ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 31.10.2019
Просмотров: 11022
Скачиваний: 28
36
После внутривенного введения лекарственное средство
быстро распределяется в центральной камере, затем медленно –
в периферической.
Объём распределения.
Это объем воды, в которой распре-
делено лекарственное средство. Рассчитывают по отношению
количества лекарственного средства в организме (числитель) к
его концентрации в плазме (знаменатель).
Водные компартменты организма.
В организме человека
массой 70 кг условно выделяют 3 водных компартмента, в ко-
торых движется лекарственное средство: 1) плазма – 4 литра; 2)
межтканевая жидкость (МТЖ, лимфа) – 10 литров; 3) внутри-
клеточная жидкость – 28 литров (рис. 2.8). [Примечание. В ор-
ганизме детей воды больше, чем у взрослых].
Рисунок 2.8. Сравнительная характеристика объемов распределения
воды у человека с массой тела 70 кг
Плазменный компартмент.
Водорастворимое, с большой
молекулярной массой, лекарственное средство (например,
аль-
теплаза
) или связанное с белками плазмы (например,
варфа-
рин
), не может покинуть кровь через маленькие щели между
клетками эндотелия. Оказывается в ловушке в плазме (≈ 4 л
жидкости у человека с массой тела 70 кг). [Примечание. Малый
объем распределения чаще свидетельствует об интенсивном
связывании лекарственных средств с альбумином плазмы].
Внеклеточная жидкость.
Водорастворимая малая моле-
кула (например,
литий
) выйдет из крови в межтканевую жид-
кость через щели между клетками эндотелия. Не проникнет в
клетки через липидный бислой мембран. Распределится в объ-
еме, который является суммой плазмы и межтканевой жидко-
37
сти. Вместе они составят внеклеточную жидкость (≈ 14 л у че-
ловека с массой тела 70 кг).
Общая вода организма.
Гидрофобное лекарственное сред-
ство (например,
фенобарбитал
) выйдет из плазмы в межткане-
вую жидкость. Затем попадет в клетки путем растворения в
мембранах. Распределится в объеме 42 литра у человека с мас-
сой тела 70 кг. [Примечание. Большой объем распределения
чаще свидетельствует об интенсивном связывании лекарствен-
ных средств с тканями].
Элиминация.
После распределения лекарственного сред-
ства в организме наступает его выведение (элиминация). Ле-
карственное средство покидает ткани и выводится.
Окончательное распределение лекарственных средств,
кажущийся объём распределения.
Вместо равномерного рас-
пределения лекарственных средств в различных компартментах
наблюдается его захватывание компонентами клеток (напри-
мер, липидами – в адипоцитах и мембранах клеток, белками – в
плазме и внутри клеток, нуклеиновыми кислотами – в ядрах).
Поэтому объем, в котором распределяется лекарственное сред-
ство, – кажущийся.
Объем, в котором распределяется лекарственное средство,
определяют путем введения стандартной дозы лекарственного
средства. Вначале оно содержится в плазме. Затем может про-
никнуть в межтканевую жидкость и клетки. После этого ле-
карственное средство достигает постоянной концентрации в
плазме, которая сохраняется в течение времени (рис. 2.9).
ВРЕМЯ
К
О
Н
Ц
Е
Н
Т
Р
АЦ
И
Я
В
П
Л
АЗ
М
Е
БЫСТРОЕ ВВЕДЕНИЕ
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
Рисунок 2.9. Концентрация лекарственного средства в плазме после его
однократного введения в вену во время = 0.
[Примечание. Для упрощения предполагается, что оно не выводится]
38
В действительности, лекарственное средство выводится из
организма. На участке кривой концентрации лекарственного
средства в плазме от времени регистрируются две фазы. Пер-
воначальное быстрое ↓ концентрации в плазме обусловлено фа-
зой быстрого распределения. В этот период лекарственное
средство покидает сосудистое русло и проникает в межткане-
вую и внутриклеточную жидкости. Потом следует фаза мед-
ленного выведения, во время которой лекарственное средство
покидает кровь и выводится из организма биотрансформацией
в печени и/или экскрецией (рис. 2.10).
