Файл: Калинченко С.Ю. - Транссексуализм. Возможности гормональной терапии.pdf

что ими  в 1939  г. была  получена Нобелевская премия.  В течение  2  лет  с момента  открытия тестостерона  в 
клинической   практике   было   получено   несколько   его   модификаций.   Эти   открытия   послужили   основой   к 
проведению широкомасштабных экспериментальных и клинических исследований по применению препаратов 
этого гормона для лечения различных андрогендефицитных состояний.

 
Начальные   попытки   назначения   кристаллического   тестостерона   внутрь   не   привели   к   желаемым 

клиническим   эффектам,   что   было   связано   с   его   низкой   биодоступностью   вследствие   инактивации 
микросомальными ферментами при первичном прохождении через печень. Первыми нашедшими клиническое 
применение   препаратами   тестостерона   стали   его   жирнокислые   эфиры,   растворенные   в   масле   и   вводимые 
внутримышечно   (тестостерона   пропионат   и   др.).   Было   установлено,   что   ежедневные   инъекции   масляных 
растворов тестостерона сопровождались частым развитием местных осложнений. Это обстоятельство повлекло 
за   собой   разработку   пролонгированных   препаратов,   включавших   сбалансированные   комбинации   эфиров 
тестостерона с коротким, средним и длительным периодом полувыведения.

Для   применения   в   медицинской   практике   в   настоящее   время   применяют   различные   производные 

тестостерона, получаемые синтетическим путем. Препараты тестостерона различаются по химической структуре, 
способам введения и продолжительности действия.

Среди химически модифицированных аналогов тестостерона выделяют несколько групп препаратов:
—   17-гидроксилированные и 17-алкилированные производные тестостерона (метилтестостерон);
—  препараты со структурным изменением стероидного кольца (провирон);
—  эфиры тестостерона (Сустанон-250, Андриол, Небидо).
На протяжении некоторого времени широко применялись такие пероральные андрогенные препараты, 

как   флуоксиместеролон   и   метилтестостерон.   Однако   эти   препараты   являются   17-а-алкилированными 
соединениями, обладающими серьезными побочными эффектами — токсическим и канцерогенным влиянием на 
печень, а также негативным действием на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и 
снижение   уровня   антиатерогенных   липопротеинов).   В   связи   с  этим   применение   17-а-алкилированных 
производных тестостерона в клинической практике было прекращено.  Однако в некоторых странах, в т. ч. и в 
России, данные препараты до сих пор производятся и используются.

Имеющиеся   в   настоящее   время   в   клинической   практике   препараты   тестостерона   различаются   по 

следующим показателям (табл. 16):

—   химическая структура;
—   продолжительность действия (короткодействующие, пролонгированные);
—   способы введения;
—  фармакокинетические свойства.
Внутримышечные   инъекции  эфиров   тестостерона   являются   классическим,   наиболее   широко 

применяемым методом заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных в прошлом 
эфира тестостерона — тестостерона ципионат и тестостерона энантат — имеют похожую фармакокинетику. При 
внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное 
русло. В течение первых 2-3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических 
цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 нед., опускаясь ниже нормальных значений. В 
связи с этим большое значение имеет определение пиковой и минимальной концентраций уровня тестостерона. 
Это особенно актуально для мужчин в возрасте старше 65 лет, поскольку метаболический клиренс тестостерона 
снижается с возрастом, что необходимо учитывать при подборе соответствующей дозы. Пиковую концентрацию 
необходимо

измерять через 1-3 дня после инъекции препарата, минимальный уровень концентрации — непосредс-

твенно перед каждой последующей инъекцией.

Такой же эффект наблюдается и при введении наиболее популярных сейчас препаратов, содержащих 

смесь   эфиров   разной   длительности   действия   (Сустанон,   Омнадрен).   Это   вызывает   у   пациентов   весьма 
неприятные ощущения, названные «эффектом американских горок» — зависимость настроения и самочувствия 
от резких перепадов уровня тестостерона. Положительной стороной этих препаратов в момент их появления 
являлась   длительность   терапевтического   действия.   Тем   не   менее,  резкие   изменения   в   уровне   тестостерона, 
зачастую   ощущаемые   самим   пациентом   в   виде   подъемов   и   снижения   либидо,   общего   самочувствия, 
эмоционального статуса, являются нежелательными отрицательными качествами данных препаратов.  Следует 
добавить,   что,   несмотря   на   то,   что   некоторые   пациенты   могут   производить   инъекции   самостоятельно, 

большинству необходимо при этом посещать своего врача каждые 2-3 нед. [Dobs  А.  S. ег а!., 1999;  Snyder  Р.J., 
Lawrence D. А., 1980].

