают прямым противовирусным действием, а влияют на репликацию возбудителя путем активного включения в обменные процессы вируссодержащих клеток. Ряд тех же событий, которые ведут к ативирусному эффекту ИФН-, лежит в основе его антипролиферативного действия. Это крайне вожно, поскольку антифибротический эффект препарата имеет огромное значение при лечении больных ХВГ. Одновременно под влиянием ИФН- увеличивается экспрессия антигенов большого комплекса гистосовместимости I класса, которые представляют вирусные антигены Т-лимфоцитам. Это ведет к более легкому распознаванию вируссодержащих клеток и уничтожению их иммунокомпитентными клетками организма.

Сегодня в широкой клинической практике лечения хронических вирусных гепатитов применяются преимущественно рекомбинантные интерфероны-α2а и - α2b. Они созданы благодаря генно-инженерной технологии с использованием гена человеческого интерферона-α2 и кишечной палочки в качестве продуцента. Для достижения терапевтического эффекта необходимо создание, а главное, поддержание необходимой дозы препарата в организме больного. В связи с этим, в последние годы были созданы пегилированные пролонгированные формы ИФН-α. Благодаря присоединению к ИФН-α крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля значительно увеличилась молекулярная масса препарата. Это позволило замедлить его клиренс из организма и сохранить высокую концентрацию лекарства в крови на протяжении недели после инъекции.

---

Помимо ИФН-α для этиотропной терапии хронических ВГ применяются синтетические аналоги нуклеозидов (ламивудин, рибавирин и др.), обладающие только противовирусным эффектом. Ламивудин, являясь аналогом дезоксицитидина, в клетках, инфицированных вирусом, активируется и превращается в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу возбудителя ГВ и обратную транскриптазу ВИЧ. Препарат быстро всасывается в ЖКТ (пища существенно не влияет на биодоступность), распределяется во многие ткани и секреты, хорошо переносится. В крайне редких случаях на фоне приема ламивудина возможно обострение хронического панкреатита, периферической нейропатии. В связи с преимущественным выведением препарата почками, его с осторожностью следует назначать больным с почечной недостаточностью. Основным недостатком ламивудина является относительно быстрое развитие к нему вирусной резистентности.

Рибавирин близок по своей структуре к гуанозину и обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов, особенно возбудителя ГС. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагается, что препарат вызывает уменьшение внутриклеточного пула гаунозина трифосфата и, таким образом, опосредовано понижает синтез РНК HCV. В этой связи, в отличие от ламивудина, рибавирин не используется в качестве монотерапии (недостаточно эффективен), а только в комбинации с ИФН-α. Основным его побочным эффектом является возникновение обратимой гемолитической анемии, которая не требует специфического лечения и исчезает при временном уменьшении дозы препарата.

Следует отметить, что синтетические аналоги нуклеозидов активно разрабатываются, и в настоящее время целый ряд препаратов этой группы (адефовир дипивоксил и энтекавир при ХГВ) проходит клинические испытания. Проводится клиническая апробация тройной схемы терапии хронического гепатита С, в которой наряду с α-интерфероном и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (римантадин, амантадин). Полученные на сегодня результаты эффективности такой схемы довольно противоречивы.

Принципиально новым подходом к лечению хронической HBV-инфекции является разработка лечебных вакцин. Среди них выделяют три типа: рекомбинантные, Т-клеточные и ДНК-вакцины. Данное направление основано на методе так называемой «специфической иммуностимуляции». Наиболее интересными представляются плазмидные ДНК-вакцины, которые при введении в организм способны индуцировать иммунный ответ против антигенов, синтезированных in vivo. В экспериментальных исследованиях на животных отмечена не только длительная циркуляция антител к HBsAg, но и значительная стимуляция Т-клеточного ответа, прежде всего за счет цитотоксических Т-лимфоцитов.

---

Весьма интересным направлением терапии хронической HCV-инфекции является создание ингибиторов ключевых ферментов вируса – геликазы, протеазы, РНК-полимеразы. Другим перспективным методом молекулярной терапии гепатита С может стать лечение рибозимами – ингибирование наиболее стабильной части вирусного генома – ядерного протеина (так называемые рибосомальные ножницы). Сегодня проходит клинические испытания созданный по такой технологии препарат гептозим.

Антиретровирусные препараты применяются для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует несколько классов антиретровирусных препаратов:

1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:

- аналоги тимидина (зидовудин, фосфазид, ставудин);

- аналоги аденина (диданозин);

- аналоги цитидина (зальцитабин, ламивудин);

- аналоги гуанина (абакавир).

2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:

- невирапин;

- ифавиренц;

- делавердин.

3. Ингибиторы протеазы:

- саквинавир;

- индинавир;

- нельфинавир;

- ритонавир;

- ампренавир.

