Файл: Часть VI Общие вопросы.doc

При целенаправленной терапии бактериальных инфекций идеальным является применение методов бактериологической диагностики заболевания и знание антибиотикограммы. Только таким образом можно сделать правильный выбор наиболее эффективного препарата среди многих близких по спектру действия. Это особенно важно в связи с широким распространением антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов.

Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Некоторые возбудители инфекционных заболеваний со времени открытия антибиотиков мало изменили характер первоначальной чувствительности к этим препаратам (стрептококки группы А, пневмококки, менингококки, бруцеллы, некоторые сальмонеллы).

Вместе с тем большинство патогенных микробов со временем приобрело устойчивость к широко, подчас неконтролируемо и необоснованно, применяемым противомикробным средствам. Наибольшее значение проблема устойчивости микроорганизмов имеет в отношении стафилококков, шигелл, эшерихий, протея, среди которых антибиотикоустойчивые штаммы выделяются с наибольшей частотой.

По степени чувствительности к основным антибиотикам микробы подразделяются на чувствительные, умеренно чувствительные и устойчивые. В группу чувствительных входит большинство штаммов микроорганизмов, рост которых на питательных средах прекращается при использовании концентраций, соответствующих средним терапевтическим дозам антибиотиков. Если он угнетается при применении только максимальных доз препаратов, то такие микроорганизмы умеренно чувствительны к антибиотику. Если подавление роста достигается в опыте в лаборатории лишь при очень высоких концентрациях препарата, которые нельзя создать в организме, то такие возбудители инфекции относятся к устойчивым к антибиотику.

Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существует ряд методов: метод последовательных разведений в жидкой питательной среде или питательном агаре, метод диффузии в агар, метод дисков, насыщенных антибиотиками и ускоренные методы. Метод дисков прост, широко используется, но дает лишь качественный ответ. Более надежным и точным количественным методом является метод последовательных разведений антибиотиков в питательной среде в стандартных условиях опыта. В большинстве случаев корреляция данных лабораторных исследований с клиническими бывает достаточно полной, а терапия — эффективной при изучении в динамике не только клинического течения процесса, но и возможной смены возбудителя или его чувствительности к антибиотикам.

Концентрацию антибиотиков в тканях и жидкостях организма, как и их антимикробную активность, относятся к основным параметрам, определяющим эффективность антибиотикотерапии. При ее изучении наиболее широко применяют микробиологические методы исследования, основанные на способности антибиотика задерживать рост тест-микроба. Среди микробиологических методов определения концентраций антибиотиков в жидкостях и тканях организма наибольшее распространение получили метод диффузии в агар и метод серийных разведений в жидкой питательной среде.

---

В настоящее время созданы микробиологические системы автоматизированной и полуавтоматизированной идентификации и оценки антибиотикоустойчивости, позволяющие существенно ускорить бактериологический анализ, повысить степень его точности. Имеются ускоренные физико-химические и химические методы (иммуноферментный, иммунофлюоресцентный и др.) изучения фармакокинетики антибиотиков, помогающие быстро оптимизировать схемы лечения, индивидуализировать их и повысить эффективность этиотропной терапии.

При выборе антибиотика должны быть использованы сведения о минимальных подавляющих концентрациях для отдельных возбудителей болезни, которые могут быть разными по отношению как к виду микроба, так и к различным тканям (средам) организма больного. На практике терапевтическая активность достигается при назначении антибактериальных препаратов в дозах, обеспечивающих более высокий их уровень в средах преимущественного обитания и возбудителей болезни.

