ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.11.2019
Просмотров: 4199
Скачиваний: 2
46
взрослым ингаляционных ГКС в дозах, эквивалентных 500 мкг БДП или меньших,
нежелательные системные эффекты не являются реальной проблемой. Риск для
жизни при неконтролируемой персистирующей БА по всей вероятности гораздо
выше, чем возможный риск нежелательных системных эффектов от приема
ингаляционных ГКС.
Системные глюкокортикостероиды
Длительная терапия системными ГКС (ежедневно или через день) обычно
используется для контроля тяжелой персистирующей БА, однако ее применение
ограничено риском существенных нежелательных эффектов. Следует отметить,
что терапевтический индекс (соотношение искомый эффект/нежелательный
эффект) при длительном лечении БА ингаляционными ГКС всегда выше, чем при
длительной пероральной или парентеральной терапии ГКС. Ингаляционные ГКС
более эффективны, чем системные ГКС, принимаемые через день.
При длительной терапии ГКС, следует помнить, что нежелательные
системные эффекты при пероральном приеме препарата бывают реже, чем при
парентеральном введении. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как
преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают
минимальным
минералокортикоидным
эффектом,
относительно
коротким
периодом
полувыведения
и
нерезко
выраженным
действием
на
поперечнополосатую мускулатуру. В большинстве случаев при длительной
терапии пероральные ГКС можно назначать один раз в сутки, утром, ежедневно
или через день. Как правило, это позволяет достичь адекватного контроля БА и
свести к минимуму их нежелательные системные действия. Только при очень
тяжелой БА может потребоваться ежедневный пероральный прием высоких доз
ГКС или даже прием два раза в сутки.
Нежелательные системные эффекты при длительной пероральной или
парентеральной терапии ГКС включают остеопороз, артериальную гипертензию,
диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, ожирение, истончение кожи с
образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечную
слабость. Больные БА, длительно получающие системные ГКС, должны получать
превентивную терапию по поводу остеопороза.
Рекомендуется соблюдать осторожность и тщательно контролировать
состояние и в тех случаях, когда системные ГКС назначаются больным БА,
которые
страдают
также
туберкулезом,
паразитарными
инфекциями,
остеопорозом, глаукомой, диабетом, тяжелой депрессией или язвенной болезнью.
Если у больного, длительно принимающего пероральные ГКС для лечения БА,
присутствуют остаточные рентгенологические признаки неактивного туберкулеза,
ему нужно назначить химиопрофилактику изониазидом.
Описаны случаи герпетических инфекций с летальным исходом во время
приема системных ГКС среди пациентов, в прошлом болевших герпесом (даже в
47
легкой форме). Если пациент контактировал с больным ветряной оспой,
необходимо подумать о следующих мероприятиях: отмена системных ГКС,
назначение противогерпетического иммуноглобулина, а если у больного
развиваются характерные для ветряной оспы высыпания, то, вероятно, и о терапии
ацикловиром. Пероральные ГКС также повышают восприимчивость больных к
инфицированию опоясывающим лишаем (герпесом) и при появлении признаков
этой инфекции надо предпринимать те же мероприятия, что и при
генерализованной ветряной оспе.
(Торговые названия и формы выпуска ГКС приведены в приложении 5.1)
Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия
Точный механизм действия кромогликата натрия и недокромила натрия
полностью не установлен, хотя эти НПВП дозозависимым образом частично
подавляют lgE-опосредованное высвобождение медиаторов из тучных клеток, а
также оказывают клеточно-селективный и медиаторно-селективный супрессивный
эффект на другие клетки воспалительного ряда (макрофаги, эозинофилы,
моноциты). Есть предположение, что эти препараты ингибируют хлорные каналы
клеток-мишеней, по другим данным – препятствуют входу Ca
++
в клетку.
Кромогликат натрия или недокромил натрия можно назначать для
профилактики приступов бронхиальной обструкции при легкой персистирующей
БА. Эти препараты подавляют раннюю и позднюю фазы бронхиальной
обструкции, вызванной аллергенной стимуляцией, а также острый бронхоспазм
при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха и двуокиси серы.
Кромогликат натрия
уменьшает выраженность симптомов и частоту обострений,
однако, его положительное влияние на неспецифическую гиперреактивность
дыхательных путей не доказано.
