Файл: Калинченко С.Ю. - Транссексуализм. Возможности гормональной терапии.pdf

Основа методики гормонально-терапевтического мониторинга с использованием иммуно-ферментного 

определения гормонов в плазме крови состоит в следующем:

—   определение базального уровня спектра гормонов в плазме крови (иммуноферментный метод): ЛГ, 

ФСГ, эстрадиола, тестостерона, 17-ОПК, кортизола, пролактина;

— выявление динамических изменений и соотношений показателей тестостерона, ЛГ при проведении 

андрогенотерапии. Препарат Сустанон-250 вводился однократно в дозе 250 мг. Концентрацию тестостерона в 
плазме крови измеряли непосредственно перед введением препарата, через 1 день, через 1, 2, 3, 4 нед. после 
введения препарата. Определение концентрации препарата осуществляли методом иммуноферментного анализа 
с использованием наборов и в соответствии со стандартами ВОЗ. Согласно описанию методики и применяемых 
реактивов,   точность   определения   концентраций   этим   способом   при   проведении   3-летних   исследований 
составляет ±15 %. Всего было обследовано 65 больных.

Цель проводимого исследования состояла в следующем:
—      выявить усредненную   временную  зависимость  концентрации  тестостерона  в  плазме  крови  после 

однократного введения масляного раствора пролонгированного препарата тестостерона — Сустанона-250 (в дозе 
250 мг);

—       выделить   различные   группы   больных   в   соответствии   с   динамикой   снижения   концентрации 

тестостерона в плазме крови;

—       в   соответствии   с   показанными   закономерностями   обосновать   необходимость   мониторинга 

концентрации тестостерона в начале андрогенотерапии.

 
В свою очередь, это способствует оптимальной кратности введения андрогенов у каждого конкретного 

больного, что помогает максимально избежать нежелательных побочных эффектов в результате передозировки 
препарата либо вследствие резкого падения концентрации тестостерона.

На рис. 5 представлено распределение обследованных больных по значениям концентрации тестостерона 

через разные промежутки времени после введения препарата.

На этих гистограммах по оси абсцисс отложены значения концентрации тестостерона, по оси ординат — 

число больных. Каждый столбец гистограммы своим основанием покрывает интервал значений концентрации на 
оси абсцисс. Высота столбца (по оси ординат) соответствует числу больных, у которых концентрация тестос-
терона лежит в этом интервале концентраций. Там же обозначены для каждой гистограммы среднее значение 
концентрации и интервал в одну стандартную ошибку измерения (15 %) влево и вправо от среднего значения.

Зависимость   концентрации   тестостерона   от   времен   каждого   конкретного   больного   может   быть 

представлена   в   виде   плавной   кривой   на   графике   (рис.   6).   Однако   такое   представление   является   довольно 
условным из-за низкой точности измерения концентраций тестостерона применяемым методом (±15 %) и малого 
числа измерений.

Построение   графиков   проводили   путем   проведения   плавной   кривой   по   5   точкам,   соответствующим 

времени (1 день, 1, 2, 3 и 4 нед.) после введения препарата. Способ проведения такой кривой не слишком сильно 
влияет   на   точность   построения   из-за   низкой   точности   самих   результатов   измерения.   При   компьютерной 
обработке   важно,   например,   рекомендовать   квадратичную   интерполяцию   по   трем   соседним   точкам   или   с 
применением полиномов более высокой степени.

 
Затемненным фоном обозначена область, внутри которой концентрация отличается от средней по всем 

обследованным больным не более чем на 1 стандартную ошибку измерения (±15 %). Для построения графиков 
выбирались данные, в основном значительно отличающиеся от средних величин.

Представленные   данные   показывают   следующее.   Характерный   вид   кривых   на   рис.   6   может   быть 

существенно различным для разных больных. Примером этого являются кривые № 10 и 2.

 
Кривая № 10 лежит выше верхней границы области с отклонением в 1 стандартную ошибку измерения от 

средних концентраций, в то время как кривая № 2 лежит ниже этой области.

