Файл: Калинченко С.Ю. - Транссексуализм. Возможности гормональной терапии.pdf

Побочные эффекты эстрогенотерапии 

1. Гиперпролактинемия.
Известно,   что   эстрогены   (как   экзогенные,   так   и   эндогенные)   повышают   синтез   и   освобождение 

пролактина [Vician  Н. е1 а!., 1979], вызывают пролиферацию гипофизарных лактотрофов [Регеz  P.  L.,  1986], а 
также уменьшают ингибирующее влияние допамина на лактотрофы [Lamberts S.W.,1986]. Мы оценили влияние 
дозы вводимого эстрогена (все больные, включенные в эту группу, получали этинилэстрадиол) у больных до и 
после хирургической коррекции гениталий на уровень сывороточного пролактина (табл. 12).

Таблица 12.
Как видно из данных табл. 12, существует дозозависимый эффект влияния уровня эстрогенов в плазме 

крови на уровень пролактина, что требует назначения эстрогенов в возможно минимальных дозах.

Избыточные дозы эстрогенов не только вызывают гиперпролактинемию, но также могут  приводить к 

развитию медикаментозной лактореи и аденомы гипофиза.

Приводим   наблюдение   развития   медикаментозной   лактореи   со   струйным   отделением   молока   в 

количествах, достаточных для вскармливания усыновленного ребенка.

Больной П. родился нормальным, доношенным мальчиком. Помнит себя хорошо с 6 лет. Раннее развитие 

без особенностей, от сверстников не отличался, но любил больше играть с девочками. Играл в куклы, машины. С 
10 лет появилось желание носить женскую одежду. С 12 лет купался с девочками в майке и трусах, т. к. стеснялся 
отсутствия молочных желез. С 14 лет переодевался в платье матери и только в такой одежде «чувствовал себя 
человеком». С этого же возраста в женском платье ходил знакомиться с юношами, получал от этого удовольствие. 
В 15 лет пришел к твердому убеждению, что он девочка, начал мочиться как девочка, присаживаясь на корточки, 
красил губы, пудрился. Тяжело страдал от наличия «уродства» — мужских половых органов. В 17 лет, работая са-
нитаркой  в  больнице,   начал   самостоятельно  делать   себе  инъекции   фолликулина   и   прогестерона,   вызвавшие 
развитие   молочных   желез.   С   удовольствием   выполнял   женскую   работу  по   дому,   любил   возиться   с   детьми. 
Получив  паспорт,  сам   переделал   его  на  женский,  обретя  таким  образом  женский  гражданский  пол.  Дважды 
пытался покончить жизнь самоубийством (принимал снотворное), т. к. не мог выносить двойственности своего 
существования. Дважды лечился в психиатрических больницах по поводу транссексуализма, безуспешно. При 
обследовании в ЭНЦ РАМН в возрасте 20 лет отклонений от нормы в соматическом статусе не выявлено: сложен 
как мужчина, половые органы мужские, бреется с 17 лет ежедневно. Эротические сны частые, в них пациент 
выполняет   роль   женщины,   поллюции   и   мастурбацию   отрицает.   При   исследовании   эякулята   определена 
олигоастенозооспермия. Половой хроматин — отрицательный. В 22 года в Институте психиатрии МЗ РСФСР 
пациенту проведен курс лечения ципротерона ацетатом. Отмечалась мышечная слабость, уменьшение полового 
оволосения, появление выделения молозива.