Недокромил натрия
улучшает симптоматику и
показатели функции внешнего дыхания, а также уменьшает неспецифическую
гиперреактивность дыхательных путей, хотя этот препарат менее эффективен, чем
ингаляционные ГКС
.
Невозможно заранее предсказать дадут ли эффект эти препараты при
лечении конкретного пациента. Для определения эффективности первый раз их
обычно назначают пробным курсом в течение 4–6 недель.
Кромогликат натрия и недокромил натрия вызывают минимальные
нежелательные эффекты, например, иногда при их вдыхании возникает кашель.
(Торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.7)
Метилксантины
Из препаратов этой группы для лечения БА рекомендуется использовать
теофиллин замедленного высвобождения и аминофиллин. Теофиллин –
бронхолитик,
обладающий
также
противовоспалительным
эффектом.
Бронхорасширяющее действие теофиллина может быть обусловлено подавлением
48
активности фосфодиэстеразы и наблюдается при высоких концентрациях
препарата (более 10 мг/л), в то время как его противовоспалительный эффект
реализуется
через
неизвестный
механизм
и
возникает
при
меньших
концентрациях (5–10 мг/л). В малых дозах теофиллин незначительно влияет на
хронический воспалительный процесс в дыхательных путях при БА.
Длительный прием теофиллина замедленного высвобождения эффективно
контролирует симптомы БА и улучшает функцию внешнего дыхания. Он обладает
большой продолжительностью действия, и поэтому его целесообразно применять
для контроля ночных симптомов, которые сохраняются, несмотря на лечение
другими препаратами. Теофиллин применяют также в качестве дополнительного
бронхолитика у больных с тяжелой БА. При этом он, как правило, менее
эффективен, чем ингаляционные β
2
-агонисты длительного действия, однако
представляет собой более дешевую альтернативу.
В высоких дозах (10 мг/кг массы тела в сутки или более) теофиллин может
вызвать значительные нежелательные эффекты. Самыми частыми и рано
возникающими нежелательными явлениями являются симптомы со стороны ЖКТ
– тошнота и рвота. Теофиллиновая интоксикация может проявляться судорогами и
даже привести к летальному исходу, причем без предшествующих признаков
гиперстимуляции центральной нервной системы. Нежелательные реакции со
стороны сердечно-легочной системы включают тахикардию, аритмии, иногда
перевозбуждение дыхательного центра.
Как правило, при концентрациях препарата в сыворотке до 15 мкг/мл
серьезные токсические эффекты не возникают. Индивидуальная потребность
больных в препарате может варьировать, но общая тактика при длительной
терапии теофиллином заключается в поддержании сывороточной концентрации
теофиллина в пределах 5-15 мкг/мл (28–85 мкМ/мл). В начале лечения большими
дозами теофиллина (10 мг/кг массы тела в сутки или более), а также в процессе
лечения рекомендуется регулярно мониторировать сывороточные концентрации
теофиллина. При приеме меньших доз препарата мониторинг рекомендуется
проводить, если у больного появляются побочные реакции или когда возникают
состояния, изменяющие метаболизм теофиллина (лихорадка, беременность,
болезни печени, застойная сердечная недостаточность), а также при приеме таких
лекарств, как циметидин, хинолоны и макролиды.
(Торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.9)
Ингаляционные β
2
-агонисты длительного действия
Ингаляционные β
2
-агонисты подразделяются на препараты короткого и
длительного действия. Первые имеют продолжительность действия от 4 до 6
часов. В таблице 3 сравниваются начало и продолжительность действия
различных ингаляционных β
2
-агонистов.
Ингаляционные
β
2
-агонисты
длительного
действия
обладают
бронхорасширяющей активностью, которая продолжается не менее 12 ч. Они
49
расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоцилиарный клиренс,
уменьшают сосудистую проницаемость и могут подавлять высвобождение
медиаторов из тучных клеток и базофилов. Исследования биоптатов показывают,
что при продолжительном лечении ингаляционными β
2
-агонистами длительного
действия признаки хронического воспаления в дыхательных путях у больных БА
уменьшаются. Лечение ингаляционными β
2
-агонистами длительного действия по
бронхорасширяющему эффекту сопоставимо с пероральной терапией или
превосходит ее. Кроме того, ингаляционные β
2
-агонисты длительного действия
обеспечивают длительную (более 12 ч) защиту от факторов, приводящих к
бронхоконстрикции.