 
В   связи   с   этим   большие   надежды   возлагаются   на   новый   препарат   Небидо   фирмы   «Шеринг», 

фармакокинетика которого значительно отличается от других эфиров тестостерона (рис. 3).

Небидо представляет собой тестостерона ундеканоат в инъекциях пролонгированного действия, который 

применяется только 4 раза в год и при этом поддерживает концентрацию тестостерона крови в физиологических 
пределах на протяжении всего периода между инъекциями без патологических повышений и снижений уровня. 
Такое   длительное   терапевтическое   действие   обусловлено   уникальным   сочетанием   молекулярной   структуры 
действующего   вещества,   масляной   основой   и   внутримышечным   введением   препарата,   что   в   совокупности 
позволило   достичь   периода  полувыведения   препарата  продолжительностью  около  90   дней.   После  гидролиза 
тестостерона ундеканоата в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие 
как   сам   по   себе,   так   и   через   свои   основные   метаболиты   —   5-альфа-ди-гидротестостерон   и   эстрадиол, 
обусловливающие полный спектр андрогенной активности. Вместе с тем тестостерона ундеканоат не оказывает 
гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия.

При   применении   Небидо   рекомендуется   использовать   следующую   схему.   После   первой   инъекции 

Небидо, вторую инъекцию большинству пациентов рекомендуется делать через 6 нед. для создания необходимого 
«базового»   уровня   тестостерона.   В   дальнейшем   для   стабильного   поддержания   нормальной   концентрации 
тестостерона достаточно делать инъекции с интервалом в 12 нед. (рис. 4).

118

Повышение концентрации тестостерона, по сравнению с исходным, наблюдается уже на следующий день 

после 1-й инъекции. Физиологический уровень достигается на 3-й день. Контроль концентрации тестостерона в 
крови рекомендуется сделать перед 4-й инъекцией. Уровень тестостерона должен находиться в нижней трети 
нормы. В дальнейшем уровень тестостерона крови достаточно контролировать 1 раз в год, несколько увеличивая 
или сокращая интервалы между инъекциями в зависимости от результата.

В мире препарат применяется с 2004 г., России — с начала 2006 г.
Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона имеют и другие положительные 

моменты.

В   одном   из   недавних   исследований   было   установлено   положительное   влияние   заместительной 

андрогенотерапии   внутримышечными   инъекционными   препаратами   тестостерона   энантата   на   гемопоэз,   что 
является   весьма   важным   клиническим   наблюдением,   актуальным   для   мужчин   старшего   возраста.   В   данном 
исследовании у 25 % (8/32) пациентов, которые получали инъекционные формы андрогенов с интервалом в 2 
нед., показатель гематокрита составил >52 % после 24 нед. лечения по сравнению с 8 % (

2/26

) пациентов, лечение 

которых   проводилось   трансдермальными   препаратами.   Супрафизиологический   уровень   тестостерона, 
достигаемый при применении инъекционных форм тестостерона энантата, может иметь значение при вовлечении 
в процесс стимуляции выработки либо эритропоэтина, либо напрямую клеток-предшественников эритроцитов 
[Тепоvег J. L., 1998].

Из  пероральных препаратов в настоящее время чаще используется андриол (тестостерона ундеканоат). 

Андриол применяется в мире с 1975 г., но в нашей стране он до сих пор остается

 
относительно   новым   препаратом.   Тестостерона  ундеканоат   при   пероральном   применении   вследствие 

своей   высокой   жирорастворимости,   а   также   наличия   специального   растворителя   —   олеиновой   кислоты 
всасывается   с   хиломикронами   через   лимфатическую   систему   тонкой   кишки,   откуда   поступает   в   грудной 
лимфатический   проток   и   далее   через  систему  верхней   полой   вены   попадает   в   системный   кровоток.   Таким 
образом,   достаточное   количество   тестостерона   не   подвергается   первичному   печеночному   метаболизму,   а 
следовательно, инактивации в печени, за счет чего в системном кровотоке быстро достигаются терапевтические 
концентрации тестостерона.

Тестостерона   ундеканоат   при   пероральном   применении   хотя   и   менее   эффективен,   чем   при 

внутримышечном   введении,   но   все   же   способен   сохранять   полный   спектр  андрогенной   активности.   Период 
полувыведения препарата из плазмы составляет 3-4 ч, в связи с чем даже при 3-кратном применении в течение 
суток уровень тестостерона может опускаться ниже физиологических значений, что может вызывать неприятные 
ощущения  у  пациентов. Тем не  менее,  андриол остается препаратом выбора для проведения заместительной 
терапии возрастного андрогенного дефицита.