Кривая   №   7   демонстрирует   резкое   падение   концентрации   в   1-ю   неделю   после   введения   препарата. 

Кривые   №   18   и   13,   наоборот,   показывают   практическое   постоянство   концентрации   в   1-ю   неделю.   Однако, 
учитывая низкую точность измерения концентрации (±15 %), следует признать, что различия характера кривых 
на  рис.   6   не   могут   считаться  бесспорными.  Скорее  их  можно  считать  косвенным   подтверждением   того,   что 
зависимость концентрации тестостерона от времени после введения препарата не может описываться универ-
сальной для всех больных кривой, а имеет индивидуальный для каждого больного характер.

129

Более достоверное подтверждение этого факта следует из анализа гистограмм на рис. 5. Гистограммы А, 

Б, В, соответствующие времени 1 день, 1 и 2 нед. после введения препарата, показывают измеренные значения 
концентраций   и   группируются   в   области   среднего   значения.   При   этом   число   измерений,   отличающихся   от 
среднего значения менее чем на 1 стандартную ошибку измерения, составляет 85 % для гистограммы Б, 88 % для 
гистограммы В.

Гистограмма Г, соответствующая 3 нед. после введения препарата, показывает, что 89 % группируется в 

узком диапазоне вблизи среднего значения, однако имеется группа, включающая в себя 11% измерений, для 
которых показатели существенно ниже среднего значения.

Гистограмма Д, соответствующая 4 нед. после введения препарата, показывает, что всего 43 % измерений 

лежит   рядом   со   средним   значением   (ближе,   чем   на   1   стандартную   ошибку   измерения).   57   %   измерений 
отличается от среднего значения более чем на 1 стандартную ошибку измерения.

Эти   результаты   показывают,   что   при   большом   времени   после   введения   препарата   (3—4   нед.) 

наблюдается значительный разброс результатов измерения концентрации для разных больных. Их отклонения от 
средней концентрации могут в несколько раз превышать 1 стандартную ошибку измерения.

Таким   образом,   при   большом   времени   после   введения   препарата   (3-4   нед.)   использование   уни-

версальной, усредненной зависимости концентрации от времени приводит к значительным ошибкам в оценке 
концентрации тестостерона, что чревато возникновением грубых ошибок в дозировке при повторном введении 
препарата.   Выходом   из   этого   положения   следует   признать   необходимость   предварительного   измерения   для 
каждого   больного   индивидуальной   зависимости   концентрации   тестостерона   от   времени   после   введения 
препарата и использование этой зависимости при дальнейшем лечении больного.

Следует отметить следующее обстоятельство. Методом, позволяющим абсолютно достоверно разделить 

эффект   воздействия   введенного   извне   тестостерона,   является   использование   радиоактивной   метки,   которой 
помечается   введенный   извне   препарат.   С   другой   стороны,   примененный   нами   метод   дает   представление   об 
изменении динамики суммарного (эндогенного и введенного извне) тестостерона, что обеспечивает достаточно 
высокую достоверность конечных результатов.

3.3.1.1. Эффекты андрогенотерапии при Ж/М-транссексуализме

Мы   наблюдали   450   больных   Ж/М-транссексуализмом.   У   50   больных   было   проведено   полное 

гормональное   обследование.   Все   больные   получали   андрогенотерапию   сроком   от   1   мес.   до   4   лет   и   были 
разделены на две группы: 1-я группа — больные, которым не была проведена хирургическая смена пола; 2-я 
группа — больные с хирургической сменой пола или на различных ее этапах. Необходимо отметить, что 2-я 
группа  была неоднородна  и  в  свою  очередь  была разделена  на  две  подгруппы:  больные,  которым  проведена 
односторонняя овариэктомия, и больные с двусторонней овариэктомией.

Все   пациенты   получали   пролонгированный   препарат   Сустанон-250,   который   вводили   в   дозе   1   мг 

внутримышечно 1 раз в 2-5 нед.

