ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 31.10.2019
Просмотров: 11194
Скачиваний: 30
46
прекращается. [Например,
нафазолин
при насморке]. Десенси-
тизация обратима. После перерыва в лечении повторное при-
менение ведет к реакции, сравнимой по величине с начальной.
Механизм десенситизации. Между «серпентинным» ре-
цептором и G-белком из цитозоля встраивается плоская моле-
кула белка арристина. Он блокирует их взаимодействие. Сиг-
нал не передается в клетку.
Down-регуляция рецепторов.
При чрезмерной стимуляции
рецептор погружается в цитозоль. Лизосомальные ферменты
«переваривают» его до аминокислот. Мембрана, где был ре-
цептор, восстанавливается. [Например, постоянный прием
морфина
приводит к down-регуляции опиоидных рецепторов.
↓ Эйфория у наркоманов. Для её поддержания они ↑ дозу] (рис.
3.4).
Исходное состояние После чрезмерной стимуляции
рецепторов
ЛИЗОСОМА
(АГОНИСТ)
ЛИЗОСОМА
Рисунок 3.4. Схематическое изображение
down-регуляции рецепторов
Uр-регуляция рецепторов.
Например, если перерезать ак-
соны, иннервирующие мышцу, она не получит сигнал на со-
кращение. Реакция мышцы – синтез дополнительных рецепто-
ров. Они встраиваются в наружную мембрану миоцита. Клетка
«хочет сократиться». Рецепторы особенно восприимчивы к
ацетилхолину. Располагаются также вдали от синапсов (рис.
3.5).
47
МЕМБРАНА МИОЦИТА
НЕРВ
Ацетилхолина
в синапсе нет
СИНТЕЗ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ РЕЦЕПТРОВ
Рисунок 3.5. Uр-регуляция никотиновых ацетилхолиновых
рецепторов в денервированной клетке скелетной мышцы
Вторичные посредники.
«Серпентинный» рецептор при-
нимает сигнал. G-белок его ↑. Эффекторный элемент реализует
сигнал в фармакологический эффект за счет синтеза вторичных
посредников: 1) цАМФ, 2) цГМФ, 3) диацилглицерола, 4) ино-
зитолтрифосфата.
1. цАМФ
Механизм действия. Фосфорилирование белков.
Действие. Участвует в передаче следующих сигналов:
1) регуляция синтеза стероидов в половых железах и надпочеч-
никах – эффекты
фолликулостимулирующего гормона
и
кортикотропина
; 2) ↑ частоты и силы сокращений сердца, мо-
билизация энергии при стрессе за счет распада гликогена в ге-
патоцитах и триглицеридов в адипоцитах, расслабление глад-
ких мышц – эффекты
эпинефрина
и
изопреналина
; 3) задерж-
ка воды почками – эффекты
вазопрессина
; 4) поддержание го-
меостаза Са
++
– эффекты
паратиреоидина
и др. Когда нервный
или гормональный сигнал завершается, эффекты цАМФ пре-
кращаются путем его разрушения фосфодиэстеразой. Один из
механизмов лечебного действия
кофеина
–
↓ распада цАМФ.
2. цГМФ
Механизм действия. См. цАМФ.
Действие. В отличие от цАМФ, участвует в передаче сиг-
нала лишь в некоторых типах клеток. В слизистой кишечника и
мышцах сосудов функционирует параллельно с цАМФ, как за-
пасной. Расслабляет мышцы сосудов.
48
Диацилглицерол и инозитолтрифосфат.
Некоторые гор-
моны, медиаторы, факторы роста и лекарственные средства
связываются с «серпентинным» рецептором. Сигнал ↑ G-белок.
Он активирует фосфолипазу С. Последняя расщепляет фосфо-
липиды плазматической мембраны. Образуются: диацилглице-
рол, инозитолтрифосфат.
3. Диацилглицерол
Механизм действия. Активирует протеинкиназу С. Фос-
форилируются ферменты. Изменяется их активность (рис. 3.6).
ПРОТЕИНКИНАЗА С
НЕАКТ.
ПРОТЕИНКИНАЗА С
АКТ.
ФЕРМЕНТ + АТФ
НЕАКТ.
ФЕРМЕНТ
АКТ.