Механизм действия нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы заключается в блокировании этого фермента и, тем самым, подавлении репликации ВИЧ. Некоторые из препаратов довольно токсичны и требуют осторожности при применении у пациентов с хроническими заболеваниями почек и печени. Ненуклеозидные ингибиторы активны лишь в отношении ВИЧ-1, и неэффективны при ВИЧ-2. Их действие основано на разрушении каталитического участка обратной транскриптазы и ингибировании РНК-зависимой полимеразы. Поскольку данные препараты влияют лишь на ранние стадии жизненного цикла вируса, они применяются в комбинации с другими антиретровирусными соединениями.

Ингибиторы протеазы способны блокировать активные центры фермента, тем самым, нарушая синтез белков вирусного капсида. В результате формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток. При этом ингибиторам протеаз для активации не требуется клеточный метаболизм, в отличие от ингибиторов обратной транскриптазы. Вот почему, данные препараты могут с успехом применяться при резистентности ВИЧ к другим антиретровирусным средствам.

ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ

ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ, ИММУНИТЕТЕ

И НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ФАКТОРАХ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА

Термин «иммунитет» происходит от латинского слова «immunitas», означающего освобождение или избавление от чего-либо. Первоначально им обозначали состояние невосприимчивости организма к возбудителям инфекционных болезней.

В настоящее время под иммунитетом понимают совокупность защитных реакций организма, направленных против генетически чужеродных агентов-микробов, простейших, погибших клеток собственного организма, трансплантированных тканей, опухолевых клеток и др. Его формирует и осуществляет иммунная система.

---

Иммунная система организма включает специализированные лимфоидные клетки тканей и органов, а также отдельные лимфоэпителиальные образования, функционирующие при непосредственном участии ряда неспецифических факторов его защиты – фагоцитов, натуральных (естественных) киллеров, комплемента, цитокинов (интерферонов, интерлейкинов) и т.д., а также некоторых других структур и веществ.

В ней различают центральные и периферические органы.

Центральные органы иммунной системы представлены красным костным мозгом и вилочковой железой. Они обеспечивают постоянное обновление клеток иммунной системы и возможное участие их в формировании и реализации иммунных реакций.

Красный костный мозг является депо полипотентных стволовых клеток, из которых берут начало все ветви кроветворения. Направление дифференцировки стволовых клеток определяется влиянием на них стромальных клеток красного костного мозга (фибробластов, адипоцитов, эндотелиоидных и эпителиоидных клеток), продуцируемых ими, а также макрофагами и активированными лимфоцитами цитокинов. Отдельные виды цитокинов (GM-CSF, GCSF) стимулируют пролиферацию предшественников гранулоцитов и моноцитов. Мультиколониестимулирующий фактор (M-GSF) оказывает подобное влияние на все ростки кроветворения. Другие виды, продуцируемых макрофагами и лимфоцитами цитокинов. выступают синергистами и антагонистами упомянутых колониестимулирующих факторов.

Определенное количество предшественников лимфоцитов красного костного мозга под влиянием его стромальных клеток и некоторых цитокинов – интерлейкинов-3, -4, -6 и –7 дифференцируются в предшественники антителосекретирующих клеток – В-лимфоциты. Ежедневно в костном мозге созревает примерно 5 ∙ 10⁷ В-лимфоцитов, которые мигрируют через лимфу и кровь в периферические органы иммунной системы. Из них около 85% являются короткоживущими (не более 10 сут.), 14% - жизнеспособны в течение 4 – 6 нед. и только около 1% - живут на протяжении многих лет или десятилетий. Их именуют В-клетками иммунной памяти. Эта субпопуляция В-лимфоцитов, в отличие от остальных, характеризуется способностью немедленно отвечать на чужеродные антигены формированием гуморального иммунитета.

Другая часть созревающих в красном костном мозге лимфоцитов не приобретает здесь маркеров иммунокомпетентности. Они мигрируют в вилочковую железу, где дифференцируются в Т-лимфоциты.

Некоторые из созревающих в костном мозге лимфоидных клеток дифференцируются в естественные (натуральные) киллеры – ЕК (НК).

Вилочковая железа (тимус) – парный лимфоэпителиальный орган, расположенный в области переднего средостения и имеющий наибольшую массу в период достижения полового созревания (30 – 40 грамм). В последующем железа постепенно уменьшается. Каждая доля тимуса разделена соединительно-тканными перемычками на дольки. В каждой из них различают корковый (наружный) и мозговой (внутренний) слои. Корковый слой дольки заселен поступающими из красного костного мозга лимфоцитами, отличающимися высокой способностью к митозу, называемыми тимоцитами. Тимоциты постепенно мигрируют в мозговой слой железы. Основу мозгового слоя составляют эпителиальные клетки, значительная часть которых располагаясь в виде концентрических колец, образует так называемые тельца Гассаля. Эпителиальные клетки секретируют ряд гормонов – тимозины, тимопоэтин, которые вместе с продуцируемыми стромальными клетками железы цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ФНО, GSF_s, TGF_β, ИФН_γ) участвуют в дифференцировке тимоцитов в Т-лимфоциты. Значительная часть тимоцитов погибает и только 2 – 5% клеток достигают зрелости. Ежедневно в кровь поступает 1 · 10⁶ Т-лимфоцитов, которые заселяют периферические лимфоидные органы.

---