Таблица 3. Начало и продолжительность действия ингаляционных β
2
-агонистов
Начало действия
Продолжительность действия
короткая
длительная
Быстрое
Фенотерол
Пирбутерол
Прокатерол
Сальбутамол (альбутерол)
Тербуталин
Формотерол
Медленное
Сальметерол
Когда стандартные начальные дозы ингаляционных ГКС не позволяют
достичь контроля БА, назначают ингаляционные β
2
-агонисты длительного
действия, причем их прием всегда должен сочетаться с приемом ингаляционных
ГКС. Включение сальметерола или формотерола в схему лечения больных, у
которых БА не удается контролировать ингаляционными ГКС, позволяет достичь
лучшего контроля заболевания, чем просто увеличение дозы ингаляционных ГКС
в 2 раза. В таких случаях более удобно использовать ингаляторы с
фиксированными комбинациями препаратов (флютиказона пропионат плюс
сальметерол, будесонид плюс формотерол, см. приложение 5.3). Это повышает
вероятность того, что назначения будут выполнены, обеспечивает одновременное
введение β
2
-агониста длительного действия и ГКС и является выгодным
экономически, так как комбинации обычно менее дорогостоящи, чем каждый
препарат по отдельности.
Ингаляционные β
2
-агонисты длительного действия можно применять также
для профилактики бронхоспазма, спровоцированного физической нагрузкой.
Продолжительность расширения бронхов и защиты от действия факторов,
вызывающих бронхоспазм, при применении сальметерола и формотерола
одинакова, однако между ними существуют фармакологические различия.
Формотерол имеет более быстрое начало действия, чем сальметерол, что делает
его подходящим как для купирования симптомов, так и для их профилактики.
При ингаляционном введении β
2
-агонисты длительного действия вызывают
меньше нежелательных системных эффектов (таких как стимуляция сердечно-
50
сосудистой системы, тремор скелетных мышц и гипокалиемия), чем при
пероральном приеме.
(Торговые названия и формы выпуска приведены в приложении 5.2)
Пероральные β
2
-агонисты длительного действия
Пероральные
β
2
-агонисты
длительного
действия
(сальбутамол
или
тербуталин длительного действия, а также бамбутерол, пролекарство, которое в
организме превращается в тербуталин) расслабляют гладкую мускулатуру
бронхов, усиливают мукоцилиарный клиренс, снижают проницаемость сосудов и
могут модулировать высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.
Пероральные β
2
-агонисты длительного действия могут быть полезными для
контроля ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнение к
ингаляционным ГКС, если стандартные дозы последних не обеспечивают
достаточного контроля ночных симптомов. Бамбутерол столь же эффективен, как
и сальметерол в лечении БА у больных, плохо отвечающих на монотерапию
низкими дозами ингаляционных ГКС, хотя чаще вызывает нежелательные
эффекты.
Возможные нежелательные эффекты включают стимуляцию сердечно-
сосудистой системы (ССС), тревогу и тремор скелетной мускулатуры и могут
потенцироваться приемом теофиллина.
Антилейкотриеновые препараты
Антилейкотриеновые
препараты
представляют
собой
новый
класс
противоастматических средств, к которым относятся антагонисты рецепторов к
цистеинил-лейкотриену (цисЛТ1) (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст) и
ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон).
Ингибиторы 5-липооксигеназы подавляют синтез всех лейкотриенов.
Антагонисты рецепторов лейкотриена блокируют цисЛТ1-рецепторы гладкой
мускулатуры бронхов и других клеток и тем самым угнетают эффекты цистеинил-
лейкотриенов, которые высвобождаются из тучных клеток и эозинофилов. Эти
механизмы уменьшают бронхоконстрикцию, индуцированную аллергенами,
физической нагрузкой и двуокисью серы. Кроме того, есть данные о некотором
противовоспалительном действии этих препаратов.
Клинические исследования показали, что антилейкотриеновые средства
обладают слабым и нестойким бронхорасширяющим эффектом, уменьшают
выраженность симптомов, улучшают функцию внешнего дыхания и уменьшают
число обострений БА. Их эффективность ниже, чем у ингаляционных ГКС.
Использование антилейкотриеновых препаратов в качестве дополнения к лечению
позволяет снизить дозы, но не заменить ингаляционные ГКС у больных с
умеренной и тяжелой БА. Однако в качестве дополнительного компонента
терапии эти средства менее эффективны, чем ингаляционные β
2
-агонисты