При осмотре в 23 года молочные железы соответствуют возрасту 15-16 лет (по собственной инициативе 

постоянно   принимает   эстрогены),   из   сосков   выделяется   молозиво   (обильные   капли   при   надавливании   — 
лакторея   ++).   Настаивает   на   кастрации   и   ампутации   полового   члена,   т.   к.   будучи   «женщиной»,   стыдится 
несоответствующего   пола   —   «уродства».   На   рентгенограмме   черепа   форма   и   размеры   турецкого   седла   не 
изменены,  выявляются  признаки  повышенного  внутричерепного  давления.  На  ЭЭГ   на  фоне  общих  явлений 
раздражения   регистрируется   акцент   патологии   в   левом   теменном   отведении.   При   исследовании 
радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов фирмы 5опп в сыворотке крови выявлено 
увеличение   уровня   пролактина   до   24   нг/мл   (норма   для   мужчин   4-15   нг/мл).   В   связи   с   неоднократными 
суицидальными   попытками,   безуспешностью   психиатрического   лечения,   а   также   учитывая,   что   у   больного 
женский гражданский пол и больной адаптирован к женской социальной роли, в 27 лет больному проведены 
кастрация и феминизирующая пластика наружных гениталий. Через некоторое время после операции у больного 
появился интерес к жизни. После хирургической и гормональной коррекции непреодолимо развился инстинкт 
материнства.   Не   состоя   в   браке,   больная   добилась   разрешения   на   усыновление   ребенка,   симулировала 
беременность,   выписалась   из   родильного   дома   с   сыном.   С   первых   же   дней   после   «родов»   резко   усилилась 
лактация, появилось струйное отделение молока, лакторея +++. Ребенок был на грудном вскармливании до 6-
месячного возраста.

Приведенное   наблюдение   свидетельствует   о   независимости   механизма   развития   лактации   от 

генетического пола и о необходимости тщательного контроля назначаемой эстрогенотерапии.

Мы обнаружили также взаимосвязь между повышением уровня пролактина и возрастом начала лечения 

половыми гормонами. У больных, начавших лечение до 25 лет, уровень пролактина достоверно ниже. Как видно 
из   графика   на   рис.   2,   чем   старше   возраст   начала   лечения   эстрогенами,   тем   выше   риск   повышения   уровня 
сывороточного   пролактина.   Данная   зависимость,   вероятно,   связана  с  истощением  функциональных   резервов 
организма, направленных на поддержание гомеостаза организма в целом и гормонального гомеостаза в частности. 
Исследования   В.   г.   Баранова   (1961)   и   В.   М.   Дильмапа   (1986)   также   показали   увеличение   возрастной 

возбудимости   гипоталамуса.   М.   Л.   Крымская   (1989)   отмечает,   что   гомеостатические   приспособительные 
механизмы   могут   нарушаться   как   при   заболеваниях   ЦНС   и   эндокринной   системы,   так   и   неизбежны   при 

старении организма.

У наших  пациентов  мы  наблюдали  гиперпролактинемию в 54,2  % случаев,  все эти пациенты  начали 

эстрогенотерапию после 25 лет. У 1 пациентки наблюдалось развитие медикаментозной лактореи на фоне приема 
300 мкг микрофоллина в сутки. У другой пациентки на фоне длительного самостоятельного бесконтрольного 
приема чрезмерных доз эстрогенных препаратов (более 300 мкг этинилэстрадиола в сутки) отмечено развитие 
аденомы гипофиза (подтвержденной компьютерной томографией (КТ) головного мозга).

2. Венозные тромбозы и тромбоэмболии.
В   литературе   сообщается   о   случаях   венозного   тромбоза  у   2-6  %  М/Ж-транссексуалов,   получающих 

терапию этинилэстрадиолом [Van Kesteren Р. ее а!., 1997], причем в исследованиях in vitro доказано, что данный 
тромбогенный эффект типичен именно для препаратов перорального этинилэстрадиола и не имеет отношения к 
препаратам перорального 17-B-эстрадиола валерата или трансдермальным формам эстрогенов [Тооrians А. W. ег 
а!., 2003].

В литературе имеются единичные описания возникновения тромбоэмболии легочной артерии [Lehrman 

K.J., 1976], тромбоза сосудов головного мозга [dе Маrinis К. L.61 а!., 1978].