Са
++
ЭФФЕКТ
ИТФ
ДАГ
Рисунок 3.6. Эффекты диацилглицерола (ДАГ) и
инозитолтрифосфата (ИТФ)
4. Инозитолтрифосфат
Механизм действия. Высвобождает Са
++
из внутриклеточ-
ных хранилищ в цитозоль (рис. 3.6). Он изменяет функции
клетки. Например, провоцирует сокращение гладких мышц.
Через диацилглицерол действует
литий
.
Лекарственные средства как агонисты и антагонисты
лигандов.
Лекарственные средства, возбуждающие рецептор, –
агонисты. [Например, холинергические агонисты. Возбуждают
рецепторы ацетилхолина].
Классификация агонистов: 1) полные, 2) частичные.
Полные.
Вызывают максимальный эффект, подобно эндо-
генным лигандам.
Частичные.
Эффект слабее, чем у эндогенных лигандов.
Вещества, препятствующие действию агонистов – антаго-
нисты (блокаторы).
49
Ферменты, как рецепторы лекарственных средств.
При
связывании с ними они ингибируются или (реже) активируют-
ся. [Например, дигидрофолатредуктаза – рецептор
мето-
трексата
].
Транспортные белки, как рецепторы лекарственных
средств.
[Например, Nа
+
-К
+
-АТФаза – рецептор сердечных
гликозидов].
Структурные белки, как рецепторы лекарственных
средств.
[Например, тубулин – рецептор
колхицина
].
Участки ДНК, как рецепторы лекарственных средств
(см. выше).
При взаимодействии лекарственных средств с рецептором
образуется комплекс. Развивается фармакологический эффект.
Его величина пропорциональна: 1) количеству комплексов,
2) силе взаимодействия лекарственного средства с рецептором.
В процессе эволюции организм не выработал специаль-
ных рецепторов для лекарственных средств. Они «эксплуати-
руют» рецепторы медиаторов, гормонов, факторов роста. По-
чти все лекарственные средства (за исключением мазей, при-
сыпок) действуют через фармакологические рецепторы.
Для возбуждения или блокады рецепторов и получения
лечебного действия используют как эндогенные лиганды
(например,
эпинефрин
), так и лекарственные средства, обла-
дающие сродством к рецепторам. Часто они – структурные
аналоги эндогенных лигандов. [Например,
изопреналин
].
Классификация рецепторов.
По их чувствительности к
лигандам. [Например, чувствительные к ацетилхолину – хо-
линергические, адреналину – адренергические].
Некоторые лекарственные средства возбуждают рецептор
не путем взаимодействия с ним, а за счет: 1) высвобождения
медиаторов из связанной формы (например,
амфетамин
),
2) ингибирования ферментов, разрушающих медиатор (напри-
мер,
физостигмин
).
Рецепторы занимают небольшую часть наружной клеточ-
ной мембраны. [Например, ацетилхолиновые – 1/6000].
Второй механизм действия лекарственных средств - фи-
зико-химическое действие на мембраны.
[Например, присыпки.
Предохраняют пораженную кожу от раздражения].
50
Третий механизм действия лекарственных средств –
прямое химическое взаимодействие.
Лекарственное средство
взаимодействует с молекулами. [Например, антидоты].
Конечные фармакологические эффекты, вызванные ле-
карственными средствами.
Изменения, вызываемые всеми ле-
карственными средствами, имеют общие черты. Состоят либо в
↑ до нормы (тонизирование) и сверх нормы (возбуждение) дея-
тельности органов. Либо в ↓ до нормы (успокоение), ниже нор-
мы (угнетение), или в прекращении деятельности органов (па-
ралич) (рис. 3.7).
НОРМА
ФУНКЦИЯ
КЛЕТКИ
ТОН
ИЗИРО
ВАНИ
Е
ВОЗБУ
ЖДЕН
ИЕ
УС
ПОК
ОЕН
И
Е
УГНЕ
ТЕ
НИ
Е
ПАРАЛИЧ
1
2
3
4
5
Рисунок 3.7. Конечные фармакологические эффекты
Виды действия лекарственных средств
(рис. 3.8)
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕСТНОЕ
РЕЗОРБТИВНОЕ
РЕФЛЕКТОРНОЕ
ЦЕНТРАЛЬНОЕ
ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ
ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ
ОБЩЕКЛЕТОЧНОЕ
ПРЯМОЕ
КОСВЕННОЕ
ОБРАТИМОЕ
НЕОБРАТИМОЕ
ГЛАВНОЕ
ПОБОЧНОЕ
ТОКСИЧЕСКОЕ
Рисунок 3.8. Виды действия лекарственных средств