Эффект от введения андрогенов начинал проявляться уже через 2-3 нед. после 1-й инъекции препарата: 

значительно усиливалось либидо, повышалась физическая активность, происходило огрубение голоса, начинало 
появляться оволосение на верхней губе (рис. 7).

 
Прекращение менструальной функции происходило в сроки от 1 до б мес. (60 % — после 1-й инъекции, 

20 % — после 5-6-й инъекции), хотя при адекватно подобранной дозе менструации должны прекращаться после 
1-й инъекции.

У 8 пациентов через б мес. после начала терапии мы наблюдали гипертрофию клитора до 4-5 см (рис. 8).
Через   год   после   начала   приема   андрогенов   у   всех   пациентов   с   Ж/М-трансексуализмом   отмечались 

хорошие вирилизирующий и маскулинизирующий эффекты: увеличение мышечной массы, рост волос на лице и 
теле, увеличение размеров ноги (это связано с анаболическим действием андрогенов на мышечную ткань). У ряда 
пациентов   отмечается   значительное   уменьшение   грудных   желез,   позволяющее   в   дальнейшем   обойтись   без 
мастэктомии. (Рис. 9)

Было   отмечено,   что   нет   различий   в   дозе   получаемого   препарата,   что   отражается   в   сохранении 

индивидуального срока введения препарата (все пациенты получают 1 мл, содержащий 1 мг активных веществ в 
виде   эфиров   тестостерона)   до   и   после   реконструктивной   операции,   т.  е.   удаление   одного   или   даже   обоих 
яичников   не   изменяет   чувствительности  рецепторов  к   анд-рогенам,   что  объясняется   тем,   что  введение   анд-
рогенов еще до операции «отключает» функцию яичников.

У   2   пациентов,   которым   была   произведена   двусторонняя   овариэктомия,   мы   наблюдали   развитие 

тяжелого   посткастрационного   синдрома,   трудно   поддающегося   лечению,   который   сопровождался   слабостью, 
головной  болью, отечностью, снижением настроения,  ощущениями жара,  озноба и  перебоев  в работе сердца, 
колебаниями   артериального   давления.   Необходимо   отметить,   что   у   этих   пациентов   андрогенотерапия   не 
проводилась до операции, а назначение ее после операции, уже 

Рис. 7. Пациент С., 30 лет. На фоне андрогенотерапии отмечается увеличение мышечной массы, рост 

волос на лице, туловище, конечностях, исчезновение жировой ткани в области живота и бедер. Гипертрофия 

клитора. Грудные железы удалены (мастэктомия)

при развитии тяжелых симптомов посткастрационного синдрома, не позволило полностью норма-

лизовать состояние пациентов.

Рис. 8. Пациент С., 30 лет, гипертрофия клитора до 6 см
Рис. 9- Значительное уменьшение грудных желез через год андрогенотерапии в большой дозе

В   связи   с   этим   мы   рекомендуем   начинать   андрогенотерапию   до   проведения   хирургической 

реконструктивной операции, включающей овариэктомию, а также проводить удаление только одного яичника во 
избежание развития тяжелого пост-кастрационного синдрома.

Отяжеляющим   фактором   неблагоприятного   течения   послеоперационного   периода   является   возраст 

больных.   Так,   у   2   больных   (38   и   42   года)   на   протяжении   5-6   мес.   после   гистерэктомии   и   односторонней 
овариэктомии, несмотря на проводимое лечение андрогенами (1 инъекция в 3 нед., уровень тестостерона через 3 
нед.   12-14   нмоль/л,   что   соответствует   нижней   границе   нормы   для   мужчин),   мы   наблюдали   клиническую 
картину, сходную с посткастрационным синдромом.

Таким образом, лечение Ж/М-транссексуализма, как гормональное, так и хирургическое, необходимо 

начинать как можно раньше.