Причины отсутствия эффекта антибактериальной терапии. Неудачи антибиотикотерапии связаны, прежде всего, с тем, что лечение проводится без учета чувствительности возбудителей инфекционного заболевания к назначенному препарату, при этом не соблюдается индивидуальная тактика антибиотикотерапии. Кроме того, неудачи лечения могут быть обусловлены неправильным выбором доз и методов введения препарата, поздним началом лечения, применением антибиотиков в заниженных дозах при комбинированной терапии, недостаточностью продолжительности курса. Не всегда принимается во внимание возможность инактивации препаратов ферментными системами организма, связывания их белками крови и тканей. Даже при должной чувствительности возбудителя к антибиотику возможны неудовлетворительные результаты лечения из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции вследствие недостаточного кровоснабжения, образования биологического барьера (грануляционного вала, наличия фибринозных наложений, некроза тканей и т.п.) вокруг очага инфекции, неблагоприятных условий всасывания при генерализованном капилляротоксикозе.

В настоящее время существует понятие “химиотерапевтическая резистентность макроорганизма”, когда отсутствие результатов лечения не связано с антибиотиком, а определяется состоянием организма больного, снижением его реактивности. Поэтому применение этиотропных средств обязательно должно сочетаться с активной патогенетической терапией. Антибиотики часто не оказывают окончательного санирующего эффекта при инфекционных заболеваниях, протекающих на фоне применения глюкокортикостероидов, цитостатиков, при сопутствующей лучевой болезни и др.

Иногда имеются положительные результаты лечения даже при устойчивости выделенного возбудителя к данному препарату. Это объясняется применением антибиотиков (особенно бензилпенициллина) в высоких (“мега”) дозах, намного превышающих установленную в лаборатории МПК.

---

Следует остановиться на основных проблемах собственно этиотропной терапии. Среди них: расширение спектра этиопатогенов (условно-патогенная флора, вирусно-бактериальные ассоциации, микст- и ко-инфекция и др.); увеличение числа устойчивых штаммов (нерациональная антибиотикотерапия, самолечение, в том числе с использованием новейших препаратов, внутривидовые мутации микроорганизмов и т.д.); появление новых данных об изменении фармакодинамики в зависимости от возраста, сопутствующих заболеваний, осложнений, локализации поражения и др.); возрастание количества осложнений и побочных эффектов; повышение стоимости лечения.

Возможными путями решения указанных проблем могут быть:

1. Стандартизация схем начальной (стартовой) эмпирической терапии

2. Оптимизация путей введения этиотропных средств

3. Комбинированное применение этиотропных средств

4. Сочетание с патогенетическими средствами

5. Учет биоусвояемости и режима дозирования.

Стандартизация стартовой антибиотикотерапии имеет важное значение как при установленном, таки и при неустановленном, но предполагаемом возбудителе бактериальных инфекций. Она позволяет априори назначать лечение, которое с высокой степенью вероятности может оказаться эффективным.

Оптимизация введения этиотропных средств предполагает поиск рациональных путей их доставки в каждом конкретном случае (внутрь, внутривенно, внутриартериально, интратекально, трансумбиликально, комбинация этих путей). Например, при тяжелых вторичных менингитах и менингоэнцефалитах вполне оправданным может оказаться введение антибиотиков одновременно внутримышечно, интратекально и внутриартериально (в том числе с использованием пролонгированного введения препаратов через катетеризированную височную артерию (Лобзин Ю.В., 1999).

Побочное действие антибиотиков. В процессе антибиотико- и химиотерапии нужно не только хорошо знать противомикробную активность применяемых для лечения препаратов, но и представлять возможность побочного их действия, его патогенез, формы проявления, профилактику и лечение. Побочное действие антибиотиков и химиопрепаратов в основном сводится к аллергическим, токсическим реакциям или зависит от побочного химиотерапевтического эффекта — реакция бактериолиза, дисбактериоз, суперинфекции и др. (табл. __).

Клинические проявления аллергических реакций выражаются в виде анафилактического шока, поражения кожи, слизистых оболочек, отека Квинке, астматического бронхита.