В   некоторых  странах,   преимущественно  в   Австралии   и   Англии,   широкое  распространение   получило 

применение  подкожных   кристаллических   имплантатов   тестостерона,  которые   обеспечивают   равномерное 
выделение   гормона   в   течение   б   мес.   Недостатком   в   данном   случае   является   необходимость   небольшого 
оперативного   вмешательства  при   введении   препарата  —   требуется  разрез  кожи  троакаром   для   имплантации 
препарата.   И   хотя   действие   данных   препаратов   продолжается   до   б   мес.,   временами   может   происходить 
самопроизвольная экструзия имп-

 
лантата, а также возникать инфекция в месте инвазивного вмешательства.
На   протяжении   2   последних   десятилетий   большое   внимание   уделяется   исследованию   преимуществ 

трансдермального   применения   препаратов   тестостерона.  Трансдермальная   тестостеронотерапия   предполагает 
отражение   вариаций   уровня   тестостерона,   происходящих   у   нормальных   мужчин   в   пределах   24-часового 
циркадианного   цикла.   В   Европейских   странах   в   последнее   время   достаточно   широкое   применения   нашли 
пластыри (пленки), содержащие кристаллический тестостерон в количестве 10 или 15 мг. Пластыри существуют 
двух типов — скротальные, применяемые на мошонке, и нескротальные, применяемые на других участках кожи. 
Пластырь закрепляется самостоятельно пациентом на кожу спины, бедра или мошонки. Трансдермальный путь 
введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это про-
исходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а также не вызывает повышение концентрации 
тестостерона выше супрафизиологического уровня, как это происходит при внутримышечном введении смеси 
эфиров   тестостерона   (Сустанон,   Омнадрен).   К   тому   же   терапию   с   использованием   пластырей   в   случае 
необходимости можно легко прервать [Yu Z., Gupta S. К., Нwang S.S. е( а!., 1997].

Однако   применение   мошоночных   пластырей   потеряло   свою   привлекательность   в   связи   с   такими 

неудобствами,   как   неспособность  пластыря  прочно  фиксироваться   на   одном   месте  и   необходимость   частого 
бритья кожи мошонки. В дополнение в связи с высокой концентрацией 5-альфа-редуктазы в коже мошонки 
происходит   продукция   ненормально   высокого   уровня   дигид-ротестостерона   [Вradwin  S.W.   е(   а!.,   1991]. 
Чрескожные немошоночные пластыри обеспечивают нормальный уровень эстрадиола и, в отличие от мо-

 
шоночных, обеспечивают нормальный уровень дигидротестостерона [Аrver S. ее а!., 1996]. В дополнение 

к   повышению   соответствующему   физиологическому   уровня   тестостерона   они   снижают   уровень   ГСПС, 
способствуют вирилизации и повышают минеральную костную плотность [Dе Sаnctis V., 1999]. Также пластыри 
с тестостероном по сравнению с инъекционными формами, минимизируют избыточный эритропоэз и подавление 
гонадотропинов   [Dоbbs  А.  S.   е[   а!.,   1999].   Наиболее   распространенные   нежелательные   эффекты   кожных 
пластырей связаны с необходимостью использования агентов, усиливающих абсорбцию; это часто приводит к 
развитию различной степени кожных реакций, а иногда и существенных химических ожогов. Количество этих 
побочных эффектов можно снизить, используя триамцинолон.

В нашей стране пластыри не зарегистрированы.
Гелевые   препараты   тестостерона  (Андрогель,  Solvау   Рhаrmа)   обладают   всеми   преимуществами 

пластырей [Wang S., 2000], однако способны, хотя и реже, вызывать аллергические реакции на коже.

Более 10 лет во Франции и Бельгии применяется 5-альфа-дигидротестостерон (ОНТ)-гель (аndractim). 

И хотя ОНТ признан эффективным, неизвестно, создает ли изолированное применение неароматизированного 
андрогена, каким является дигидротестостерон, такое же действие, как тестостерон, в связи с тем, что метаболиты 
тестостерона   включают   и   эстрадиол.   По   мнению   многих   авторов,   применение   препарата   при   возрастном 
андрогенном дефиците не рекомендуется, т. к. дигидротестостерон вследствие невозможности превращения в 
эстрадиол  не   обладает   полным   спектром   терапевтических   свойств   тестостерона  (например,   положительным 
влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую систему).

 
Также не обошла стороной фармацевтическая индустрия и  сублингвальныи  путь введения андрогенов. 

Создана форма препарата тестостерона с циклодекстрином, позволяющая использовать его под язык.