У 30 больных Ж/М-транссексуализмом, находящихся на андрогенотерапии, мы определяли изменение в 

крови  уровня  тестостерона  после однократной  инъекции 1   мл  Сустанона-250   на  протяжении  4  нед.  В 80  % 
случаев снижение уровня тестостерона наблюдалось через 3,5 нед., у 3 больных через 14 дней после инъекции

I мл Сустанона уровень тестостерона был ниже
II   нмоль/л   (при   норме   для   мужчин   13-33   нмоль/   л),   что   сопровождалось   слабостью,   повышенной 

утомляемостью,   снижением   настроения   и   физической   активности.   Этим   пациентам   было   рекомендовано 
введение препарата 1 раз в 2 нед. У 3 больных уровень тестостерона ниже нормальных показателей снизился 
только к концу 5-й недели, в дальнейшем им было рекомендовано вводить препарат 1 раз в 5 нед. для снижения 
риска возникновения побочных эффектов, связанных с передозировкой препарата. Наиболее частым побочным 
эффектом, связанным с передозировкой препарата является угревая сыпь на лице, спине. (Рис. 10).

Рис. 10. Угревая сыпь на фоне передозировки «Сустанона-250»

Таким образом, данное наблюдение показывает необходимость индивидуального подхода к назначению 

гормонотерапии, которую следует подбирать под контролем уровня тестостерона в плазме крови.

3.3.2.   Влияние андрогенотерапии на эритропоэз

Пациенты с Ж/М-транссексуализмом в рамках лечения основного заболевания получают пожизненную 

заместительную   терапию   большими   дозами   андрогенов.   Андрогенотерапия   осуществляется   с   целью 
приобретения черт (конституциональных, психических), свойственных представителям противоположного пола, 
а   после   двусторонней   овариэктомии   по   поводу   смены   пола   предотвращает   в   т.   ч.   развитие   остеопороза   и 
проявлений посткастрационного синдрома [Lips Р. ее а!., 1996; V

AN

 Kesteren Р . е1 а!., 1996; Gоh Н. Н. е[ а!., 1997; 

Миланов И. О. и др., 1999; Калинченко С. Ю. и др., 2000].

Большие дозы андрогенов вводятся в виде препаратов тестостерона — Омнадрен-250 и Сустанон-250, 

содержащих 4 различных эфира тестостерона: пропионат, фенилпропионат, капронат и изокапронат. Входящие в 
состав   препаратов   эфиры   тестостерона   обладают   различной   скоростью   всасывания   и   выведения,   что 
обеспечивает быстрый и длительный (до 4 нед.) эффект после однократной инъекции: тестостерона пропионат 
действует в течение 1 сут, действие тестостерона фенилпропио-ната и изокапроната начинается через 24 ч после 
инъекции и продолжается до 2 нед. Назначают по 1 мл внутримышечно 1 раз в 2-4 нед.

В первые дни после инъекции Сустанона-250 или Омнадрена-250 происходит повышение тестостерона 

выше супрафизиологического уровня, что может обусловливать ряд побочных эффектов лечения препаратами 
тестостерона: повышение гемоглобина, эритроцитов и гематокрита. За счет прямого воздействия на костный мозг 
и активации синтеза эритропоэтина в почках тестостерон стимулирует эритропоэз.

Костный мозг взрослого человека вырабатывает около 2,3 млн эритроцитов каждую секунду, или 138 млн 

каждую   минуту.   Этот   процесс   (эритропоэз)   регулируется   гликопротеиновым   гормоном   —   эритропоэтином 
(ЭПО),   который образуется  в  почках  и  циркулирует   в  крови  в  концентрации  примерно  1/100   большинства 
других гормонов [Lappin Т., 2003].