Проявление токсических реакций характеризуется четкой симптоматикой и возникает чаще аллергических. При приеме аминогликозидов они характеризуются невритом слухового нерва, поражением зрительного нерва, вестибулярными расстройствами, возможным развитием полиневрита, токсическим поражением почек. Тетрациклины, рифампицин, эритромицин, сульфаниламиды обладают гепатотоксичным действием. Патологическое влияние на кроветворную систему могут оказывать хлорамфеникол, рифампицин, стрептомицин. Токсически действуют на желудочно-кишечный тракт тетрациклин, эритромицин, амфотерицин В и др.

---

К побочному эффекту антибиотиков, связанному с биологической активностью, следует отнести реакцию Яриша–Герксгеймера, инфекционно-токсический шок, которые обусловлены так называемым “токсинным ударом” в результате массивного бактериолиза. Инфекционно-токсический шок чаще развивается при инфекциях с напряженной бактериемией (менингококцемия, брюшной тиф, лептоспироз и др.), особенно в случаях применения антибактериальных препаратов бактерицидного действия. Развитию шока препятствуют одновременное назначение глюкокортикостероидов (пульс-терапия), проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии. По этой же причине лечение больных менингококцемией рекомендуют начинать с применения препарата бактериостатического действия — левомицетина.

В ОРИТ, когда больной получает одновременно различные препараты, достоверно оценить частоту нежелательных эффектов от антибиотиков невозможно. У пациентов ОРИТ, особенно при проведении искусственной вентиляции легких, практически невозможно выявить тошноту, кожный зуд, головную боль. Поносы и запоры могут возникать в результате пареза кишечника, применения миорелаксантов, при зондовом кормлении гиперосмолярными растворами и т.д.

Противомикробные препараты могут вызвать дисбактериоз, снижение напряженности иммунного ответа организма, что в конечном итоге проявляется реинфекцией или суперинфекцией. Вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника может развиться гиповитаминоз.

В основе профилактики побочных реакций от антибиотиков и химиопрепаратов лежит радикальная терапия со знанием общих свойств препарата, механизмов его действия, фармакокинетики и схем применения.

Таблица

Побочные действия антибиотиков

Группы антибиотиков	Нежелательные эффекты
Пенициллины	Аллергические реакции (анафилактический шок)
	Реакция Яриша-Герксгеймера, инфекционно-токсический шок
	Нарушения электролитного баланса (гиперкалиемия, гипренатриемия
	Транзиторная гематурия у детей (чаще при использовании оксациллина)
Цефалоспорины	Аллергическая реакция (анафилактический шок)
	Гематологическая реакция (анемия, лейкопения)
	Нарушение функции печени (гипопротромбинемия, трансфераземия)
	Нефротоксичность
Аминогликозиды	Ототоксичность (нарушение функции вестибулярного и кохлеарного аппрата)
	Нефротоксичность, нервно-мышечная блокада
Хинолоны (фторхинолоны)	Гематологические реакции (цитопения, гемолитическая анемия)
	Гематотоксичность
	Диспептические расстройства
Тетрациклины	Гепатотоксичность
	Нефротоксичность
	Гематологические изменения и вазопатия у детей до 8-летнего возраста
Макролиды	Диспептические расстройства (стимуляция моторики ЖКТ)
	Гепатотоксичность
Карбапенемы	Аллергические реакции, у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами
	Нейротоксичность (тремор, судороги в большей степени при назначении имипенема
Монобактамы	Аллергические реакции немедленного типа (крапивница, анафилактический шок)
Линкосамиды	Диспептические расстройства
	Псевдомембранозный колит
	Гепатотоксичность
	Нефротоксичность
Нитроимидазолы	Аллергические реакции
	Мутагенный и канцерогенный эффект
	Нейротоксичность
	Гематотоксичность (риск развития лейкопении и нейтропении)
Оксазолидиноны	Обратимая гематотоксичность (анемия и/или тромбоцитопения)
Полимиксины	Выраженная нефротоксичность
	Нейротоксичность
	Нервно-мышечная блокада
	Тромбоцитопения
	Гипокальциемия
	Гипокалиемия
Гликопептиды (ванкомицин)	Аллергические реакции
	Панцитопения
	Ототоксичность
	Нефротоксичность
	Гепатотоксичность
	Флебиты, тромбофлебиты
Хлорамфеникол	Гематотоксичность (агранулоцитоз, апластическая анемия и др.)
	Нейротосичность (возможное поражение зрительного нерва)
Рифампицин	Гепатотоксичность
	Гематотоксичность (гемолитическая анемия, тромбоцитопения)
Сульфаниламиды	Аллергические реакции (эритема, синдром Стивенса-Джонсона, Лайела и др.)
	Гематотоксичность (гемолитическая анемия, тромбоцитопения)
Нитрофураны	Гепатотоксичность
	Нейротоксичность
	Тошнота, рвота
	Антабусоподобное действие