Не так давно появились данные о создании трансбуккальной формы тестостостерона (striant, Со1umbia 

Laboratories). Препарат рекомендуется наносить в определенное место на десну 2 раза в день. Трансбуккальная 
форма препарата тестостерона обладает как преимуществами (не проходит стадию печеночного метаболизма, не 
требует   титрации   дозы   и   не   приводит   к   увеличению   уровня   дигидротестостерона),   так   и   некоторыми 
нежелательными эффектами, наиболее частыми из которых являются раздражение слизистой оболочки десны, 
горький привкус во рту, головная боль и изменение вкусовых ощущений [Dobs А. S., 2004].

В   последнее  время   немецкой  компанией  schering  активно  идет   изучение  новой  группы   препаратов  с 

андрогенными   свойствами.   Это   так   называемые   селективные  модуляторы   андрогенных   рецепторов  (SАRМ). 
Подобно им, существуют и уже успешно используются в практике модуляторы эстрогенных рецепторов, такие 
как тамоксифен, ралоксифен, кеоксифен, дролоксифен. Эти препараты, воздействуя на рецепторы стероидов, 
проявляют   только   определенный   спектр   их   активности,   не   оказывая   ряд   нежелательных   действий,   что 
обусловлено   разной   степенью   их   агонизма   к   рецепторам   в   различных   тканях.   Примером   такого   соединения 
является   7а-метил-19-нортестостерон   (еf-МЕNТ).   Кроме   того,   это   соединение   не   метаболизируется   в 
дигидротестостерон, при этом способно ароматизироваться. В исследованиях еf-МЕNT  показал более мощное 
воздействие на гонадотрофы и меньшее — на ткань простаты. Исследования с данным препаратом продолжаются, 
он испытывается в качестве контрацептива для мужчин и для лечения гипогонадизма.

3.3.1.   Андрогенотерапия при Ж/М-транссексуализме

Трудностей   с   гормонотерапией   (андрогенотерапией)   при   Ж/М-транссексуализме,   как   правило,   не 

возникает.   Больные   сами   приходят   к   эндокринологу   за   назначением   лечения,   поскольку   понимают,   что 
источника мужских половых гормонов у них в организме нет. Лечение обычно начинается за несколько лет до 
проведения   хирургической   коррекции   гениталий,   ряд  пациентов  вообще  останавливаются   только  на  данном 
этапе терапии, не проводя хирургическую коррекцию гениталий. Впоследствии пациенты с транссексуализмом 
тщательно   следят   за   регулярностью   инъекций,   боясь   исчезновения   мужского   фенотипа,   однако,   если   это 
происходит не под контролем врача, часто развиваются побочные эффекты, связанные либо с передозировкой 
(угри, отеки, нарушение липидного обмена), либо с недостаточной дозой вводимого препарата (у пациентов с 
гонадэктомией — ожирение, остеопения и остеопороз).

Несмотря на наличие определенного, хоть и небольшого, выбора андрогенных препаратов (пероральные, 

накожные   и   внутримышечные   формы),   у   пациентов   с   транссексуализмом   ЕДИНСТВЕННОЙ 
ЭФФЕКТИВНОЙ ФОРМОЙ ЯВЛЯЮТСЯ ВНУТРИМЫШЕЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ! До последнего времени 
на российском рынке были представлены только один препарат Сустанон-250 (Огgапоп) и его лицензионная 
форма   Омнадрен-250   (Роlfа)   —   смесь   эфиров   тестостерона  с  разными   фармакокинетическими   свойствами, 
который является достаточно эффективным препаратом, но обладающим рядом побочных эффектов:

—   повышение уровня тестостерона выше супрафизиологического уровня в 1-ю неделю после введения, 

что сопровождается резким усилением либидо, появлением угрей, агрессивностью и перепадами настроения, у 
ряда пациентов — повышением гематокрита;

—     слишком   частая   потребность   в   инъекциях   —   от   2   до   4   раз   в   месяц.  С       появлением       нового 

пролонгированного   беспикового  андрогенного   препарата Небидо (schering) все пациенты с транссексуализмом 
должны быть переведены на его применение.

Подбирать дозу любого андрогенного препарата (Сустанон-250, Омнадрен-250, Небидо) в каждом случае 

необходимо индивидуально, под контролем уровня гормонов (ЛГ, тестостерона) в плазме крови, потому что, как 
показали   наши   исследования   препаратов   Сустанон-250   и   Омнадрен-250,   время   выведения   препарата   из 
организма индивидуально и колеблется в широких пределах (от 1 до 5 нед.), а назначение неадекватной дозы 
может приводить к возникновению нежелательных побочных эффектов, указанных в табл. 17.