Поступая в костный мозг, ЭПО связывается с эритроидными предшественниками (БОЕ-Э и КОЕ-Э), 

которые   имеют   рецепторы   для   ЭПО   (ЭПО-Р)   на   своей   поверхности.   Когда   ЭПО   связывается   со   своими 
рецепторами на БОЕ-Э-клетках, они пролиферируют в КОЕ-Э, которые исключительно чувствительны к ЭПО. 
Проэритробласты   пролиферируют   и   дифференцируются   в   эритробласты,   а   последние   —   в   нормобласты   и 
ретикулоциты, которые созревают и, становясь эритроцитами, поступают в циркулирующую кровь [Lappin  Т., 
2003].

Главной   функцией   системы   ЭПО/ЭПО-Р   является   регуляция   эритропоэза   посредством   продукции 

гормона   в   почках,   поступления   его   в   циркуляцию   крови   и   связывания   со   специфическими   ЭПО-Р   на 
эритроидных   предшественниках   костного   мозга.   Результатом   этой   эндокринной   функции   ЭПО   является 
образование эритроцитов в соответствии с потребностями организма в кислороде [Павлов А. Д., 2003].

Действие  ЭПО-Р   хорошо изучено  в  эритроидных  клетках,   и  традиционно  существовало  мнение,   что 

ЭПО действует только на эти клетки. Однако совсем недавно стало ясно, что ЭПО-Р экспрессируется во многих 
органах и тканях, включая головной мозг, сердце, эндотелий, матку, яичники, яйцеводы и тестикулы [Dame С., 
Моlineux  С.   ее   а!.,   2003].   В   частности,   предполагается,   что   ЭПО-Р   может   быть   необходим   и   для 

функционирования   нейронов   [Siren  А.  L.,  Fratelli  М.,   Вrines  М.   е[   а!.,   2001].   Хотя   исследования   в   этом 
направлении   только   начались,   становится   все   более   очевидным,   что   эритроидные   клетки   не   единственные 
мишени ЭПО.

Таким образом, существует, вероятно, три различные системы действия ЭПО:       
эндокринная гормональная система, в которой ЭПО действует как гормон (он вырабатывается в одной 

ткани и транспортируется в плазме к ткани-мишени);

паракринная система, где клетки вырабатывают ЭПО, который связывается с рецептором на смежных 

клетках;

аутокринная система, в которой сама клетка вырабатывает и использует ЭПО [Павлов А. д., 2003].
 
Клинически   доказано,   что  андрогены   стимулируют   эритропоэз  [Linman  J.W,   1975],   а  также  активно 

воздействуют на процессы свертывания крови, усиливая тромбообразование и агрегацию эритроцитов [Бороян Р. 
г., 1999].

В   ЭНЦ   РАМН   у  73   пациентов  с  женским  транссексуализмом,   получающих  ЗГТ   Омнадреном-250   и 

Сустаноном-250 1 раз в 1-3 нед., были исследованы гемодинамические показатели. У 25 пациентов наблюдалось 
повышение уровней гемоглобина, эритроцитов, гематокрита выше верхней физиологической нормы мужчин и 
факторов фибринолиза, что ведет к гиперкоагуляции. Средние значения у данных пациентов составили: НЬ 163 
г/л, Эр 5,12х1012/л,Н1:48,9%.

Влияние  андрогенотерапии  на  гемодинамические  показатели  было  показано также  при  обследовании 

пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом типа 1, находившихся 
на программном бикарбо-натном гемодиализе. Для коррекции анемии пациенты получали эритростим в дозе 
8000±2000 ед. в неделю, и, учитывая наличие выраженного дефицита тестостерона, им назначали Сустанон-250 в 
дозе 1,0 мл 1 раз в 2 нед. в течение 3 мес. Через 1,5 мес. на фоне терапии андрогенами удалось снизить дозу 
эритростима до 2000 ед. в неделю. Коррекция анемии при ЗГТ тестостероном реализуется через стимуляцию 
синтеза ЭПО,  а также действие на андрогенчувствительные ЭПО-Р в красном ростке костного мозга. Также 
нельзя   исключить   конверсию   тестостерона   в   эстрогены,   которые   имеют   самостоятельное   стимулирующее 
влияние   на   красный   росток   КОСТНОГО   мозга   [Лепетухин   А.   Е.,   Калинченко   С.   Ю.,   Кварацхелия   М.   В., 
Гончаров Н. П., 2003].