У 2 пациенток на фоне неконтролируемого приема препаратов (до  5  таблеток бисекурина в сутки, что 

соответствует   250   мкг   этинилэстрадиола)   мы   наблюдали   развитие  тромбофлебита  нижних   конечностей  (обе 
пациентки выкуривали более 10 сигарет в сутки, а курение является фактором риска возникновения сердечно-
сосудистых заболеваний при приеме эстрогенных препаратов), что потребовало перерыва в приеме эстрогенных 
препаратов   и   назначения   дополнительного   лечения,   включающего   антибиотикотерапию,   антиагрегантную 
терапию.

3. Влияние эстрогенотерапии на предстательную железу.
Как   известно,   объем  предстательной  железы   уменьшается  под  действием   эстрогенов  [Jin  B  1996].   В 

некоторых   случаях   атрофия   простаты   в   процессе   эстрогенотерапии   может   приводить   к   подтеканию   мочи   и 
болезненным позывам к мочеиспусканию [Gooren I, 2005].

В литературе сообщается о единичных случаях развития рака простаты у М/Ж-транссексуалов, причем 

во всех случаях возраст пациентов при обнаружении рака был более 50 лет, кроме того, эстрогенотерапия была 
также начата после 50 лет. В эпидемиологических исследованиях доказано, что кастрация в возрасте до 40 лет 
является   фактором,   препятствующим   развитию   рака   простаты,   и   вышеупомянутые   случаи   не   противоречат 
данному утверждению.

4. Влияние эстрогенотерапии на функцию печени.
В литературе сообщается о транзиторном повышении активности печеночных ферментов под действием 

эстрогенов [Аsscherman Н., 1988].

Также упоминается о гепатотоксичном эффекте эстрогенов [Шамбах X. и др., 1988], хотя до сих пор нет 

достаточных данных для выводов об их действии на печень [Подымова С. д., 1993]. Предполагают, что эстрогены 
нетоксичны   для   паренхиматозных   клеток   печени,   но   изменяют   их   проницаемость   с   задержкой   связанного 
билирубина и бромсульфофталеина [Подымова С. Д., 1993].

Мы оценили влияние длительной эстрогенотерапии на функцию печени и не обнаружили достоверных 

отклонений   оцениваемых   показателей   (АЛТ,   АСТ,   щелочная   фосфатаза,   общий   билирубин)   у   пациентов, 
получающих и не получающих эстрогенотерапию [Калинченко С. Ю., 1998].

 
Мы суммировали возможные побочные эффекты заместительной эстрогенотерапии (данные литературы 

и собственные наблюдения) в табл. 13-

Как видно из таблицы, отрицательные явления могут наблюдаться не только при избытке эстрогенов, но 

и при их недостатке, что особенно актуально в послеоперационном периоде.

Кроме того, мы отметили, что возможные побочные эффекты напрямую зависят от дозы получаемого 

эстрогенного   препарата.   Мы   проанализировали   их   частоту  возникновения.   В   группу   для   анализа   вошло   50 
пациентов, среди которых 30 пациентов получали 60 мкг этинилэстрадиола в сутки и более, 15 пациентов — 30 
мкг и 5 пациентов — менее 30 мкг. Полученные данные приведены в табл. 14.

Таких   побочных   эффектов,   которые   могут   возникать   при   избыточном   потреблении   эстрогенов,   как 

тромбоэмболические осложнения и инфаркт миокарда, мы не наблюдали, хотя это не исключает их возможности. 
При их возникновении пациенты могли наблюдаться в специализированных стационарах, о чем нам может быть 
неизвестно.

5. Лечение ципротерона ацетатом.
В  литературе  имеются  неоднозначные  суждения относительно  влияния  ципротерона  ацетата  на  кору 

надпочечников. У лабораторных животных он вызывает атрофию коры надпочечников [Neumann F,Steibeck H., 
1974],   а   в   высоких   дозах   подавляет   секрецию   адренокортикотропного   гормона   и   кортизола   у   детей   с 
преждевременным   половым   развитием   [Girald  J..,   Ваumann  J.В.,   1976].   Одни   авторы   отмечают   такое   же   их 
подавление и у взрослых [Girald J]., 1978], другие такого снижения не выявили [Wendt Н., Нummelinck R., 1980].