ВРЕМЯ
К
ОНЦЕ
НТ
Р
АЦИ
Я
В
ПЛ
АЗ
МЕ
БЫСТРОЕ ВВЕДЕНИЕ
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
ВЫВЕДЕНИЕ
Рисунок 2.10. Концентрация лекарственного средства в плазме
после его однократного введения во время = 0
Составные части элиминации лекарственных средств
: 1)
биотрансформация, 2) выведение.
Константа скорости элиминации.
Это % ↓ концентрации
лекарственного средства в крови в единицу времени. Отражает
долю лекарственного средства, выводимого из организма за
единицу времени.
Период полувыведения.
Это время, в течение которого
концентрация лекарственного средства в плазме ↓ в 2 раза. Ес-
ли период полувыведения 5 часов, то в течение 10 часов кон-
центрация лекарственного средства в плазме ↓ на 75%. Показа-
тель ↑ при:
1) ↓ почечного кровотока (например, при кровоте-
чении); 2) ↓ элиминации лекарственных средств (например, при
заболеваниях почек); 3) ↓ скорости их метаболизма (например,
при заболеваниях печени).
39
Клиренс.
Это «очищение» плазмы от лекарственного сред-
ства. Выражается как объём плазмы, из которой удалено все
лекарственное средство в единицу времени (например, л/час)
(рис. 2.11).
Рисунок 2. 11. Схематическое представление клиренса
Биотрансформация.
Печень – основное место биотранс-
формации лекарственных средств.
Реакции метаболизма лекарственных средств.
Почки не
могут выводить жирорастворимые молекулы. Они проходят
через мембраны эпителия канальцев и попадают из мочи в
кровь. Поэтому жирорастворимые молекулы метаболизируются
в печени до водорастворимых.
Фазы биотрансформации
: I (несинтетическая), II (синте-
тическая).
Фаза І.
Это реакции окисления, восстановления, гидроли-
за. Жирорастворимые молекулы превращаются в слабо поляр-
ные водорастворимые метаболиты путем внедрения или обна-
жения полярных групп (–ОН, –NH
2
). При этом ↓ (чаще всего),
↑ или не изменяется фармакологическое действие лекарствен-
ных средств. Реакции фазы I, в основном, катализируют цито-
хромы Р450.
Фаза ІІ.
Это реакции коньюгации. Если метаболит, обра-
зованный в фазе І, достаточно растворим в воде, он выводится
почками. Однако многие жирорастворимые метаболиты под-
вергаются всасыванию из мочи в кровь. В печени вступают в
реакции конъюгации с эндогенными субстратами (глюкуроно-
40
вая, серная и уксусная кислоты, аминокислоты, глутатион). Об-
разуются большие водорастворимые молекулы. Они не могут
попасть из мочи в кровь. Удаляются. Глюкуроконъюгация –
наиболее частая из реакций конъюгации.
Факторы, изменяющие биотрансформацию лекарствен-
ных средств:
1) генетические (генетический полиморфизм
ферментов метаболизма), 2) курение, 3) пестициды, 4) возраст,
5) пол, 6) другие лекарственные средства, 7) эндогенные со-
единения, 8) заболевания.
Многие лекарственные средства (например,
фенобарби-
тал
) вызывают индукцию цитохромов Р450 (↑ его содержания).
↑ Метаболизм как самого лекарственного средства, так и дру-
гих лекарственных средств, подвергающихся биотрансформа-
ции цитохромами Р450 (рис. 2.12).
Рисунок 2.12. Схематическое представление индукции
цитохромов Р450
↓ Метаболизма лекарственных средств.
Встречается при
конкуренции между лекарственными средствами (например,
эритромицин
) за цитохромы Р450.
Выведение (элиминация) лекарственных средств и/или их
метаболитов.
Осуществляется: почками, ЖКТ, легкими; мо-
лочными, слезными, потовыми железами. Элиминация более
длительна, чем всасывание.