Таким   образом,   контроль   данных   показателей   является   обязательным   во   время   проведения 

андрогенотерапии. Большинство авторов рекомендуют снижение дозы препарата при уровне гематокрита 51 % и 
полную отмену андрогензаместительной терапии при уровне гематокрита выше 54 % [Drinka Р. J., Jосhеn А.  I., 
Сuisineir  М.   е1   а!.,   1995].   Мы   надеемся,   что  с   появлением   новых  безпиковых  андрогенных   препаратов  этот 
побочный эффект будет невилирован.

3.3.3  Андрогенотерапия и инсулинорезистентность

Инсулинорезистентность   (ИР)   —   это   снижение   действия   инсулина   в   тканях   и   органах.   При   ИР 

снижается биологический ответ на физиологическую концентрацию инсулина [Мillег D.,  Flier  J.,  1991]. В ряде 
случаев, при создании определенных условий, инсулин теряет способность к проявлению своего влияния под 
воздействием различных факторов, таких как снижение физической активности, ожирение, инфекции, травмы, 
стресс,   злоупотребление   алкоголем,   снижение   кровоснабжения   мышц,   повышение   уровня   контринсулярных 
гормонов и других внутренних и внешних факторов.

Предрасположенность к ИР — это исторически сложившийся механизм адаптации организма человека к 

изменению внешних условий для поддержания энергетического баланса и нормального функционирования всех 
органов и систем. Для объяснения этой генетической предрасположенности к ИР  J.  Nееl  в 1962 г. выдвинул 
теорию «бережливого генотипа». Согласно этой теории, организм человека во времена благополучия и достатка в 
питании накапливал жиры и углеводы, а в периоды дефицита пищи сохранял нормогликемию и более экономно 
расходовал энергию за счет снижения уровня утилизации глюкозы в мышечной ткани, усиления глюконеогенеза 
и   липогенеза.   Таким   образом,   ИР   способствовала   выживанию   человека   в   периоды   голода.   ИР   в   течение 
определенного времени поддерживает организм в состоянии между здоровьем и болезнью. Гален называл это 
«третьим» состоянием организма. Однако в настоящее время в условиях гиподинамии и хронического перееда-
ния   жиров,   при   наличии   других   неблагоприятных   факторов   этот   механизм   становится   патологическим   и 
приводит к развитию сахарного диабета типа 2, артериальной гипертензии, атеросклероза [Himsworth Н., 1936; 
Wаггаm J а!., 1990; Rеаvеm G., 1988].

ИР развивается в результате дефекта рецепторов к инсулину, нарушения транспорта глюкозы в клетку на 

пострецепторном   уровне   и   изменения   внутриклеточного   метаболизма   глюкозы.   Эти   изменения   могут   быть 
вызваны   нарушением   активности   фермента   тирозинкиназы,   действием   молекул   —   транспортеров   глюкозы, 
реакций   фосфорилирования   и   дефосфорилирования,   ферментов,   участвующих   в   гликогенном   и   липидном 
синтезе.

ИР развивается в скелетной мускулатуре, жировой ткани и печени. Причем снижение чувствительности 

к инсулину неодинаково в различных тканях. При снижении чувствительности к инсулину в клетках печени и 
поджелудочной железы значительно повышается его уровень в крови, в то время как ИР в мышечной ткани 
вызывает значительно меньший подъем уровня инсулина. Однако при СПКЯ чувствительность к инсулину в 
андрогенпродуцирующих структурах яичников и надпочечников при этом не меняется, а выработка мужских 
половых гормонов в ответ на гиперинсулинизм возрастает, что усугубляет клинику гиперандрогении [Чазова И. 
Е., Мычка В. Б., 2003].