Для   оценки   влияния   ципротерона   ацетата   на   кору   надпочечников   у   пациентов   с   М/Ж-

транссексуализмом мы сравнили уровни кортизола и 17-ОНР у получающих только эстрогены (1-я группа) и у 
больных, получающих комбинированную терапию эстрогенов с ципротерона ацетатом (2-я группа), а также не 
получающих гормональной терапии. Мы не выявили достоверных различий в уровнях кортизола и 17-ОНР, 
отражающих   функциональное   состояние   надпочечников,   у   больных   М/Ж-транссексуализмом,   получающих 
комбинированную терапию эстрогенов с ципротерона ацетатом, получающих только эстрогены и не получающих 
гормональной   терапии.   Средние   значения   кортизола   и   17-ОНР   во   всех   группах   находились   в   пределах 

нормальных показателей.

109

В литературе ведутся споры относительно побочных эффектов ципротерона ацетата. Однако в наших 

исследованиях побочные эффекты отмечались в единичных наблюдениях или не отмечались совсем (таблица 
15).

3.2.1.4 Мониторинг пациентов с М/Ж-транссексуализмом

Показания для проведения мониторинга  у пациентов с  М/Ж-транссексуализмом,  а также  параметры 

оценки функций организма разработаны нами с учетом анализа последних данных литературы, «Стандартов 
оказания медицинской помощи при нарушениях половой идентичности» и собственного опыта.

До начала лечения следует определять следующие параметры:
—  общий анализ крови;
—   биохимический анализ крови (уровень глюкозы натощак, ферменты печени, липидный спектр);
—  коагулограмма;
—   анализ крови на гормоны: уровень тестостерона, пролактина;
—  данные семейного анамнеза по раку груди;
—  измерение артериального давления.
Для   своевременной   диагностики   нежелательных   побочных   эффектов   всем   пациентам,   получающим 

длительную эстрогенотерапию, необходимо контролировать не реже 1 раза в год следующие показатели:

—  общий анализ крови (1 раз в 6 мес.);
—   биохимический анализ крови (уровень глюкозы натощак, ферменты печени, липидный спектр) (1 раз 

в б мес.);

—   пальпация печени, при необходимости — УЗИ органов брюшной полости;
—   коагулограмма;
—  гормональный анализ крови: уровень тестостерона, ЛГ, пролактина (уровень ЛГ рассматривается как 

основной показатель адекватности проводимой терапии);

—  контроль артериального давления;
—  состояние молочных желез, обучение методике самоконтроля;
—  контроль состояния костной ткани (также может служить критерием адекватности терапии);
—   масса тела, окружность груди, талии, бедер (данные параметры мониторинга позволяют оценивать 

успешность проводимой гормональной терапии и повышают комплайентность пациентов);

—  пациентам старше 50 лет необходимо оценивать состояние предстательной железы путем измерения 

уровня простатического специфического антигена (ПСА) и УЗИ предстательной железы. Необходимо помнить, 
что   именно   врач-эндокринолог   является   основным   лечащим   врачом   пациента   с   транссексуализмом   на 
протяжении всего периода его жизни, как до, так и после операции.

3.3. Современные подходы к андрогенотерапии

Современный этап развития терапии андрогенами начался с разработки в 1930-х годах в Нидерландах и 

Германии подразделениями компании «Органон» технологии промышленного синтеза тестостерона. В работе «О 
мужском гормоне, в кристаллической форме, полученном из яичек», профессор фармакологии Еrnst  Laqueuer 
впервые закрепил за гормоном название «тестостерон». Одновременно профессором Аdolf  Butenandt: было по-
лучено   15   мг   кристаллов   относительно   неактивного   продукта   распада   тестостерона,   названного   им 
андростероном. В дальнейшем им была разработана структура тестостерона и производства его из холестерина, а 
югославским химиком Leopold Ruziска был получен патент на способ получения тестостерона из холестерола, за