---

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Успехи в применении антибиотиков, в том числе таких высокоэффективных как цефалоспорины, макролиды, пока окончательно не решили проблему лечения бактериальных инфекций как тяжелых, так и латентных форм с внутриклеточным паразитированием возбудителей. В этом отношении перспективными являются введенные в практику последнего десятилетия химиопрепараты, в частности группа фторхинолонов и ко-тримоксазола.

В каждом конкретном случае выбор препарата определяется особенностями его фармакокинетики, фармакодинамики и противомикробного спектра.

Фторхинолоны — новый класс противомикробных средств, синтезированных на основе хинолонов (налидиксовой кислоты), характеризующихся широким спектром действия как на аэробные, так и на анаэробные бактерии, а также на хламидии, микоплазмы, боррелии, риккетсии. Некоторые препараты фторхинолонового ряда могут даже применяться в лечении больных малярией, лейшманиозом, бартонеллезом.

Фторхинолоны обоснованно рассматривают как важнейшую самостоятельную группу высокоэффективных препаратов — ингибиторов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Кроме широкого спектра активности они характеризуются:

• высокой степенью воздействия на внутриклеточные формы микробов;

• высокой бактериальной активностью, пролонгированным эффектом (до 11 ч после приема);

• высокой концентрацией в клетках фагоцитарной системы (полинуклеары, макрофаги);

• медленным развитием устойчивости к ним микроорганизмов.

Фармакокинетика фторхинолонов (независимо от формы и метода введения) позволяет применять их при любой локализации инфекционного процесса. Они выгодно отличаются хорошим проникновением в различные органы и ткани, низким свертыванием белками плазмы, медленным выведением из организма при отсутствии кумуляционного эффекта.

В настоящее время в клинике широко используют 8 фторхинолонов: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин с различными синонимами их фирменных наименований [Е. Н. Падейская, В. П. Яковлев, 1996; Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2002].

Все они близки по активности при инфекциях средней тяжести, но при тяжелых, генерализованных формах заболеваний приоритетны ципрофлоксацин и офлоксацин. В каждом конкретном случае выбор препарата определяется особенностями его фармакокинетики, фармакодинамики и противомикробного спектра.

Ципрофлоксацин в настоящее время широко применяют при шигеллезе, брюшном тифе, сепсисе, менингите. Высокоактивен препарат и в отношении синегнойной палочки, при туберкулезе.

Офлоксацин обладает несомненным преимуществом при воздействии на стафилококки, пневмококки. Применяется при брюшном тифе, генерализованном сальмонеллезе, тяжелом течении шигеллеза, эффективен при лечении хламидиоза, микоплазмоза, в комплексной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза. Он может быть назначен при лепре. Опыт использования офлоксацина для лечения острых кишечных инфекций [А. Г. Рахманова, В. П. Куликов, 1996; Ю. В. Лобзин, 1996] показал, что во всех случаях его применения был обеспечен выраженный клинический эффект при лечении острой дизентерии Флекснер 2а, в том числе и сопутствующего хламидиоза кишечника. После приема офлоксацина в меньшей степени, по сравнению с другими антибактериальными средствами, развивались дисбиотические изменения в кишечнике.

---